桂裕亮，陳尊，田國祥，曾憲濤

? 循證理論與實(shí)踐 ?

臨床研究設(shè)計方案要點(diǎn)之臨床試驗(yàn)方案設(shè)計的幾點(diǎn)思考

桂裕亮1，陳尊2，田國祥3，曾憲濤1

臨床試驗(yàn)方案是開展臨床試驗(yàn)時不可或缺的關(guān)鍵點(diǎn)，主要包括醫(yī)學(xué)、倫理、統(tǒng)計和試驗(yàn)管理四個方面的設(shè)計。設(shè)計一份合適的臨床試驗(yàn)方案在開展臨床試驗(yàn)的過程中至關(guān)重要，科學(xué)、詳盡、清晰的臨床試驗(yàn)方案是保證臨床試驗(yàn)取得成功并能保證其科學(xué)性、可靠性和準(zhǔn)確性。本文結(jié)合臨床試驗(yàn)方案設(shè)計的準(zhǔn)則和本團(tuán)隊多年來的實(shí)踐心得，對臨床試驗(yàn)方案設(shè)計中幾個容易出現(xiàn)考慮紕漏或疑惑的方面進(jìn)行了簡要分析，以期為臨床試驗(yàn)方案設(shè)計提供參考。

臨床研究；臨床試驗(yàn)；臨床試驗(yàn)方案；干預(yù)性研究

臨床試驗(yàn)旨在確定某種干預(yù)措施（包括藥物、手術(shù)、心理、矯正療法等，或兼而有之）是否與疾病的自然史相關(guān)，是否能夠提高某項(xiàng)有效治療方法的療效，或與其他治療方式相比有哪些不可接受的不良反應(yīng)等，可分為藥物和醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)[1,2]。開展臨床試驗(yàn)，臨床試驗(yàn)方案是不可或缺的關(guān)鍵點(diǎn)，涉及醫(yī)學(xué)、倫理、統(tǒng)計和試驗(yàn)管理4個方面。臨床試驗(yàn)方案是敘述臨床試驗(yàn)背景、理論基礎(chǔ)和目的、試驗(yàn)設(shè)計、方法和組織，包括統(tǒng)計學(xué)分析、試驗(yàn)執(zhí)行和完成條件的書面文件，科學(xué)、詳盡、清晰的試驗(yàn)方案是保證臨床試驗(yàn)取得成功并保證其科學(xué)性、可靠性、準(zhǔn)確性的重要依據(jù)[3]。因此，設(shè)計一份合適的臨床試驗(yàn)方案在開展臨床試驗(yàn)的過程中至關(guān)重要。

臨床試驗(yàn)方案設(shè)計的每一個步驟不僅需要滿足方案的專業(yè)性和可操作性，還必須符合《赫爾辛基宣言》原則和相關(guān)法規(guī)的要求，如《藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》[4]、《醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》[5]，兩者對試驗(yàn)方案需要包含的內(nèi)容也進(jìn)行了規(guī)定。盡管隨著國家食品藥品監(jiān)督管理局對各類指南和指導(dǎo)原則的頒布和不斷更新，臨床試驗(yàn)方案的設(shè)計質(zhì)量和規(guī)范有了很大程度的提高，但因?yàn)槿狈γ宽?xiàng)條目內(nèi)容進(jìn)行具體的解釋及限定，在實(shí)際開展臨床試驗(yàn)方案的設(shè)計中仍然存在一些值得關(guān)注的問題。

1 臨床試驗(yàn)常用設(shè)計類型

在撰寫臨床試驗(yàn)方案時，首先需要明確整個試驗(yàn)的設(shè)計類型，只有選擇合適的試驗(yàn)設(shè)計類型，才能更快、更好的達(dá)到試驗(yàn)的預(yù)期目的。臨床試驗(yàn)常用的設(shè)計類型包括平行組設(shè)計、交叉設(shè)計、析因設(shè)計和成組序貫設(shè)計四種[6,7]。目前臨床上多采用平行組設(shè)計和交叉設(shè)計，可根據(jù)實(shí)際需要考慮采用析因設(shè)計和成組序貫設(shè)計進(jìn)行試驗(yàn)。

