余選良 朱肖鴻 馮舒婷

·綜述·

枳椇子治療酒精性肝病現(xiàn)狀

余選良 朱肖鴻 馮舒婷

酒精性肝??；枳椇子；治療現(xiàn)狀

酒精性肝?。ˋLD）是長(zhǎng)期大量飲酒引起的肝臟疾病，一般飲酒大于5年，折合乙醇量，男性≥40g/d，女性≥20g/d，或2周內(nèi)有大量飲酒史，折合乙醇量＞80g/d[1]。初期表現(xiàn)為脂肪肝，可進(jìn)展為酒精性肝炎、酒精性肝纖維化及酒精性肝硬化，嚴(yán)重酗酒者可導(dǎo)致廣泛肝細(xì)胞壞死甚或肝功能衰竭[1]。歷代中醫(yī)文獻(xiàn)中，對(duì)飲酒所致的病癥歸為“酒風(fēng)”、“酒疸”、“酒癖”、“酒臌”、“酒脹”、“脅痛”、“傷酒”等諸病。枳椇子為鼠李科植物枳椇的種子，別名為雞距子、拐棗、酸棗、雞橘子等。中醫(yī)認(rèn)為其有清熱、利尿、解酒毒的功效，能養(yǎng)陰、生津、潤(rùn)燥、止渴、涼血[2]?，F(xiàn)代研究[3]表明，枳椇子有解酒、護(hù)肝、抗纖維化、抗腫瘤、抗衰老及鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛的作用。枳椇子作為傳統(tǒng)中藥材應(yīng)用已久，在保肝，護(hù)肝方面值得進(jìn)一步開發(fā)?，F(xiàn)將近年來枳椇子治療酒精性肝病的現(xiàn)狀綜述如下。

1 酒精性肝病的形成與治療

目前認(rèn)為，酒精性肝病的肝損傷機(jī)制主要有：酒精及其代謝產(chǎn)物的肝毒性、氧應(yīng)激與脂質(zhì)過氧化、炎癥遞質(zhì)與細(xì)胞因子、鐵的作用、免疫學(xué)異常、遺傳因素、營(yíng)養(yǎng)不良等[4]。中醫(yī)認(rèn)為其病因病機(jī)為過量飲酒致痰濕蘊(yùn)結(jié)、氣血阻滯，影響肝之疏泄。目前，國內(nèi)外對(duì)酒精性肝病尚無特異治療方法，中醫(yī)中藥在改善臨床癥狀、生化指標(biāo)方面均有較好的療效。韓斌[5]在辨證的基礎(chǔ)上用疏肝理氣、通陽化氣、利濕化痰、活血化瘀、軟堅(jiān)散結(jié)、補(bǔ)益氣陰等法則治療酒精性脂肪肝臨床效果滿意。

2 枳椇子化學(xué)成分的研究

枳椇子的主要化學(xué)成分包含生物堿類、黃酮類、脂肪酸類、皂苷和糖苷類等[6]。徐方方等[7]從枳棋子的體積分?jǐn)?shù)為70%乙醇提取物的正丁醇萃取部位分離得到7個(gè)化合物，其中4個(gè)為黃酮碳苷。張晶等[8]通過對(duì)枳椇子的化學(xué)成分進(jìn)行分離，提取出3個(gè)萜類化合物和β-谷甾醇、胡蘿卜苷。曹利雅等[9]對(duì)枳椇子油的脂肪酸組成進(jìn)行測(cè)定，結(jié)果提示枳椇子油中共有脂肪酸15種，主要為亞油酸和油酸。時(shí)濤[10]觀察了枳椇子具有解酒作用的活性提取部位，得出枳椇子乙酸乙酯提取物可能是枳椇子解酒的活性提取部位。謝立等[11]通過采用急性小鼠醉酒模型，通過藥理篩選，得出枳椇子解酒的活性提取部位為Etace提取部位。

3 枳椇子藥理作用研究

3.1 解酒作用時(shí)濤[10]通過對(duì)枳椇子乙酸乙酯提取部位的解酒作用研究得出枳棋子乙酸乙酯提取部位可提高急性酒精中毒小鼠血液谷丙轉(zhuǎn)氨酶（SGPT）活性，降低小鼠肝臟丙二醛（MDA）含量，升高小鼠肝臟乙醇脫氫酶（ADH）活性、超氧化物歧化酶（SOD）活性，升高肝臟谷胱甘肽（GSH）含量，枳棋子乙酸乙酯提取部位具有顯著的解酒效果。

