劉建松，劉彥芝，馮欣源，劉思瑩，梁俏美，劉 偉（河北醫(yī)科大學(xué)，河北醫(yī)科大學(xué)免疫教研室，河北 石家莊 05007）

HGSC輸卵管起源學(xué)說(shuō)的研究進(jìn)展

劉建松1，劉彥芝1，馮欣源1，劉思瑩1，梁俏美1，劉 偉2（1河北醫(yī)科大學(xué)，2河北醫(yī)科大學(xué)免疫教研室，河北 石家莊 050017）

低分化漿液性卵巢癌（HGSC）是上皮性卵巢癌（EOC）的主要分型，其病死率居?jì)D科惡性腫瘤首位．早期EOC幾乎沒有癥狀，故目前尚缺乏有效的早期診斷手段，而晚期治療效果又遠(yuǎn)不及早期，因此，早期篩查和診斷可以有效提高患者的生存率．然而，關(guān)于卵巢癌的起源問題，現(xiàn)仍存在爭(zhēng)議．最初的觀點(diǎn)認(rèn)為EOC起源于卵巢表面上皮，然而發(fā)展至今，人們普遍認(rèn)同輸卵管起源學(xué)說(shuō)．后者認(rèn)為輸卵管癌細(xì)胞脫落后植入在卵巢上引發(fā)卵巢癌，且輸卵管可以作為子宮內(nèi)膜炎癥細(xì)胞因子、病原體及刺激物進(jìn)入卵巢和腹腔的通道，由此增加這些組織癌變的幾率．

上皮性卵巢癌；輸卵管；HGSC；生物標(biāo)記

0 引言

卵巢癌是婦科高發(fā)癌癥，Seidman等［1］依據(jù)癌變部位將卵巢癌分為四種，即上皮性卵巢癌（epithelial ovarian cancer，EOC）、生殖腺癌、性細(xì)胞癌和移行性癌，其中，EOC是最主要的類型．文中又提到了“二分類”模型，即EOCⅠ型和Ⅱ型．Ⅰ型癌癥包括高分化漿液性癌、高分化子宮內(nèi)膜樣癌、黏液性癌和透明細(xì)胞癌，腫塊常限制在一個(gè)卵巢內(nèi)［2］，具有相對(duì)的遺傳穩(wěn)定性［3］；Ⅱ型癌癥包括低分化漿液性癌、低分化子宮內(nèi)膜樣癌、惡性混合中胚層腫瘤和未分化癌，它們更具有侵襲性，常在晚期得以確診．低分化漿液性卵巢癌（high?grade serous carcinoma， HGSC）是Ⅱ型癌癥最主要的組織學(xué)類型，對(duì)其起源的研究有助于臨床診斷、治療以及預(yù)后評(píng)估，對(duì)提高患者生存率具有重要的意義．本研究對(duì)卵巢癌起源學(xué)說(shuō)的演變進(jìn)行概括，歸納了一些生物標(biāo)記，為判斷HGSC的起源提供強(qiáng)有力的證據(jù)，并綜述了關(guān)于 HGSC起源的最新進(jìn)展．