1.1 平行組設(shè)計 平行組設(shè)計是將符合試驗(yàn)要求的受試者隨機(jī)分為試驗(yàn)組和對照組進(jìn)行觀察，常用于探索性臨床試驗(yàn)和確證性臨床試驗(yàn)。對照組的類型包括安慰劑對照、空白對照、劑量對照、陽性藥對照和外部對照5種，其中安慰劑對照和陽性對照最為常用。合理設(shè)置對照組，需要在當(dāng)前已有的藥物、疾病背景進(jìn)行全面的循證評價基礎(chǔ)上進(jìn)行，方能不會因?yàn)檫x擇失誤而造成倫理上的違背以及人力、物力的浪費(fèi)[8]。

1.2 交叉設(shè)計 交叉設(shè)計是一種自身對照的試驗(yàn)方法，是將每個受試者隨機(jī)地在兩個或多個不同試驗(yàn)階段分別接受試驗(yàn)藥或?qū)φ账幪幚?，常用于藥物的生物等效性或臨床等效性試驗(yàn)。交叉設(shè)計多用于慢性病，特別適合癥狀或體征在病程中反復(fù)出現(xiàn)且病程較長的疾病，如潰瘍病、風(fēng)濕病、高血壓等。優(yōu)點(diǎn)是消除個體差異，節(jié)省研究樣本；缺點(diǎn)在于洗脫期時間難以確定，兩階段病情輕重程度難以一致、影響可比性及研究時間較長。

1.3 析因設(shè)計 析因設(shè)計是一種多因素的交叉分組試驗(yàn)方法，通過對處理因素的不同組合，可以對兩個或更多的處理因素同時進(jìn)行評價，適用于多個藥物采用不同劑量（水平）組合的臨床試驗(yàn)評價。如賀君等[9]采用兩因素（穴位、藥物）和兩水平（常規(guī)、虛寒）析因設(shè)計的方法（2×2），探尋天灸療法治療虛寒型哮喘的最佳穴位組合及藥物配伍，發(fā)現(xiàn)虛寒穴位配合虛寒藥物可減輕患者的臨床癥狀，控制哮喘發(fā)作，并提高患者生存質(zhì)量。

1.4 成組序貫設(shè)計 成組序貫設(shè)計指將試驗(yàn)組與對照組按相同比例分成數(shù)個批次，每一批受試者完成方案規(guī)定的試驗(yàn)后，即將該批次揭盲并對結(jié)果進(jìn)行分析，以確定試驗(yàn)是否繼續(xù)進(jìn)行。成組序貫設(shè)計可避免盲目加大樣本而造成浪費(fèi)、但又不至于因樣本過小而得不到應(yīng)有的結(jié)論，常用于大型、觀察期較長或事先不能確定樣本量的臨床試驗(yàn)[10]。如王傳航等[11]進(jìn)行的一項(xiàng)益腎活絡(luò)丸治療慢性非細(xì)菌性前列腺炎的臨床試驗(yàn)，事先不固定樣本量，每完成20～30例（兩組合計）觀察作一次序貫檢驗(yàn)，直到可以作出統(tǒng)計學(xué)結(jié)論為止，不再繼續(xù)觀察。最終僅需觀察檢驗(yàn)一次（共24例患者），其綜合療效即存在顯著性差異，減少了樣本量，節(jié)約了試驗(yàn)成本，同時縮短了試驗(yàn)周期。

2 臨床研究方案設(shè)計時常見問題

2.1 受試者的選擇 樣本代表性的好與差直接影響臨床試驗(yàn)結(jié)果的普適性，受試者/研究對象作為臨床試驗(yàn)的主體，應(yīng)該具有樣本代表性。受試者能否入組取決于臨床試驗(yàn)方案中的納入、排除標(biāo)準(zhǔn)，合理的納入、排除過程是保證臨床試驗(yàn)科學(xué)、順利開展的前提[12]。

