逄曉玲，王一丁，朱 杰，汪 茜（中國醫(yī)科大學附屬第四醫(yī)院急診內(nèi)科，遼寧 沈陽00；遼寧省腫瘤醫(yī)院中國醫(yī)科大學腫瘤醫(yī)院：泌尿外科，內(nèi)科，遼寧沈陽004）

乳腺癌ER相關內(nèi)分泌耐藥機制的研究進展

逄曉玲1，王一丁2，朱 杰1，汪 茜3（1中國醫(yī)科大學附屬第四醫(yī)院急診內(nèi)科，遼寧 沈陽110032；遼寧省腫瘤醫(yī)院中國醫(yī)科大學腫瘤醫(yī)院：2泌尿外科，3內(nèi)科，遼寧沈陽110042）

內(nèi)分泌治療是目前術后乳腺癌及晚期轉移性乳腺癌的重要治療手段．然而雌激素受體（ER）陽性乳腺癌患者一旦發(fā)生內(nèi)分泌耐藥，其生存期明顯縮短．影響內(nèi)分泌耐藥的機制復雜，一些ER通路中某種成分的失調(diào)、生長因子信號通路相關分子的信號傳導及ER轉錄因子的共調(diào)節(jié)劑、乳腺癌腫瘤微環(huán)境、上皮間質轉化（EMT）及相關microRNAs（miRNA）等都是導致乳腺癌內(nèi)分泌耐藥的重要因素．在這些影響因素中，生長因子通路表達的增加，特別是EGFR／HER2通路與內(nèi)分泌治療耐藥的關系是近來研究的熱點．阻斷ER及生長因子受體信號通路間串話，減少逃離通路的新治療手段被證實在臨床前模型中有較高的有效性．

乳腺癌；內(nèi)分泌；耐藥；雌激素受體

0 引言

隨著近年來生活水平的提高，中國乳腺癌發(fā)病率呈逐年上升趨勢，成為威脅女性健康的重要疾?。?］．內(nèi)分泌治療是乳腺癌術后及晚期轉移的重要治療手段．乳腺癌患者中雌激素受體（estrogen receptor，ER）陽性者約占75%［2－3］，內(nèi)分泌治療通過靶向ER受體，應用受體拮抗劑阻斷其與雌激素結合，或剝奪腫瘤的雌激素來源，抑制ER基因轉錄．ER蛋白有兩種異構體ERα和ERβ，均由五種功能結構域組成，但分別受ESR1和ESR2兩種基因編碼，共享高度一致的序列．ERα刺激ER轉錄，而ERβ抑制ER轉錄［4］．目前學者對ERβ的功能了解較少，因此本文主要針對乳腺癌耐藥機制中ERα功能進行回顧，以下ER均指ERα．

ER具有基因轉錄及非基因功能轉錄兩條通路，各通路間交聯(lián)串話是目前認為與內(nèi)分泌耐藥相關的重要因素．盡管機制尚不明確，近年來在內(nèi)分泌耐藥機制方面的研究仍有不少進展．這些進展多來源于臨床前耐藥模型以及大量對雌激素反應性腫瘤生長的分子機制的研究．

1 內(nèi)分泌治療的作用機制

目前常見的內(nèi)分泌治療藥物分為三大類：選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑（selective estrogen receptor modulator serm， SERMs），芳香化酶抑制劑（aromatase inhibitors，AIs），選擇性雌激素受體抑制劑（selective estrogen receptor downregultors， SERDs）［5］．乳腺癌內(nèi)分泌治療的主要機制是改變激素依賴性腫瘤生長所需的內(nèi)分泌微環(huán)境，阻止腫瘤細胞的增殖，加速凋亡．他莫西芬（tamoxifen，TAM）是SERMs的代表藥物，最早應用于乳腺癌內(nèi)分泌治療，并廣泛應用至今．TAM通過與雌二醇（estradiol，E2）競爭ER受體上的結合位點，形成TAM?受體復合物，降低腫瘤細胞的活性，使腫瘤細胞停滯于G1期，減少S期比例，從而抑制腫瘤生長．芳香化酶抑制劑（aromatase inhibitors，AI）是絕經(jīng)后乳腺癌患者的首選內(nèi)分泌治療藥物，通過抑制絕經(jīng)后婦女體內(nèi)雄激素轉化為雌激素，切斷雌激素來源，達到抑制腫瘤生長的目的．氟維司群是ER抑制劑，能夠改變ER構象，減弱ER調(diào)控基因轉錄的能力，促使 ER 降解，阻止腫瘤生長［5－6］．盡管內(nèi)分泌治療ER陽性乳腺癌患者的效果較好，但內(nèi)分泌治療的耐藥性普遍存在，是內(nèi)分泌治療急需解決的難題．