3.2 護(hù)肝、抗纖維化作用葉麗萍等[12]觀察到枳椇子有明確的抗肝纖維化作用，其機(jī)理可能與減輕有毒物質(zhì)對(duì)肝細(xì)胞的損害，拮抗細(xì)胞脂質(zhì)過氧化，穩(wěn)定細(xì)胞膜有關(guān)。

3.3 其他作用研究[13]表明，枳椇子對(duì)癌細(xì)胞生長(zhǎng)有抑制作用，有抗衰老、抗疲勞的作用。

4 枳椇子提取工藝的研究

于剛等[14]研究枳椇子活性多糖的提取工藝，觀察到酸溶液提取率為3.55%，堿溶液提取率為6.61%，蒸餾水提取率為3.24%，得出pH值9.00的碳酸氫鈉溶液提取效果最好。張會(huì)香等[15]分別用水和乙醇提取枳椇子中的總黃酮，得出乙醇提取法比水提取法效果好。

5 枳椇子與酒精性肝病

5.1 枳椇子單味藥治療酒精性肝病的實(shí)驗(yàn)研究嵇揚(yáng)等[16]觀察枳椇子對(duì)急性酒精中毒小鼠的醒酒時(shí)間和血液中乙醇濃度的影響，結(jié)果顯示枳棋子能顯著縮短急性酒精中毒小鼠的醒酒時(shí)間，并降低血液中乙醇濃度，提示枳椇子有治療急性酒精中毒的作用。楊麗華等[17]通過實(shí)驗(yàn)得出枳椇子能降低高脂血癥大鼠的血清甘油三酯（TG）、血清總膽固醇（TC）、低密度脂蛋白（LDL-C），提升高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C），提示枳椇子有良好的調(diào)脂作用。丁靜[18]通過在大鼠酒精性脂肪肝模型造模期間，用高、低劑量枳椇子水溶液進(jìn)行早期及中期干預(yù)，90天后處死，檢測(cè)相關(guān)指標(biāo)。結(jié)果提示早期高劑量枳椇子水溶液干預(yù)組小鼠較模型組小鼠谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）、谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）明顯改善，早期高、低劑量枳椇子水溶液干預(yù)組小鼠肝臟組織損傷較模型組小鼠明顯減輕，其中早期高劑量枳椇子水溶液干預(yù)組小鼠肝臟組織基本接近正常。得出高劑量枳椇子水溶液有顯著預(yù)防大鼠酒精性脂肪肝的作用。王文香等[19]通過采用大鼠肝纖維化造模，在造模前、后給予枳椇子提取物，發(fā)現(xiàn)枳椇子提取物早期干預(yù)能阻滯肝纖維化的發(fā)生發(fā)展，后期治療有減輕和改善肝細(xì)胞脂肪變性，減少肝細(xì)胞壞死、纖維組織增生的作用。張一帆[20]通過建立酒精誘導(dǎo)的正常人肝細(xì)胞脂肪變模型，觀察到肝細(xì)胞脂肪變性模型中ALT、ST、TG升高，解偶聯(lián)蛋白2信使核糖核酸（UCP2mRNA）表達(dá)下降，枳椇子提取液處理后ALT、AST、TG相應(yīng)降低，UCP2mRNA表達(dá)明顯升高，顯示枳椇子可減輕酒精的細(xì)胞毒性，降低肝細(xì)胞脂肪變性程度，并推測(cè)UCP2mRNA的表達(dá)上調(diào)是枳椇子減輕酒精引起的肝細(xì)胞脂肪變性的機(jī)制之一。

