李 斌， 陳金波， 宋曉文， 吳欣彤， 董曉夢， 魯文先， 丁 蕊， 劉 曼

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側(cè)腦室注射腺苷A1受體激動(dòng)劑對(duì)硝酸甘油偏頭痛模型大鼠的影響

李 斌， 陳金波， 宋曉文， 吳欣彤， 董曉夢， 魯文先， 丁 蕊， 劉 曼

目的 通過對(duì)硝酸甘油偏頭痛模型大鼠側(cè)腦室注射腺苷A1受體激動(dòng)劑(R-phenylisopropyl-adenosine,R-PIA)，探討腺苷在偏頭痛中的作用及機(jī)制。方法 觀察各組大鼠不同時(shí)間段內(nèi)撓頭、爬籠次數(shù)及心率變化，采用Elisa、免疫組織化學(xué)法、Western blot技術(shù)檢測血液、三叉神經(jīng)節(jié)(trigeminal ganglion，TG)、三叉神經(jīng)脊束核尾核(spinal trigeminal nucleus caudalis，TNC)處降鈣素基因相關(guān)肽(calcitonin gene-related peptide，CGRP)的表達(dá)。結(jié)果 (1)與模型組相比，治療組大鼠撓頭、爬籠次數(shù)均減少并呈劑量依賴性(P<0.05)，且大鼠心率沒有明顯變化；(2)治療組大鼠血液、TG、TNC部位CGRP的表達(dá)較模型組均降低(P<0.05)。結(jié)論 激活的腺苷A1受體能夠通過抑制神經(jīng)源性炎癥反應(yīng)及痛覺傳導(dǎo)，從而抑制三叉神經(jīng)血管系統(tǒng)的激活及痛覺敏化，對(duì)偏頭痛產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用。

偏頭痛； 降鈣素基因相關(guān)肽； 側(cè)腦室注射； 腺苷A1 受體

偏頭痛(migranine)不僅僅是一種頭痛，更是一種能夠使人衰弱的復(fù)雜神經(jīng)系統(tǒng)疾病，電生理及影像學(xué)研究已經(jīng)揭示了在偏頭痛誘發(fā)及發(fā)作時(shí)中樞神經(jīng)系統(tǒng)，包括大腦皮質(zhì)、腦干、下丘腦以及外周三叉神經(jīng)血管系統(tǒng)潛在的變化[1]。其程度多為中至重度,性質(zhì)多樣但以搏動(dòng)性最具特點(diǎn)，可伴有惡心、嘔吐，畏光、畏聲[2]。偏頭痛發(fā)病機(jī)制尚未明確，目前三叉神經(jīng)血管反射學(xué)說[3]占主導(dǎo)地位，其中最重要的是神經(jīng)源性炎癥反應(yīng)及痛覺敏化[4,5]。腺苷是一種內(nèi)源性神經(jīng)遞質(zhì)，研究表明，腦干網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)、靜脈、側(cè)腦室內(nèi)給予腺苷均有鎮(zhèn)痛作用[6,7]，但其在偏頭痛的作用尚未明確。硝酸甘油偏頭痛模型是目前唯一可以觀察動(dòng)物行為學(xué)表現(xiàn)的偏頭痛模型，并且該模型支持三叉神經(jīng)血管反射學(xué)說，是經(jīng)典偏頭痛動(dòng)物模型之一。

本研究擬通過側(cè)腦室注射R-PIA，觀察其對(duì)生理狀態(tài)下偏頭痛模型大鼠行為學(xué)表現(xiàn)、心率及相關(guān)部位CGRP表達(dá)的影響，探討腺苷在偏頭痛中的作用及機(jī)制 。

1 材料和方法

1.1 實(shí)驗(yàn)動(dòng)物及分組 60只SPF級(jí)雄性SD大鼠(250～300 g)，購于濟(jì)南朋悅實(shí)驗(yàn)動(dòng)物繁育有限公司。大鼠按隨機(jī)數(shù)字法分為空白組(n=10)、模型組(n=10)、治療組(n=30)；治療組再根據(jù)不同注藥濃度隨機(jī)分為3組：R-PIA0.5組(n=10)、R-PIA1.0組(n=10)、R-PIA2.0組(n=10)；阻滯劑組：R-PIA2.0+DPCPX組(n=10)，除空白組大鼠外均建立側(cè)腦室置管模型，置管成功后大鼠單籠飼養(yǎng)1 w，待大鼠血腦屏障恢復(fù)后頸部皮下注射硝酸甘油(10 mg/kg)復(fù)制偏頭痛模型，造模成功后各組隨機(jī)分為兩組(n=5)：一組觀察大鼠行為學(xué)1.0 h后頸外靜脈取血、心臟灌注取大鼠TG和TNC部位，分別采用Elisa、免疫組織化學(xué)檢測CGRP的表達(dá)；另一組采用套尾法測量大鼠0 min、20 min、40 min、60 min的心率，1.0 h后頸外靜脈取血、取大鼠TG和TNC部位采用Elisa、Western blot技術(shù)檢測CGRP的表達(dá)。