2 內(nèi)分泌治療耐藥機制

乳腺癌內(nèi)分泌治療的耐藥機制主要包括以下幾方面：①ER自身結構或分布改變導致ER表達減少或消失，產(chǎn)生繼發(fā)性耐藥；②部分乳腺腫瘤在內(nèi)分泌治療后失去雌激素依賴性，喪失ER表達；③一部分乳腺腫瘤經(jīng)內(nèi)分泌治療一段時間雖然仍能表達ER，但失去雌激素依賴性，由其他通路替代了ER的作用；④腫瘤微環(huán)境、EMT等對ER通路的影響也不容忽視．

2．1 ER自身結構或分布改變

2．1．1 ER自身結構改變導致內(nèi)分泌耐藥 有研究發(fā)現(xiàn)，ER受體自身變異能夠導致耐藥性的發(fā)生．在TAM耐藥細胞株中，ERα66的表達下調(diào)，而短變異體ERα36表達升高，內(nèi)分泌治療反應性降低［7］．另外，不同原因導致的ERα磷酸化改變了ER構象，引起細胞逃避凋亡，產(chǎn)生TAM耐藥［8］．

2．1．2 ER在細胞中分布改變導致內(nèi)分泌耐藥 增殖腫瘤細胞中的ER主要分布于細胞核，少量ER存在于細胞核外．磷酸化ER118（p－118）主要在胞漿中，在核中幾乎沒有表達．有研究發(fā)現(xiàn)，以配體非依賴的形式直接作用于 ERα的p－118位點，能刺激ERα磷酸化及核轉位，利于ERα與核基質聯(lián)系，募集ER共激活物如AIB1，對ERα轉錄活性起重要作用，通過ER分布的改變導致內(nèi)分泌耐藥的發(fā)生［9］．