1 學(xué)說(shuō)演變

卵巢癌的確切起源部位到目前為止仍然是一個(gè)頗具爭(zhēng)議的話題．傳統(tǒng)觀點(diǎn)認(rèn)為EOC起源于卵巢表面上皮，上皮遷移至卵巢基質(zhì)形成一種包涵囊腫，繼而發(fā)生癌變．該囊腫可能由上皮細(xì)胞和基質(zhì)細(xì)胞的相互影響造成，或由卵巢周圍贅生物形成．1971年Fathalla等［4］發(fā)現(xiàn)過(guò)度的排卵可能會(huì)誘發(fā)EOC．1995年Scully等［5］研究顯示，卵巢癌的發(fā)生與排卵關(guān)系并不密切，其更有可能起源于卵巢上皮包涵囊腫，并經(jīng)歷類似苗勒管性質(zhì)的轉(zhuǎn)化．這一研究結(jié)果為卵巢癌的起源爭(zhēng)議提供了新的角度．其實(shí)早在1949年，F(xiàn)inn等［6］就發(fā)現(xiàn)原發(fā)性輸卵管癌十分罕見，而轉(zhuǎn)移性的輸卵管癌常出現(xiàn)在子宮體和卵巢處；Barzilai等［7］的研究表明“卵巢的輸卵管內(nèi)膜癌”由植入到育齡婦女卵巢表面上的輸卵管上皮細(xì)胞所形成，此后輸卵管在卵巢癌發(fā)生過(guò)程中的作用開始得到廣泛的關(guān)注．2003年，Piek等［8］提出輸卵管癌細(xì)胞脫落后植入卵巢會(huì)誘生類似原發(fā)性卵巢腫瘤．2012年，Tone等［9］在其文章中提到輸卵管可以作為子宮內(nèi)膜炎癥細(xì)胞因子、病原體和刺激物進(jìn)入卵巢和腹腔的通道，由此增加這些組織癌變的幾率．越來(lái)越多的證據(jù)表明，HGSC的起源與輸卵管有著緊密的聯(lián)系［10］．篩查輸卵管或?qū)⒂兄诼殉舶┑脑缙谠\斷．

2 支持輸卵管起源的相關(guān)證據(jù)

2．1 CCNE1基因 CCNE1基因位于染色體的19q12，編碼細(xì)胞周期調(diào)節(jié)蛋白CyclinE1，在細(xì)胞周期中有重要作用．CyclinE1通過(guò)結(jié)合并激活細(xì)胞周期依賴性激酶2（cyclin dependent kinase 2， CDK2）完成細(xì)胞G1?S期的轉(zhuǎn)換．另外，CyclinE1的異常表達(dá)會(huì)引發(fā)不正常的細(xì)胞復(fù)制、中心粒擴(kuò)增和染色體的畸變．CCNE1在很多種實(shí)體腫瘤中擴(kuò)增，僅HGSC的病例中就占 20%［11－12］，而且 CCNE1 擴(kuò)增與總存活數(shù)變低有關(guān)系［13］．這些都可以表明研究CCNE1的擴(kuò)增對(duì)HGSC有較高的價(jià)值．近年來(lái)在輸卵管起源學(xué)說(shuō)被普遍認(rèn)同的情況下，以此假說(shuō)為前提進(jìn)行的CCNE1擴(kuò)增、CyclinE1表達(dá)與漿液性輸卵管上皮性質(zhì)改變的研究可以進(jìn)一步為輸卵管來(lái)源的漿液性癌發(fā)病機(jī)制提供實(shí)驗(yàn)證據(jù)，而且可能給治療方面提供新的思路與方法．Kuhn等［14］的實(shí)驗(yàn)表明相同樣本中，CCNE1擴(kuò)增的漿液性輸卵管上皮內(nèi)癌（serous tubal intraepithelial carcinoma，STIC）占總 STIC的比例（27%）與其占HGSC的比例（28%）比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義．最近，Karst等［15］的 13例 STIC 中，CyclinE1的表達(dá)較高（54%），并且CyclinE1發(fā)生過(guò)表達(dá)早于STIC發(fā)生．FT282?CCNE1細(xì)胞系與 FT282?V 細(xì)胞系相比，表達(dá)CCNE1的細(xì)胞由于G1?S期調(diào)控受損導(dǎo)致不能停止自身生長(zhǎng)．這些研究增添了漿液性輸卵管上皮細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)變的實(shí)驗(yàn)依據(jù)．