1.2 主要試劑和儀器 主要試劑：兔抗大鼠CGRP抗體(美國Abcam公司)，對(duì)應(yīng)辣根過氧化物酶標(biāo)記的羊抗兔IgG抗體(博士德生物公司)，Western blot試劑盒(碧云天生物技術(shù)有限公司)，CGRP試劑盒(上海西唐生物科技有限公司)，DAB染色液及蘇木素染色液(福州邁新生物技術(shù)有限公司)，R-PIA、DPCPX、二甲基亞砜(美國sigma公司)，牙托粉，牙托水。主要儀器包括ZHRXZ柔性顱骨鉆及ZH藍(lán)星腦立體定位儀(安徽正華生物儀器設(shè)備有限公司)，酶標(biāo)儀、電泳儀、濕轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)膜儀(美國Bio-rad 公司)，OLYMPUS BX51顯微鏡+DP72顯微照相、單管微量給藥系統(tǒng)(深圳瑞沃德生命科技有限公司)，微量注射器(上海高鴿工貿(mào)有限公司)，ZH-HX-Z大小鼠無創(chuàng)血壓測量分析系統(tǒng)(安徽正華生物儀器設(shè)備有限公司)。

1.3 方法

1.3.1 側(cè)腦室置管及偏頭痛模型的建立及行為學(xué)觀察 參照黃賢鍵等人[8]的方法將大鼠用10%水合氯醛腹腔注射麻醉后固定在立體定位儀上，縱向切開頭皮，暴露前囟門。前囟門為零點(diǎn)，旁開1.5 mm向后1.0 mm，顱骨轉(zhuǎn)鉆孔后涂少量膠水在導(dǎo)管底部，導(dǎo)管垂直置入，牙科水泥封閉導(dǎo)管周圍，蓋上導(dǎo)管帽，紅霉素軟膏涂抹創(chuàng)面。大鼠單籠飼養(yǎng)1 w后頸部皮下注射硝酸甘油(10 mg/kg)復(fù)制偏頭痛模型[9]，采用持續(xù)時(shí)間分段記數(shù)的方法，每30 min為一個(gè)時(shí)段，記錄造模完成后各個(gè)時(shí)間段內(nèi)大鼠爬籠、撓頭的次數(shù)，撓頭出現(xiàn)時(shí)間以連續(xù)撓頭5次以上為標(biāo)志。

1.3.2 實(shí)驗(yàn)給藥及心率測量 側(cè)腦室置管模型制備成功1 w后，套管連接微量注射器，其中R-PIA、DPCPX均溶于10 μl DMSO中，緩慢勻速(2 μl/min)注入藥物后蓋上導(dǎo)管帽。實(shí)驗(yàn)結(jié)束后通過導(dǎo)管注入0.5% Evans藍(lán)10 μl，處死大鼠后去除側(cè)腦室未染色的大鼠，確保給藥部位的準(zhǔn)確性。大鼠置于保溫桶內(nèi)，暴露尾巴并將其穿過加壓尾套，待大鼠安靜后開始測量心率，連續(xù)測量3次，取平均值，大鼠于實(shí)驗(yàn)開始前1 w行適應(yīng)性訓(xùn)練，使大鼠習(xí)慣尾套操作過程。

1.3.3 Elisa 頸外靜脈取血2 ml注入預(yù)冷的試管中，每毫升血液加入10% Na EDTA 15 μl，顛倒混勻，3000 r/min離心10 min取上層清液分裝后置于冰箱保存待測。按試劑盒說明檢測各組大鼠血清中CGRP水平，根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)品的濃度及對(duì)應(yīng)的吸光度(OD)值在回歸方程上計(jì)算出對(duì)應(yīng)的樣品濃度。