2．2 ER表達丟失與失活

2．2．1 ER表達丟失 ER基因的表達受多種因素調(diào)控，其基因序列受 DNA 甲基化［10］及 miRNA 調(diào)控［11］，并且與乳腺癌治療耐藥相關，導致不良預后．而造成DNA甲基化的原因較多，如近期研究報道低氧環(huán)境通過DNA甲基化改變ER啟動子序列，造成ER表達丟失，從而導致內(nèi)分泌耐藥［12］．另有研究顯示ER啟動子的去甲基化能夠恢復ER的表達，逆轉乳腺癌內(nèi)分泌耐藥［13］．同樣，ER基因的上游miRNAs表達的改變也能夠調(diào)控ER的表達，造成內(nèi)分泌耐藥．但目前研究發(fā)現(xiàn)的miRNAs有上百種，其中與ER相關的miRNAs有數(shù)十種，因此找到與ER相關性最大的miRNA對于尋找內(nèi)分泌耐藥機制至關重要．近年來研究報道下調(diào)ER 表達的miRNAs包括miR?221／222［14］，miR?342?3p［15］，miR?210［16］和 Let7b／Let?7i［17］．另外，與細胞周期相關的 miRNAs，如 miR?519a［18］，miR?155［19－20］也能夠間接調(diào)控乳腺癌內(nèi)分泌耐藥．不僅如此，miRNA與EMT關系密切，還能通過改變細胞表型特性形成腫瘤干細胞，調(diào)控乳腺癌內(nèi)分泌耐藥．有研究指出miR?200家族成員通過抑制轉錄抑制子ZEB1／2表達調(diào)控EMT．在乳腺癌耐藥細胞系中miR?200a，miR?200b，miR?200c 表達較敏感細胞低，而當miR?200呈低表達時，負責調(diào)控間質表型的基因ZEB1mRNA表達增加．相反，在耐藥細胞系中過表達miR?200b或miR?200c能夠改變細胞形態(tài)，誘導細胞從間質表型向上皮表型轉化，抑制細胞遷移，從而恢復耐藥細胞對內(nèi)分泌治療的敏感性．同樣，敲除ZEB1不僅能夠逆轉間質表型，而且能夠增加乳腺癌細胞對內(nèi)分泌治療的敏感性［21－23］．類似研究發(fā)現(xiàn)，在TamR細胞中miRNA?375明顯下調(diào)并出現(xiàn)EMT現(xiàn)象，而恢復miR?375的表達能夠逆轉TamR細胞的耐藥性，并且部分逆轉EMT［24］．因此，靶向耐藥網(wǎng)絡中調(diào)控特定miRNA表達的變化是克服耐藥的另一種嘗試［25］．2．2．2 ER活性改變導致內(nèi)分泌耐藥 影響ER活性的物質主要分為共激活物和共抑制物，統(tǒng)稱為ER共調(diào)節(jié)劑．在核轉錄的過程中可通過共激活物或共抑制物影響ER的作用，在內(nèi)分泌耐藥中起重要作用．ER 的共激活物有 AIB?1／SRC3、BIG3?PHB2 復合物等，共抑制物有 NCOR［26］．高表達 HER2 和 AIB1（ER共激活物）的患者在接受他莫西芬治療后經(jīng)常會發(fā)生他莫西芬耐藥．因為在高表達AIB1和HER2的細胞中，ER通路轉錄增強，ER與HER2通路間發(fā)生雙向串話，TAM作為一種雌激素激動劑，在ER與TAM結合的同時仍能夠促進細胞存活通路，促進腫瘤細胞增殖，導致耐藥．高表達AIB1與內(nèi)分泌治療預后及耐藥發(fā)生有關，應用靶向抑制劑阻斷ER與HER2通路間的串話能夠逆轉耐藥，恢復細胞對他莫西芬的敏感性［27］．而有研究進一步從轉錄水平證明，ER與HER2通路間的串話通過PAX2基因實現(xiàn)．PAX2是HER2通路抑制ER表達的基因，PAX2與ER的共激活物 AIB?1／SRC3 競爭性結合，調(diào)控 HER2 轉錄［28］．近年來，研究者發(fā)現(xiàn)多條通路與ER通路之間的串話均與內(nèi)分泌耐藥有關，經(jīng)匯總統(tǒng)計分析從一開始阻斷特定通路并不能抑制內(nèi)分泌耐藥的發(fā)生；相反，選擇已經(jīng)發(fā)生獲得性內(nèi)分泌耐藥的患者進行存活通路，如mTOR，PI3K，HDAC，Src，IGFR?1 和 CDK4／6 的阻斷能夠逆轉耐藥性的發(fā)生［29］．