5.2 枳椇子復(fù)方治療酒精性肝病的實(shí)驗(yàn)研究謝少龍等[21]用主要成分為枳椇子、葛花的醒酒藥劑進(jìn)行解酒藥效和預(yù)防藥效實(shí)驗(yàn)，觀察到解酒藥劑能使小鼠翻正反射消失至恢復(fù)時(shí)間大大減短，對(duì)醉酒小鼠有解酒效果，且預(yù)防效果優(yōu)于治療效果。劉明等[22]通過建立酒精性肝損傷動(dòng)物模型，給予不同劑量的葛花枳椇子2:1配伍藥物，檢測(cè)各項(xiàng)肝臟指標(biāo)，顯示葛花枳椇子2:1配伍各劑量組在給藥8、12周后，不同程度地改善各項(xiàng)相關(guān)指標(biāo)，提示有一定的解酒保肝作用，且隨著時(shí)間延長(zhǎng)，效果顯著。董崇林等[23]觀察葛根和枳椇子聯(lián)合應(yīng)用對(duì)大鼠血中酒精含量的影響，發(fā)現(xiàn)葛根和枳椇子聯(lián)合應(yīng)用有降低酒精吸收率，加速酒精代謝的作用，且預(yù)防效果優(yōu)于治療效果。

5.3 枳椇子治療酒精性肝病的臨床研究楊麗華[24]應(yīng)用枳椇子水煎液對(duì)血脂異?；颊哌M(jìn)行臨床干預(yù)，發(fā)現(xiàn)服用枳椇子水煎液可以顯著降低TC、TG、LDLC，升高HDL-C，顯示枳椇子有顯著的降血脂作用，未發(fā)現(xiàn)不良反應(yīng)，適合臨床推廣。潘敏等[25]通過研究含枳椇子、葛花的解酒處方對(duì)人體酒精吸收和代謝的影響，采用同組志愿者自身比較的方法，檢測(cè)相關(guān)指標(biāo)，分析對(duì)照組及觀察組數(shù)據(jù)的差異性，發(fā)現(xiàn)解酒處方有明顯降低血液中乙醇濃度及加速代謝的作用。余卓文等[26]通過觀察消脂解酒方治療酒精性脂肪肝的臨床療效及不良反應(yīng)，顯示消脂解酒方治療酒精性脂肪肝較西醫(yī)常規(guī)治療療效更顯著，且無明顯不良反應(yīng)。盧秉久教授[27]配伍運(yùn)用楮實(shí)子與枳椇子治療酒精性肝病，收效甚好，在不同時(shí)期、階段，側(cè)重取用藥物不同功效，早期可以醒脾解酒，利水消腫，后期可以滋養(yǎng)肝腎之陰，化瘀軟堅(jiān)，同時(shí)注重辨證論治，在藥物劑量方面，認(rèn)為量小必不奏效。邵銘教授[28]認(rèn)為酒精性肝病發(fā)病的關(guān)鍵是脾失健運(yùn)，主要病理因素是氣滯、濕阻、血瘀，臨證用藥時(shí)，以健脾運(yùn)脾為主，注重辨病與辨證結(jié)合，隨證加減，常以葛根、枳椇子為主藥，療效甚好。

對(duì)枳椇子治療酒精肝深層次的理解，通過對(duì)枳椇子治療酒精性脂肪肝的藥理作用研究，對(duì)有效化學(xué)成分的研究，提高枳椇子提取工藝，提高枳椇子單藥及復(fù)方的功效，達(dá)到更好的治療效果。同時(shí)，中醫(yī)的整體觀念和辨證論治思想，決定了中草藥治療脂肪肝有獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)。目前，枳椇子治療酒精性肝病的實(shí)驗(yàn)性研究已經(jīng)從各個(gè)層次方面體現(xiàn)出枳椇子具有解酒、護(hù)肝的療效，并且對(duì)藥理機(jī)理的研究也有一定的進(jìn)展，但研究還不夠深入。并且應(yīng)用枳椇子有效提取物所制成解酒、護(hù)肝的藥物研究仍然比較缺乏。目前臨床應(yīng)用枳椇子單藥或枳椇子組方治療酒精性脂肪肝的研究仍然偏少，且缺乏大樣本的觀察和對(duì)照。進(jìn)一步進(jìn)行枳椇子治療酒精性脂肪肝的臨床研究和觀察，從酒精性脂肪肝的病因病機(jī)出發(fā)，本著整體觀和辨證論治的思想，必將為酒精性脂肪肝的防治提供更好的前景。

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（收稿：2016-09-20修回：2016-12-12）

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