2．2 FOLR1 FOLR1（folate receptor 1，葉酸受體1）／FRA（folate receptor alpha，葉酸受體 α）是 EOC 特定的靶點(diǎn)，在大部分卵巢癌中有表達(dá)．FOLR1的基因產(chǎn)物是糖基磷脂酰肌醇錨定蛋白——FRA［16］．FRA與血漿中的5?甲基四氫葉酸高親和力結(jié)合，通過(guò)調(diào)整葉酸攝取促進(jìn)腫瘤的發(fā)生．而在對(duì)HGSC進(jìn)行的組織分析中，F(xiàn)OLR1 表達(dá)占 76%［17］．O'Shannessy 等［18］的實(shí)驗(yàn)運(yùn)用了新型的RNA檢測(cè)技術(shù)（RNAscope）檢測(cè)FOLR1／2在正常卵巢、正常輸卵管、輸卵管腺癌和EOC的表達(dá)，結(jié)果表明其極少出現(xiàn)在正常卵巢中，而在其他三者的表達(dá)具有同步性．該試驗(yàn)同時(shí)也進(jìn)行了FRA的免疫組織化學(xué)評(píng)估，可以評(píng)測(cè)出卵巢、子宮內(nèi)膜和輸卵管的惡性病變．結(jié)果顯示在正常的卵巢中無(wú)FRA免疫活性，在正常輸卵管和皮質(zhì)漿液性包涵體或輸卵管包涵體上皮體現(xiàn)為強(qiáng)染色，從而支持了輸卵管起源假說(shuō)［19］．EOC和正常的卵巢相比，F(xiàn)OLR1的表達(dá)上調(diào)了100倍，但是和正常的輸卵管相比，這種差異沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義．研究該基因的幾種檢測(cè)得出了一致的結(jié)果，即輸卵管與HGSC表達(dá)情況相同，說(shuō)明了HGSC與輸卵管的密切關(guān)系［20］，這進(jìn)一步支持了輸卵管起源的假說(shuō)．

2．3 BRCA1 乳腺癌易感基因（breast cancer sus?ceptibility gene，BRCA）是遺傳性乳腺癌相關(guān)基因，患者通常在較年輕時(shí)患有乳腺癌，伴卵巢癌．BRCA1基因定位于 17q21，全長(zhǎng)約 81 kb；BRCA2基因位于13q12．3，全長(zhǎng)約 84 kb．作為抑癌基因，BRCA1／2 甲基化與癌癥的惡化有密切關(guān)聯(lián)．這兩個(gè)基因都介導(dǎo)一種依賴于非姐妹染色單體的DNA斷裂修復(fù)方式——同源重組，使斷裂DNA雙鏈得到修復(fù)從而阻止癌細(xì)胞的生長(zhǎng)和發(fā)育．

BRCA1編碼核磷蛋白，并參與維持基因穩(wěn)定；BRCA2編碼一種腫瘤抑制因子，可以通過(guò)調(diào)節(jié)Rad51蛋白因子的活性參與雙鏈DNA損傷的修復(fù)以阻止癌細(xì)胞生長(zhǎng)發(fā)育．由此可見BRCA1／2在細(xì)胞的正常生長(zhǎng)以及損傷修復(fù)方面有重要作用．染色體組研究［13］表明，大約50%的HGSC中能發(fā)現(xiàn)BACR基因的同源重組修復(fù)通路，尤其是BRCA1／2．大量數(shù)據(jù)［21］表明，HGSC中 BRCA1和 BRCA2的表達(dá)被抑制，而帶有BRCA1和BRCA2突變基因的婦女患有卵巢癌的風(fēng)險(xiǎn)分別是40%～60% 和11%～27%．敲除BRCA1／2會(huì)出現(xiàn)輸卵管漿液性上皮細(xì)胞化生，并且與PAX8表達(dá)相關(guān)的癌癥會(huì)頻繁向卵巢和腹膜轉(zhuǎn)移，其組織學(xué)和分子水平上的特征與人類HGSC極為相似，由此可以論證輸卵管起源學(xué)說(shuō)［22］．BRCA基因突變患者實(shí)施預(yù)防性卵巢切除術(shù)后，病理檢查發(fā)現(xiàn)樣本中輸卵管傘端出現(xiàn)低分化漿液性癌的小病灶；輸卵管上皮內(nèi)或早期入侵癌患者被頻繁印證攜帶突變BRCA基因，可進(jìn)行輸卵管卵巢切除術(shù)用于預(yù)防，術(shù)后可以減少最低80%患癌的風(fēng)險(xiǎn)，提高生活質(zhì)量［22］．這也從一個(gè)側(cè)面說(shuō)明卵巢癌的起源是和輸卵管相關(guān)的．在HGSC中高比例發(fā)生控制同源重組通路的下調(diào)和核糖體生成，由此提出以這些分子為治療靶點(diǎn)可能改善患者預(yù)后［23］．