2．2．3 ER轉錄因子影響ER表達 轉錄因子對ER基因的調(diào)控也直接影響內(nèi)分泌耐藥．如BIG3?PHB2復合物，LATS2，Sox2，F(xiàn)OXP1，F(xiàn)OXA1，HOXB7，NF?kB和AP?1等均可影響ER轉錄，從而介導內(nèi)分泌耐藥．Yoshimaru 等［30］發(fā)現(xiàn)，BIG3?PHB2 復合物在介導 ER受體信號通路中有重要作用，并報道ERAP（一種細胞滲透的肽抑制劑）能夠調(diào)控多種ER信號通路，抑制BIG3與PHB2之間的相互作用，導致他莫西芬耐藥．蛋白激酶組掃描中發(fā)現(xiàn)大量腫瘤抑制同源物LATS2，作為一種潛在的激酶作用于ERα．LATS2與ERα共定位于細胞核內(nèi)，將LATS2沉默后能夠提高ERα調(diào)控的基因表達，從而抑制腫瘤增殖．在蛋白水平，抑制LATS2能夠減少細胞周期素D1和核受體共抑制劑（NCoR）的表達，同時提高p27的表達，從而促進腫瘤存活通路，導致腫瘤增殖［31］．另一方面研究者針對他莫西芬耐藥細胞的基因表達進行研究，發(fā)現(xiàn)乳腺癌內(nèi)分泌耐藥細胞中高表達干細胞標記物Sox2，沉默Sox2基因能夠減少干細胞數(shù)量，恢復對他莫西芬的敏感性．基因表達譜顯示在Sox2表達細胞中，Wnt信號通路活化；而應用Wnt信號抑制劑能夠恢復對他莫西芬的敏感性［32］．另外，近來有文獻報道插頭樣轉錄因子FOXA1在調(diào)節(jié)ERα介導的轉錄與增殖中起重要作用．而FOXP1及FOXA1的核免疫反應性與激素受體狀態(tài)呈正相關，并且有望成為獲得性內(nèi)分泌耐藥的預測因子［33］．有研究發(fā)現(xiàn)TAM耐藥株中HOXB7高表達，并伴隨EGFR過表達．而減少內(nèi)源性HOXB7表達能夠降低 EGFR和p?MAPK水平，恢復TAM敏感性［34］．有研究發(fā)現(xiàn)在他莫西芬耐藥細胞株中NF?κB和AP?1轉錄活性增加可能與ER陽性乳腺癌內(nèi)分泌耐藥相關［35］．Belguise 等［36］發(fā)現(xiàn)，誘導NF?κB活化的同時，伴隨著 ER活性的抑制，誘導c?Rel活性的蛋白激酶 Cθ能夠刺激 AKT，導致FOXO3A的失活，ER合成減少．但ER與NF?κB之間的關系尚有爭議．有研究表明NF?κB的活化主要檢測于ER陰性乳腺癌腫瘤，而且主要發(fā)生于EGFR／HER2擴增乳腺癌［37］．因此，ER活性的改變是導致乳腺癌內(nèi)分泌耐藥的重要因素．

2．3 其他存活通路與ER通路間串話 一部分乳腺腫瘤經(jīng)內(nèi)分泌治療一段時間后ER表達無明顯變化，但由其他通路與ER通路發(fā)生串話，替代了ER的作用，導致失去雌激素依賴性，產(chǎn)生乳腺癌內(nèi)分泌耐藥．近來許多研究集中于生長因子信號通路與ER通路間的關系，包括生長因子受體酪氨酸激酶，如HER2，EGFR，F(xiàn)GFR，IGF?1R，InsR 等．有研究報道 TAM 在通過激素依賴性轉錄調(diào)節(jié)的同時，能夠通過非激素依賴性機制發(fā)揮作用．該研究發(fā)現(xiàn)TAM能夠引起線粒體死亡，在ER陽性乳腺癌細胞系中，TAM可以快速誘導ERK1／2持續(xù)活化，應用ERK通路抑制劑能夠保護細胞，逃避TAM引起的死亡．另外，ERK活化抑制劑PD98059能夠拮抗TAM導致的ERK1／2磷酸化以及死亡．說明EGFR相關通路參與TAM誘導的凋亡［38］．然而，另有研究報道大劑量 TAM能夠阻斷ERK1／2和 AKT的活化，抑制 TAM耐藥株的生長［39］．同樣，另有研究支持抑制 EGFR／HER2通路能夠提高TAM的抗腫瘤效果，延遲獲得性耐藥的產(chǎn)生．該研究表明EGFR／HER2可能介導ER陽性的乳腺癌細胞對TAM耐藥，EGFR／HER2抑制劑能夠逆轉TAM耐藥［40］．該研究報道，應用TAM后乳腺癌細胞表達的EGFR及HER2輕微上升，而當細胞對TAM產(chǎn)生耐藥性后EGFR及HER2表達顯著上升．而應用EGFR／HER2抑制劑能夠延遲獲得性耐藥的產(chǎn)生．一些針對內(nèi)分泌耐藥腫瘤的研究發(fā)現(xiàn)，磷酸化胰島素樣生長因子?1R（IGF?1R）能夠與EGFR和膜ER相互作用，在TamR中表達增加．然而，IGF?IR本身及黃體酮受體（progesterone receptor，PR）在獲得耐藥性的同時仍被抑制．在耐藥細胞株中即便過表達HER2的細胞中，TAM對ER拮抗的經(jīng)典基因功能仍保留．總之，在最初沒有過表達EGFR／HER2的腫瘤中，HER2抑制劑聯(lián)合TAM具有優(yōu)勢．IGF?1R的活化能夠刺激金屬基質蛋白酶，導致EGFR引發(fā)的MAPK活化．IGF?1R作為EGFR通路的上游因子介導E2引起的MAPK活化，使腫瘤細胞增殖并逃避凋亡．在他莫西芬耐藥的過程中，該通路上調(diào)，促進腫瘤增殖［41］．