1.3.4 免疫組織化學(xué)染色 10%水合氯醛腹腔注射麻醉大鼠，開胸經(jīng)左心室插管至升主動(dòng)脈快速注射37 ℃生理鹽水至右心耳流出液變清、肝臟變白，多聚甲醛磷酸緩沖液灌注至大鼠肝臟變韌，肢體變僵直后取出TG、TNC對(duì)應(yīng)的腦干部位，4%多聚甲醛磷酸緩沖液中固定12～24 h后，常規(guī)脫水、包埋、切片，將上述切片烤片，二甲苯脫蠟，梯度酒精復(fù)水，0.01 mol/L PBS洗5 min×3次，檸檬酸鹽緩沖液微波爐熱抗原修復(fù)，0.01 mol/L PBS洗5 min×3次，3% H2O2孵育20 min(室溫)，PBS洗5 min×3次，5% BSA封閉30 min(室溫)，加一抗(稀釋倍數(shù)：1∶350)4 ℃ 過夜，0.01 mol/L PBS洗5 min×3次，滴加二抗，37 ℃孵育30 min，0.01 mol/L PBS洗5 min×3次，DAB顯色、蘇木素復(fù)染、鹽酸酒精分化、脫水透明、封片后，顯微鏡下觀察。光鏡(×40)下觀察拍攝，每只大鼠取5張切片，每張切片隨機(jī)取6個(gè)視野，對(duì)陽性表達(dá)部分進(jìn)行平均光密度值(MOD)測定，每組至少測定3次取均值。

1.3.5 Western blot (1)大鼠10%水合氯醛腹腔注射麻醉，取出TG、TNC對(duì)應(yīng)的腦干，置于玻璃勻漿器中，加入裂解液和蛋白酶抑制劑研磨均勻，離心(4 ℃ 12000 r/min，10 min)取上清，測定蛋白濃度后向加入蛋白上樣緩沖液，100 ℃煮沸5 min，放入-80 ℃保存?zhèn)溆谩?(2)每個(gè)上樣孔中加入40 μg 蛋白樣品電泳，然后電轉(zhuǎn)移到PVDF膜，5%脫脂奶粉封閉2 h，加用一抗稀釋液稀釋的一抗(1∶500)，β-actin(1∶3000)作為內(nèi)參對(duì)照，4 ℃孵育過夜，TBST洗膜，加辣根過氧化物酶標(biāo)記的山羊抗兔IgG二抗(1∶5000)，37 ℃振蕩孵育2 h，TBST 洗膜，顯影、曝光，Image J 軟件分析吸光度值(A 值)。最終結(jié)果以目的蛋白A值與內(nèi)參蛋白A 值的比值表示。

2 結(jié) 果

2.1 行為學(xué)觀察 觀察大鼠各時(shí)間段內(nèi)撓頭、爬籠次數(shù)，發(fā)現(xiàn)0～30 min除空白組外，各組大鼠撓頭、爬籠次數(shù)均增多，考慮與針刺等導(dǎo)致大鼠激惹有關(guān)，30～60 min，與空白組相比，模型組大鼠撓頭、爬籠次數(shù)均明顯增多，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05);治療組與模型組相比爬籠、撓頭次數(shù)減少，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05);阻滯劑組與模型組相比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)(見表1)。

2.2 對(duì)CGRP表達(dá)的影響 本實(shí)驗(yàn)通過Elisa技術(shù)檢測頸外靜脈血CGRP、通過免疫組化及Western技術(shù)檢測TG、TNC部位CGRP表達(dá)，發(fā)現(xiàn)與空白組相比各組CGRP水平均明顯升高(P<0.05)。治療組與模型組相比CGRP水平均顯著降低(P<0.05);各治療組間兩兩比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05);阻滯劑組與模型組相比未見明顯差異(P>0.05)(見圖1～圖5)。

2.3 對(duì)心率的影響 不同時(shí)間點(diǎn)各組大鼠心率兩兩比較均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)(見表2)。

表1 各組大鼠不同時(shí)間點(diǎn)撓頭、爬籠次數(shù)比較±s)

與空白組相比#P<0.05;與模型組相比△P<0.05

表2 不同時(shí)間點(diǎn)各組大鼠心率

與R-PIA0.5組相比#P<0.05；與R-PIA1.0組相比△P<0.05

圖1 各組大鼠血漿CGRP水平

圖2 各組大鼠三叉神經(jīng)脊束尾核(TNC)CGRP的表達(dá)(免疫組化×40)