2．4 YAP Yes 相關(guān)蛋白（Yes?associated protein，YAP）是Hippo信號(hào)通路下游的主要效應(yīng)分子．人類YAP基因位于染色體1q22，蛋白分子量為88 kDa，含有796個(gè)氨基酸．研究表明，YAP在人的發(fā)育、生長(zhǎng)、DNA修復(fù)、穩(wěn)態(tài)調(diào)控方面發(fā)揮著積極作用，可以促進(jìn)組織的增殖、分化、再生，對(duì)生物體的創(chuàng)傷修復(fù)有積極影響［24］．YAP在正常輸卵管細(xì)胞中表達(dá)很低，主要存在于纖毛上皮細(xì)胞的胞質(zhì)內(nèi)，但在輸卵管炎癥和癌組織中主要表達(dá)于細(xì)胞核，且具有超表達(dá)現(xiàn)象，這種結(jié)果表明Hippo／YAP通路可能參與輸卵管上皮癌的發(fā)生與發(fā)展過(guò)程．由于YAP1的超表達(dá)可以促進(jìn)腫瘤的發(fā)生與發(fā)展，因此，被定義為一個(gè)癌蛋白［25］．YAP的超表達(dá)會(huì)導(dǎo)致輸卵管上皮分泌細(xì)胞（fallopian tube secretory epithelial cells，F(xiàn)TSEC）增殖，而正常的YAP會(huì)抑制FTSEC的增殖；異常的YAP表達(dá)會(huì)使FTSEC形態(tài)異常，并且使其具有致癌性．這些證據(jù)表明Hippo／YAP通路可能參與輸卵管起源的EOC的起始與發(fā)展［26］．近年來(lái)，越來(lái)越多的學(xué)者提出，YAP是一個(gè)潛在的腫瘤標(biāo)記物，且很可能是治療卵巢癌的有效靶點(diǎn)［27］．

2．5 p53 腫瘤蛋白 53（tumor protein， p53）基因是一種抑癌基因，定位于人類染色體17p13，表達(dá)的蛋白分子量為53 kDa，包含393個(gè)氨基酸．p53蛋白是控制細(xì)胞自動(dòng)調(diào)節(jié)的關(guān)鍵性轉(zhuǎn)錄因子，通過(guò)調(diào)節(jié)細(xì)胞分裂速度來(lái)抑制癌癥．當(dāng)細(xì)胞在正常狀態(tài)時(shí)，p53蛋白不斷降解以維持一種細(xì)胞低蛋白水平，且不干擾正常細(xì)胞的運(yùn)行；在DNA損傷時(shí)，p53的降解被阻斷，導(dǎo)致p53蛋白水平迅速升高，開始行使對(duì)細(xì)胞的修復(fù)功能或凋亡功能．近幾年人們意識(shí)到HGSC起源于輸卵管遠(yuǎn)端的癌前病變［28］，p53信號(hào)就是其中一種重要信號(hào)通路分子［29］，并且在HGSC患者中，p53的變異（基因變得不活躍）是腫瘤生長(zhǎng)過(guò)程中較早發(fā)生且重要的事件（發(fā)生率為 96% ～100%）［30－31］．Yang?Har?twich等［32］發(fā)現(xiàn)在一些HGSC患者中，p53蛋白的聚集與其失活相關(guān)，并且通過(guò)雙向凝膠電泳以及質(zhì)譜分析，發(fā)現(xiàn)聚集的p53蛋白的相互作用與其獨(dú)特功能相關(guān)，對(duì)腫瘤細(xì)胞的生存發(fā)展起著重要作用，若抑制p53蛋白的聚集，可以重新激活p53的促凋亡功能．此外，Yang?Hartwich 等［33］又發(fā)現(xiàn) p53 基因可以促進(jìn)twist1?p53?pirh2復(fù)合體的形成，有利于蛋白介導(dǎo)的Twist1（twist family bHLH transcription factor 1）降解，而Twist1與卵巢癌細(xì)胞的生長(zhǎng)及遷移相關(guān)．Iwanicki等［34］用活細(xì)胞鏡檢技術(shù)發(fā)現(xiàn)表達(dá)p53突變的輸卵管上皮無(wú)纖毛細(xì)胞獲得錨定非依賴性，這些研究都表明p53突變是HGSC癌前病變的重要信號(hào)，且為輸卵管起源學(xué)說(shuō)提供了強(qiáng)有力的證據(jù)．