2．4 腫瘤微環(huán)境 腫瘤微環(huán)境與細胞信號通路密切相關，其中可溶性因子產(chǎn)生的外源性纖連蛋白能夠通過 EGFR、PI3K／AKT 通路和 MAPK／ERK1／2 通路保護上皮腫瘤細胞逃避TAM所致的凋亡．研究表明，抑制β?integrin能夠逆轉TAM耐藥，恢復內(nèi)分泌治療敏感性［42］．另外，他莫西芬、芳香化酶抑制劑、依西美坦都能夠產(chǎn)生活性氧（reactive oxygen species，ROS），長期應用內(nèi)分泌藥物能夠增加ROS的蓄積，從而干擾ROS的可逆信號通路，如ERK、AKT及轉錄因子AP?1、NRF?1、NF?κB 等．因此，各種機制之間緊密相關，相互滲透，均可導致乳腺內(nèi)分泌治療耐藥．

3 結論

乳腺癌內(nèi)分泌治療耐藥的機制眾多，各調(diào)控通路的深入機制尚未完全闡明，但各種機制對ER表達及活性的調(diào)控是導致內(nèi)分泌耐藥發(fā)生的重要因素．針對信號水平及基因水平的調(diào)節(jié)可能成為乳腺癌內(nèi)分泌耐藥的解決方法．隨著對耐藥分子機制的認識逐漸深入和基因組學的不斷發(fā)展，針對miRNA及其下游ER相關基因的靶向治療將為逆轉乳腺癌內(nèi)分泌耐藥帶來新的希望．

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Research progress on estrogen receptor related drug?resistance mechanisms of endocrine ther?apy in breast cancer

PANG Xiao?Ling1， WANG Yi?Ding2， ZHU Jie1， WANG Qian31Emergency Internal Medicine of Fouth Affiliated Hospital，China Medical University， Shenyang 110032， China；2Department of Urology，3Department of Internal Medicine， Tumor Hospital of Liaoning， Tumor Hospital of China Medical University， Shenyang 110042，China

Endocrine therapy is one of the most important thera?pies for treating breast cancer after surgery and metastatic breast cancer．However， once the patients with ER positive of breast cancer begin to resist on the endocrine therapy，the survival period will shorten greatly．The mechanisms of endocrine resistance are complicated， including many factors， such as desregulation of estrogen receptors， transduction of EGFR signaling pathway，coregulators of ER transcriptors，microenvironment of breast tumor， EMT and miRNAs．Among all of these factors， transduc?tion of EGFR／HER2 signaling pathway has become a hotspot recently．Therefore， it will become an effective preclinical model to treat the drug resistance by blocking the crosstalk between ER and EGFR signaling pathway and reducing escape pathway．

breast cancer； endocrine therapy； drug resistance；estrogen receptor

R737．9

A

2095?6894（2017）09?62?05

2016－11－10；接受日期：2016－11－26

遼寧省博士啟動項目基金（201702221）

逄曉玲．博士，主治醫(yī)師．研究方向：腫瘤和心血管疾病的信號轉導．E?mail：pudding969696＠ 163．com．王一?。ú⒘械谝蛔髡撸T士，主治醫(yī)師．研究方向：泌尿系腫瘤的治療．E?mail：aladdin－－＠ 163．com

汪 茜．博士，主治醫(yī)師．研究方向：惡性腫瘤藥敏及耐藥機制．Tel：024?31916353 E?mail：wangqian＿16＠ 163．com