圖3 各組大鼠三叉神經(jīng)節(jié)(TG)CGRP的表達(dá)(免疫組化×40)

圖4 各組大鼠三叉神經(jīng)節(jié)CGRP的表達(dá)(WB)

圖5 各組大鼠三叉神經(jīng)脊束核尾核CGRP的表達(dá)(WB)

3 討 論

目前認(rèn)為，三叉神經(jīng)血管系統(tǒng)的激活是偏頭痛發(fā)生的重要環(huán)節(jié)，顱內(nèi)疼痛敏感組織周圍的三叉神經(jīng)末梢受到刺激后，傷害性刺激延著傳入纖維傳至三叉神經(jīng)尾核導(dǎo)致中樞性敏化，接著傳至丘腦的三級(jí)神經(jīng)元，最后傳到額葉產(chǎn)生畏光、畏聲；傳至大腦皮質(zhì)產(chǎn)生痛覺[10]。CGRP在偏頭痛中有重要的作用，偏頭痛發(fā)作時(shí)，三叉神經(jīng)系統(tǒng)激活導(dǎo)致突觸前神經(jīng)末梢釋放血管活性肽，尤其是CGRP，導(dǎo)致腦膜血管舒張以及神經(jīng)源性炎癥，顱外血管產(chǎn)生典型的搏動(dòng)樣疼痛[11]。目前來說，CGRP是急性偏頭痛發(fā)作時(shí)唯一可靠的神經(jīng)遞質(zhì)[12]。研究者比較一致地認(rèn)為，CGRP在偏頭痛發(fā)生機(jī)制中的作用集中體現(xiàn)在CGRP與三叉神經(jīng)血管系統(tǒng)的相互作用中或CGRP對(duì)三叉神經(jīng)血管系統(tǒng)的激活上，其中神經(jīng)源性炎癥反應(yīng)則是這一機(jī)制中的核心內(nèi)容[13]。研究表明，偏頭痛發(fā)作時(shí)偏頭痛的強(qiáng)度和持續(xù)時(shí)間與血漿CGRP水平呈正相關(guān)[14]，此外，靜脈注射外源性CGRP可以誘發(fā)偏頭痛樣疼痛發(fā)作并且CGRP受體阻滯劑對(duì)急性偏頭痛的治療是有效的[15，16]。本實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，與空白組相比，各組大鼠CGRP水平均明顯升高，且大鼠出現(xiàn)典型的耳紅、撓頭、爬籠等表現(xiàn)，其撓頭、爬籠次數(shù)與CGRP水平正相關(guān)，說明硝酸甘油模型能夠模擬大鼠偏頭痛發(fā)作時(shí)的三叉神經(jīng)血管反射學(xué)說，其行為學(xué)表現(xiàn)能夠反映大鼠的頭痛程度。

腺苷是一種重要神經(jīng)遞質(zhì)和調(diào)質(zhì)，廣泛分布于全身各個(gè)系統(tǒng)。其通過與特異的受體結(jié)合，參與體內(nèi)多個(gè)系統(tǒng)疾病的病理生理過程。其中A1R和A2AR在腦內(nèi)的分布明顯多于另外兩種受體，且與腺苷的親和力也更強(qiáng)。A1受體在痛覺的傳遞、抗抑郁、抗炎中有重要的作用。Goadsby等人研究發(fā)現(xiàn)[17]，麻醉貓中靜脈注射R-PIA能夠抑制電刺激偏頭痛模型CGRP的表達(dá)，并且不伴有血管收縮，提示R-PIA作為非血管收縮藥物治療偏頭痛的潛能。結(jié)合本實(shí)驗(yàn)的結(jié)果：通過對(duì)偏頭痛大鼠側(cè)腦室注射不同劑量R-PIA及DPCPX，發(fā)現(xiàn)與模型組相比，治療組大鼠CGRP水平均降低，并且隨著R-PIA劑量增加，對(duì)CGRP表達(dá)的抑制作用增強(qiáng)，其抑制作用可被DPCPX阻滯，說明側(cè)腦室注射R-PIA可以通過激活腺苷A1受體，對(duì)偏頭痛產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用。