2．6 小鼠模型 Perets等［35］建立了一個(gè)基因工程鼠類模型，模型中表達(dá)PAX8的細(xì)胞通過(guò)cre?介導(dǎo)重組抑制trp53、brca1／2基因的表達(dá)，而這些基因的表達(dá)缺失會(huì)導(dǎo)致FTSEC變形；PAX8陽(yáng)性的浸潤(rùn)性癌癥向卵巢轉(zhuǎn)移，該轉(zhuǎn)移癌在組織學(xué)和分子學(xué)兩方面與人類HGSC相似，進(jìn)而支持了輸卵管起源假說(shuō)．在經(jīng)手術(shù)切除輸卵管的模型小鼠中，HGSC能被預(yù)防，而移除卵巢或子宮則不能，進(jìn)一步表明HGSC可能發(fā)生于輸卵管上皮．此外，建立類似人類HGSC的小鼠模型，能觀察卵巢早期階段癌癥的發(fā)展?jié)摿σ约巴苿?dòng)臨床前藥物測(cè)試，這些發(fā)現(xiàn)意味著卵巢癌早期發(fā)現(xiàn)和預(yù)防的策略不應(yīng)僅關(guān)注卵巢，更需重視輸卵管．

2．7 口服避孕藥或結(jié)扎 炎性因子、刺激物質(zhì)等因素從下生殖道通過(guò)輸卵管上升到輸卵管?卵巢交界處能夠增加患卵巢癌的風(fēng)險(xiǎn)，而減少這些因素的干預(yù)（例如輸卵管結(jié)扎，懷孕期間的卵巢靜止或母乳喂養(yǎng)）能使患卵巢癌的風(fēng)險(xiǎn)降低［36］．大量研究表明，經(jīng)歷輸卵管結(jié)扎術(shù)的女性會(huì)減少29%的患癌風(fēng)險(xiǎn)．最近對(duì)已發(fā)表的連帶輸卵管結(jié)扎數(shù)據(jù)的總結(jié)分析也得出了類似的結(jié)果［37］．更重要的是，在高風(fēng)險(xiǎn)人群（BRCA1／2?突變攜帶者）中也觀察到輸卵管結(jié)扎有保護(hù)作用（降低60%的風(fēng)險(xiǎn)）［38］．同時(shí)，口服避孕藥是隔絕卵巢癌風(fēng)險(xiǎn)最成功的辦法，但是具體機(jī)制不明．如今的假說(shuō)表明避孕藥中黃體酮的成分對(duì)輸卵管上皮細(xì)胞增殖有影響［39］．因此，口服避孕藥或結(jié)扎輸卵管對(duì)降低患卵巢癌的風(fēng)險(xiǎn)有意義．

2．8 切除雙側(cè)輸卵管 現(xiàn)已證明如果進(jìn)行輸卵管切除術(shù)時(shí)在卵巢門附近和輸卵管系膜的上下連系中保持血管完整性，患者不會(huì)出現(xiàn)功能不良的狀況［40］．80%～90%與BRCA1／2突變相關(guān)的卵巢癌起源于輸卵管，切除輸卵管會(huì)使卵巢功能更易得到保存，讓年輕患者可以有更多的時(shí)間在體外受精的幫助下完成生育［41］．長(zhǎng)期以來(lái)人們注意到，在卵巢癌發(fā)展中雙側(cè)輸卵管結(jié)扎可對(duì)患者提供一些保護(hù)．最近有研究表明預(yù)防性輸卵管切除術(shù)可能對(duì)死亡率和發(fā)病率有負(fù)面影響［42］．權(quán)衡利弊，雙側(cè)輸卵管切除術(shù)仍是作為預(yù)防卵巢癌的潛在應(yīng)用方法．