目前國家法律法規(guī)對納入、排除標(biāo)準(zhǔn)并沒有明確的定義，也沒有可供參考的指導(dǎo)原則、論著和文獻(xiàn)，導(dǎo)致各試驗(yàn)方案中納入、排除標(biāo)準(zhǔn)各不相同。張強(qiáng)等[13]認(rèn)為納入標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)當(dāng)是指能夠人組的基本條件，只要診斷符合，就可以被納入；排除應(yīng)該是在符合納入標(biāo)準(zhǔn)基礎(chǔ)上的其他不滿足試驗(yàn)要求的特殊情況，因此諸如年齡、性別、妊娠、肝腎功能不全、對試驗(yàn)藥物可能過敏、有其它重大疾病等，這些均應(yīng)放入排除標(biāo)準(zhǔn)。

本團(tuán)隊認(rèn)為每個臨床試驗(yàn)方案中具體的納入、排除標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)根據(jù)該臨床試驗(yàn)?zāi)康倪M(jìn)行制定，選擇合適的受試者，不僅要具有樣本代表性，還要排除可能會對試驗(yàn)的開展、試驗(yàn)結(jié)果造成影響的受試者人群。簡而言之，排除標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)該是納入標(biāo)準(zhǔn)的補(bǔ)充，而非其對立面或相反面，如“納入心血管疾病的患者”時，排除標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)為“排除心血管疾病合并糖尿病的患者”而非“排除非心血管疾病患者”。

2.2 倫理設(shè)計時應(yīng)考慮的問題 倫理設(shè)計是所有臨床試驗(yàn)都必不可少的部分并占有及其重要的地位。倫理設(shè)計應(yīng)遵循《赫爾辛基宣言》、國際醫(yī)學(xué)科學(xué)組織委員會《人體生物醫(yī)學(xué)研究國際倫理指南》和我國《藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》的原則，使受試者的尊嚴(yán)、權(quán)力、安全和健康得到保證。

在倫理設(shè)計時應(yīng)充分考慮以下7個方面[14]：①臨床試驗(yàn)方案設(shè)計應(yīng)認(rèn)真評估試驗(yàn)的利益與風(fēng)險、權(quán)利與隱私（代碼），試驗(yàn)研究過程中不應(yīng)對患者帶來身心方面的傷害。②研究者首先應(yīng)對研究全過程和受試者負(fù)責(zé)，試驗(yàn)前需報請倫理委員會審批，研究方案應(yīng)符合赫爾辛基宣言和倫理道德要求，試驗(yàn)前獲得倫理委員會批準(zhǔn)和學(xué)術(shù)委員會審定后方可開始臨床試驗(yàn)。③遵循自愿參加原則。受試者入選前，研究人員須獲得受試者簽字的書面知情通知書。研究人員首先向受試者說明本項(xiàng)臨床研究的性質(zhì)、目的和風(fēng)險，并使受試者確信同意參加本研究后有權(quán)隨時退出，給受試者足夠的時間考慮后，由其本人自愿決定參加臨床研究，并與負(fù)責(zé)醫(yī)生一同在知情同意書上簽字。④患者有權(quán)在試驗(yàn)的任何階段不需要任何理由退出研究。對中途退出研究的患者應(yīng)該一如既往地給予關(guān)心和治療，不應(yīng)歧視他們。⑤參加試驗(yàn)的醫(yī)生應(yīng)時刻負(fù)有醫(yī)療職責(zé)，應(yīng)充分掌握試驗(yàn)藥物可能的不良反應(yīng)及搶救措施；觀察病房要備有搶救藥品與設(shè)備，以保障受試者的安全。⑥每名參加試驗(yàn)的研究人員應(yīng)經(jīng)過GCP培訓(xùn)/學(xué)習(xí)，具有合格的資格。⑦臨床試驗(yàn)應(yīng)建立試驗(yàn)質(zhì)量控制系統(tǒng)（質(zhì)保員）。