研究證實(shí)，腺苷對(duì)炎性疼痛及神經(jīng)性疼痛均有效，主要通過A1R實(shí)現(xiàn)，其作用機(jī)制目前認(rèn)為包括兩方面：(1)突觸前抑制作用，指腺苷能夠抑制Ca+依賴性突觸的遞質(zhì)釋放減少；(2)突觸后抑制作用，指腺苷導(dǎo)致突觸后膜K+通道開放，突觸后膜超極化，抑制傷害性刺激的傳導(dǎo)及傳入神經(jīng)纖維釋放CGRP，進(jìn)而抑制中樞敏化。腺苷對(duì)偏頭痛的作用及其機(jī)制尚需進(jìn)一步研究，研究[18]表明,偏頭痛發(fā)作時(shí)，腺苷A1受體的表達(dá)與CGRP水平負(fù)相關(guān)，考慮A1R的增多可能對(duì)偏頭痛的發(fā)作起到一種保護(hù)作用。本實(shí)驗(yàn)通過側(cè)腦室注射R-PIA，證實(shí)其能夠降低偏頭痛發(fā)作時(shí)CGRP的表達(dá)，抑制傷害性刺激的傳導(dǎo)，減少大鼠行為學(xué)評(píng)分，對(duì)偏頭痛具有鎮(zhèn)痛作用，其機(jī)制考慮同樣是激活的A1R抑制Ca+依賴性突觸的遞質(zhì)釋放減少，加強(qiáng)突觸后膜K+通道開放，使突觸后膜超極化，從而抑制傷害性刺激的傳導(dǎo)及中樞敏化。本實(shí)驗(yàn)建立側(cè)腦室置管模型，通過側(cè)腦室注射R-PIA研究其對(duì)偏頭痛大鼠行為學(xué)、心率及相關(guān)部位CGRP表達(dá)的影響。結(jié)果表明側(cè)腦室注射R-PIA能夠通過減少血液中CGRP的釋放及TG、TNC部位CGRP的表達(dá)，減少大鼠撓頭、爬籠次數(shù)，對(duì)偏頭痛大鼠產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用，此鎮(zhèn)痛作用可被DPCPX阻滯；此外，既往研究表明，靜脈注射R-PIA可產(chǎn)生一過性低血壓、心動(dòng)過緩，本實(shí)驗(yàn)測量大鼠不同時(shí)間心率情況，與正常大鼠相比未見明顯異常，考慮靜脈注射R-PIA能夠激活心臟A1R，導(dǎo)致負(fù)性變時(shí)、變力、變傳導(dǎo)。

綜上所述，側(cè)腦室注射R-PIA能夠?qū)ζ^痛產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用，考慮與激活的A1R抑制Ca+依賴性突觸的遞質(zhì)釋放減少，激活突觸后膜K+通道，導(dǎo)致細(xì)胞膜超極化，從而抑制三叉神經(jīng)系統(tǒng)激活，減少傷害性刺激向二級(jí)感覺中樞的傳導(dǎo)，抑制神經(jīng)源性炎癥反應(yīng)及中樞敏化的產(chǎn)生。進(jìn)一步探討腺苷及其受體對(duì)偏頭痛作用機(jī)制的研究將有助于我們更深入的了解偏頭痛的發(fā)病機(jī)制，并且為新的鎮(zhèn)痛藥物的研究及臨床應(yīng)用提供理論依據(jù)。

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Analgesic effect of adenosine A1 receptor agonist into lateral ventricles in rat models of migraine

LIBin,CHENJinbo,SONGXiaowen,etal.

(DepartmentofNeurology,TheAffiliatedHospitalofBinzhouMedicalUniversity,Binzhou256603,China)

Objective To investigate the mechanism of the adenosine in the treatment of migraine，the adenosine A1 receptor agonist was injected into the lateral ventricles of rats of migraine.Methods Observed the numbers of the rats scratching their heads,climbing cage times and heart rate changes，and the ELISA,immunohistochemistry,Western blot techniques were used to detect the expression of the calcitonin gene-related peptide(CGRP).Results Compaired with model group,R-PIA produced a dose-dependent manner of the behavioral manifestations and the expression of CGRP.Conclusion Adenosine A1 receptor agonist can inhibit the activation of trigeminal vascular system by inhibiting the neurogenic inflammation reaction and trigeminovascular nociceptive transmission,which can produce analgesic effect on migraine.

Migraine; CGRP; Intracerebroventricular injection; Adenosine A1 receptor

1003-2754(2016)12-1091-04

2016-08-16；

2016-11-29 基金項(xiàng)目：山東省高等學(xué)?？萍加?jì)劃項(xiàng)目(J12LL63) 作者單位： (濱州醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，山東 濱州 256600) 通訊作者：陳金波，E-mail：chenjinbo6719@163.com

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