3 小結(jié)與展望

EOC的起源經(jīng)歷了不同學(xué)說(shuō)的演變，人們逐漸認(rèn)識(shí)到EOC起源于輸卵管上皮細(xì)胞．雖然目前輸卵管起源仍存在爭(zhēng)議，但一系列科學(xué)實(shí)驗(yàn)及研究在許多方面均證明了該學(xué)說(shuō)的正確性．除上述基因外，CA125（MUC16）、MSLN、HE4 等也可以用作診斷或者治療，且 KPT7、CP、EPCAM、SLC34A2、TMPRSS3 和ErbB?受體家族等可以作為EOC潛在的診斷標(biāo)記．綜上所述，了解HGSC的起源，熟悉起源學(xué)說(shuō)以及早期階段對(duì)其生物標(biāo)記的篩查診斷對(duì)卵巢癌的預(yù)防及治療會(huì)起到重要作用．

［1］Seidman JD，Cho K，Ronnett BM，et al．Surface epithelial tumors of the ovary［M］．New York： Springer Verlag，2011：679－784．

［2］Zeppernick F， Meinhold?Heerlein I， Shih IeM．Precursors of ovarian cancer in the fallopian tube： serous tubal intraepithelial carcinoma??an update［J］．J Obstet Gynaecol Res，2015，41（1）：6－11．

［3］Wang Y， Mang M， Wang Y， et al．Tubal origin of ovarian endome?triosis and clear cell and endometrioid carcinoma［J］．Am J Cancer Res，2015，5（3）：869－879．

［4］Fathalla MF．Incessant ovulation??a factor in ovarian neoplasia［J］．Lancet，1971，2（7716）：163．

［5］Scully RE．Pathology of ovarian cancer precursors［J］．J Cell Biochem Suppl，1995，23：208－218．

［6］Finn WF， Javert CT．Primary and metastatic cancer of the fallopian tube［J］．Cancer，1949，2（5）：803－814．

［7］Barzilai G．Endosalpingioma of the Ovary［M］．New York：Gune＆Stratton，1949．

［8］Piek JM， Verheijen RH， Kenemans P， et al．BRCA1／2?related ovarian cancers are of tubal origin： a hypothesis［J］．Gynecol Oncol，2003，90（2）：491．

［9］Tone AA， Virtanen C， Shaw P， et al．Prolonged postovulatory proin?flammatory signaling in the fallopian tube epithelium may be media?ted through a BRCA1／DAB2 axis［ J］．Clin Cancer Res， 2012，18（16）：4334－4344．

［10］Silva EG．The origin of epithelial neoplasms of the ovary： an alterna?tive view［J］．Adv Anat Pathol，2016，23（1）：50－57．

［11］Cancer Genome Atlas Research Network．Integrated genomic analyses of ovarian carcinoma［J］．Nature，2011，474（7353）：609－615．

［12］Patch AM， Christie EL， Etemadmoghadam D， et al．Corrigendum：Whole?genome characterization of chemoresistant ovarian cancer［J］．Nature，2015，527（7578）：398．

［13］Kroeger PT Jr， Drapkin R．Pathogenesis and heterogeneity of ovarian cancer［J］．Curr Opin Obstet Gynecol，2017，29（1）：26－34．

［14］Kuhn E， Wang TL， Doberstein K， et al．CCNE1 amplification and centrosome number abnormality in serous tubal intraepithelial carci?noma：further evidence supporting its role as a precursor of ovarian high?grade serous carcinoma［J］．Mod Pathol，2016，29（10）：1254－1261．