2.3. 樣本量估算 臨床研究的客觀規(guī)律性需要通過一定數(shù)量的重復(fù)觀測才能顯現(xiàn)出來?？茖W(xué)、合理的對臨床試驗(yàn)樣本含量進(jìn)行估算，不僅可以達(dá)到預(yù)期研究結(jié)果，還能有效減少人力、物力、財力和時間的浪費(fèi)。因?yàn)椴煌难芯吭O(shè)計類型其樣本量估算的方法是有所區(qū)別的，因此在估算樣本量之前，要充分理解研究的假設(shè)檢驗(yàn)是屬于優(yōu)效性檢驗(yàn)、非劣效性檢驗(yàn)還是等效檢驗(yàn)，并根據(jù)科研假設(shè)的目的及其測量參數(shù)的性質(zhì)，選擇相應(yīng)的統(tǒng)計計算公式進(jìn)行樣本量估算。估算的樣本量是研究最少需要量，要充分考慮到受試者中可能有不合作、中途脫落、失訪的情況，一般試驗(yàn)時增加10%～20%的觀察對象。樣本含量估計要求估計每組的樣本數(shù)，估計率間或均數(shù)間差異時要符合客觀事實(shí)，必要時應(yīng)做預(yù)實(shí)驗(yàn)或文獻(xiàn)調(diào)查[15]。除考慮研究設(shè)計類型外，還應(yīng)考慮結(jié)局指標(biāo)是屬于計量指標(biāo)還是計數(shù)指標(biāo)，這也會影響到樣本量的估算。

2.4 臨床試驗(yàn)方案的報告與發(fā)表 與臨床試驗(yàn)一樣，臨床試驗(yàn)方案也有其自己的報告規(guī)范SPIRIT 2013（Standard Protocol Items: Recommendations for Interventional Trials），該報告規(guī)范包括了33個條目，是當(dāng)前推薦使用的臨床試驗(yàn)方案報告規(guī)范[2]。在完成臨床試驗(yàn)方案設(shè)計后，需要在注冊平臺上進(jìn)行注冊，當(dāng)前要求前瞻性隨機(jī)對照試驗(yàn)必須在開始前注冊，觀察性研究尚未進(jìn)行統(tǒng)一要求，但越來越多的醫(yī)學(xué)期刊雜志對注冊研究的范圍進(jìn)行了擴(kuò)大，要求與人相關(guān)的臨床試驗(yàn)都要進(jìn)行注冊[16]。越來越多的期刊、特別是高質(zhì)量高影響力的國際刊物明確提出只接受正式注冊過的臨床試驗(yàn)論文投稿，因此不進(jìn)行注冊會大大縮小目標(biāo)期刊的范圍，造成不必要的損失。

臨床試驗(yàn)方案首先是發(fā)表在注冊平臺上；此外，臨床試驗(yàn)方案也是可以在正式出版的刊物上發(fā)表的，如可以發(fā)表于BMC集團(tuán)旗下的刊物Trials（http://trialsjournal.biomedcentral.com/），但發(fā)表的前提之一是必須有注冊號。

3 結(jié)語

雖然《藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》[4]和《醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》[5]對臨床試驗(yàn)方案的內(nèi)容進(jìn)行了規(guī)定，但臨床試驗(yàn)方案的設(shè)計并不簡單。本文結(jié)合本團(tuán)隊在日常工作中的經(jīng)驗(yàn)對方案設(shè)計的幾個容易出現(xiàn)考慮紕漏或疑惑的方面進(jìn)行了簡要的介紹及分析，為在進(jìn)行臨床試驗(yàn)方案設(shè)計時，充分考慮每個步驟的各方面因素，確保設(shè)計出一份科學(xué)、合理、操作性強(qiáng)的臨床試驗(yàn)方案提供參考。

此外，隨著我國慢性疾病的疾病負(fù)擔(dān)加重及N-of-1試驗(yàn)的方法學(xué)不斷完善和普及，這種研究方法也在得到不斷的重視，其使用頻率應(yīng)該會增加，其方案設(shè)計同樣要考慮上述除樣本量之外的問題，有關(guān)N-of-1試驗(yàn)的方法介紹可參考商洪才研究員團(tuán)隊的系列文章[17-19]。再者，真實(shí)世界研究也需要進(jìn)行研究方案的設(shè)計[20,21]，且真實(shí)世界研究并不單是觀察性研究，在設(shè)計真實(shí)世界研究的方案時，本文亦可提供參考?？傊?，結(jié)合研究的具體主題，全面綜合臨床專家及方法學(xué)家的意見，設(shè)計出考慮全面、設(shè)計優(yōu)良的臨床試驗(yàn)方案既能夠保證試驗(yàn)的順利推進(jìn)，又可以避免因?yàn)榭紤]不到位所帶來的實(shí)施、發(fā)表時不必要的損失。

[1] 王行環(huán). 基于臨床實(shí)踐的研究選題與轉(zhuǎn)化[J]. 武警醫(yī)學(xué),2017,28(2): 109-14.