［15］Karst AM，Jones PM，Vena N，et al．Cyclin E1 deregulation occurs early in secretory cell transformation to promote formation of fallopian tube?derived high?grade serous ovarian cancers［ J］．Cancer Res，2014，74（4）：1141－1152．

［16］Kurosaki A，Hasegawa K，Kato T，et al．Serum folate receptor alpha as a biomarker for ovarian cancer： Implications for diagnosis， prog?nosis and predicting its local tumor expression［J］．Int J Cancer，2016，138（8）：1994－2002．

［17］K?bel M， Madore J， Ramus SJ， et al．Evidence for a time?dependent association between FOLR1 expression and survival from ovarian carcinoma： implications for clinical testing．a(chǎn)n ovarian tumour tissue analysis consortium study［J］．Br J Cancer，2014，111（12）：2297－2307．

［18］O'Shannessy DJ， Somers EB， Wang LC， et al．Expression of folate receptors alpha and beta in normal and cancerous gynecologic tissues：correlation of expression of the beta isoform with macrophage markers［J］．J Ovarian Res，2015，8：29．

［19］O'Shannessy DJ， Somers EB， Smale R， et al．Expression of folate receptor?α （FRA） in gynecologic malignancies and its relationship to the tumor type［J］．Int J of Gynecol Pathol，2013，32（3）：258－268．

［20］O'Shannessy DJ， Jackson SM， Twine NC， et al．Gene expression analyses support fallopian tube epithelium as the cell of origin of epithe?lial ovarian cancer［J］．Int J Mol Sci，2013，14（7）：13687－13703．

［21］George SH， Garcia R， Slomovitz BM．Ovarian cancer： the fallopian tube as the site of origin and opportunities for prevention［J］．Front Oncol， 2016，6：108．

［22］Reade CJ，McVey RM，Tone AA，et al．The fallopian tube as the origin of high grade serous ovarian cancer： review of a paradigm shift［J］．J Obstet Gynaecol Can，2014，36（2）：133－140．

［23］Yan S， Frank D， Son J， et al．The potential of targeting ribosome biogenesis in high?grade serous ovarian cancer［J］．Int J Mol Sci，2017．

［24］He C， Lv X，Hua G，et al．YAP forms autocrine loops with the ERBB pathway to regulate ovarian cancer initiation and progression［J］．Oncogene，2015，34（50）：6040－6054．

［25］Feng J， Gou J， Jia J， et al．Verteporfin， a suppressor of YAP?TEAD complex， presents promising antitumor properties on ovarian cancer［J］．Onco Targets Ther，2016，9：5371－5381．

［26］Hua G， Lv X， He C， et al．YAP induces high?grade serous carcinoma in fallopian tube secretory epithelial cells［J］．Oncogene，2016，35（17）：2247－2265．

［27］Yagi H， Asanoma K， Ohgami T， et al．GEP oncogene promotes cell proliferation through YAP activation in ovarian cancer［ J］．Oncogene， 2016，35（34）：4471－4480．

［28］Meserve EE， Brouwer J， Crum CP．Serous tubal intraepithelial neoplasia： the concept and its application［J］．Mod Pathol，2017．

［29］Nishida N， Murakami F， Higaki K．Detection of serous precursor lesions in resected fallopian tubes from patients with benign diseases and a relatively low risk for ovarian cancer［J］．Pathol Int，2016，66（6）：337－342．

［30］Karthikeyan S， Lantvit DD， Chae DH， et al．Cadherin?6 type 2，K?cadherin （CDH6） is regulated by mutant p53 in the fallopian tube but is not expressed in the ovarian surface［J］．Oncotarget， 2016，7（43）：69871－69882．

［31］Quartuccio SM， Karthikeyan S， Eddie SL， et al．Mutant p53 expres?sion in fallopian tube epithelium drives cell migration［J］．Int J Cancer，2015，137（7）：1528－1538．

［32］Yang?Hartwich Y， Soteras MG， Lin ZP， et al．p53 protein aggregation promotes platinum resistance in ovarian cancer［J］．Oncogene，2015，34（27）：3605－3616．

［33］Yang?Hartwich Y， Tedja R， Bingham J， et al．P53?promoted Twist1 degradation inhibits EMT in ovarian cancer cells［J］．Cancer Res，2016，76 （14 Supplement）：LB－352．

［34］Iwanicki MP， Chen HY， Iavarone C， et al．Mutant p53 regulates ovarian cancer transformed phenotypes through autocrine matrix dep?osition［J］．JCI Insight，2016，1（10）．

［35］Perets R，Wyant GA，Muto KW，et al．Transformation of the fallopian tube secretory epithelium leads to high?grade serous ovarian cancer in Brca；Tp53；Pten models［J］．Cancer Cell，2013，24（6）：751－765．

［36］Tone AA， Salvador S， Finlayson SJ， et al．The role of the fallopian tube in ovarian cancer［J］．Clin Adv Hematol Oncol，2012，10（5）：296－306．

［37］Rice MS， Murphy MA， Tworoger SS．Tubal ligation， hysterectomy and ovarian cancer： A meta?analysis［J］．J Ovarian Res，2012，5（1）：13．

［38］Narod SA， Sun P， Ghadirian P， et al．Tubal ligation and risk of ovarian cancer in carriers of BRCA1 or BRCA2 mutations： a case?control study［J］．Lancet，2001，357（9267）：1467－1470．

［39］Fujiwara K， McAlpine JN， Lheureux S， et al．Paradigm Shift in the Management Strategy for Epithelial Ovarian Cancer［J］．Am Soc Clin Oncol Educ Book，2016，35：e247－e257．

［40］Oliver Perez MR， Magri?á J， García AT， et al．Prophylactic salpin?gectomy and prophylactic salpingoophorectomy for adnexal high?grade serous epithelial carcinoma： A reappraisal［J］．Surg Oncol，2015，24（4）：335－344．

［41］Morelli M，Venturella R，Mocciaro R， et al．Prophylactic salpingec?tomy in premenopausal low?risk women for ovarian cancer： primum non nocere［J］．Gynecol Oncol，2013，129（3）：448－451．

［42］Kwon JS，Tinker A，Pansegrau G，et al．Prophylactic salpingectomy and delayed oophorectomy as an alternative for BRCA mutation carriers［J］．Obstet Gynecol，2013，121（1）：14－24．

Progress on the theory of fallopian tube as the origin of high?grade serous carcinoma

LIU Jian?Song1， LIU Yan?Zhi1， FENG Xin?Yuan1， LIU Si?Ying1，LIANG Qiao?Mei1， LIU Wei21Hebei Medical University，2Department of Immunology， Hebei Medical University， Shijiazhuang 050017， China

High?grade serous carcinoma（HGSC） is the main type of epithelial ovarian cancer（EOC） and the leading cause of gynecological malignant tumor mortality．As there are few symp?toms in the early stage of EOC，there is no effective early diagnosis method，and the effect of late treatment is far less than that of early stage．Therefore， early screening and diagnosis can effectively improve the survival rate of patients．However， the origin of ovarian cancer remains controversial．The initial view believed that EOC originated in the epithelial surface of the ovary， but in nowadays，it is generally agreed that epithelial ovarian cancer originated in fallopian tube．The latter idea believes that ovarian cancer is caused by the plant of fallopian tube cancer cells，and the fallopian tube can be used as a channel for the cytokine，pathogen and stimulator of endometritis to enter the ovary and abdominal cavity，which can increase the chance of cancerization of those tissues．

epithelial ovarian cancer； fallopian tube； HGSC；biomarker

R737．31

A

2095?6894（2017）09?74?04

2016－12－04；接受日期：2016－12－24

河北省科技計(jì)劃項(xiàng)目（152777201）；河北省博士后科研項(xiàng)目擇優(yōu)資助項(xiàng)目（B2015003029）

劉建松．研究方向：卵巢癌．E?mail：632225942＠ qq．com

劉 偉．博士，副教授．研究方向：卵巢癌．E?mail：liuweihebmu＠ hebmu．edu．cn