[2] 趙晶晶,龍泳,劉學(xué)東. 2013臨床試驗(yàn)方案規(guī)范指南(SPIRIT)及其解讀[J]. 中國循證兒科雜志,2014,9(5):381-8.

[3] 王帥帥,何聰. 國內(nèi)藥物臨床試驗(yàn)方案撰寫流程[J]. 中國藥物經(jīng)濟(jì)學(xué), 2014,(10):71-3.

[4] 國家食品藥品監(jiān)督管理總局. 《藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》(局令第3號)[EB/OL]. Available from: http://www.sda.gov.cn/WS01/ CL0053/24473.html.

[5] 中華人民共和國國家衛(wèi)生和計劃生育委員會. 《醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》(國家食品藥品監(jiān)督管理總局 中華人民共和國國家衛(wèi)生和計劃生育委員會令第25號)[EB/OL]. Available from: http://www.sda.gov.cn/WS01/CL0053/148101.html.

[6] 米瑪卓嘎. 藥物臨床試驗(yàn)設(shè)計概述[J]. 西藏科技,2015,(4):56-9.

[7] 孫鳳,主編. 醫(yī)學(xué)報告規(guī)范解讀[M]. 北京: 北京大學(xué)醫(yī)學(xué)出版社, 2015.

[8] 翁鴻,尹慶鋒,王朝陽,等. 臨床研究方案設(shè)計要點(diǎn)之對照藥物的選擇[J]. 中國循證心血管醫(yī)學(xué)雜志,2017,9(4):385-7.

[9] 賀君,畢文卿,莊禮興,等. 基于析因設(shè)計的天灸療法防治虛寒型哮喘優(yōu)化研究[J]. 上海針灸雜志,2014,33(1):34-7.

[10] 翁鴻,武珊珊,張永剛,等. 序貫Meta分析方法學(xué)簡介[J]. 中國循證醫(yī)學(xué)雜志,2016,16(10):1216-20.

[11] 王傳航,李蘭群,周強(qiáng),等. 益腎活絡(luò)丸治療慢性非細(xì)菌性前列腺炎的成組序貫臨床試驗(yàn)[J]. 北京中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(中醫(yī)臨床版), 2004,11(2):9-11.

[12] 曾憲濤,孫竹,湯紅明. Meta分析系列之十: 合格標(biāo)準(zhǔn)的制定. 中國循證心血管醫(yī)學(xué)雜志,2013,5(1):6-9.

[13] 張強(qiáng),蒙萍,單愛蓮. 關(guān)于藥物臨床試驗(yàn)方案中納入、排除標(biāo)準(zhǔn)的若干思考[J]. 中國臨床藥理學(xué)雜志,2017,33(2):99-101.

[14] 王曉霞,李育民. 把握臨床研究方案做好新藥臨床試驗(yàn)[J]. 中國藥物與臨床,2012,12(1):48-9.

[15] 韓梅,楊國彥,王禹毅,等. 中醫(yī)藥臨床試驗(yàn)方案設(shè)計思路及報告規(guī)范[J]. 中國中西醫(yī)結(jié)合雜志,2014,34(8):907-10.

[16] 鄔蘭,田國祥,王行環(huán),等. 臨床試驗(yàn)的注冊及注冊平臺比較分析[J].中國循證心血管醫(yī)學(xué)雜志,2017,9(2):129-34.

[17] 王輝,翟靜波,陳靜,等. 單病例隨機(jī)對照試驗(yàn)的設(shè)計和實(shí)施要點(diǎn)[J].中國循證醫(yī)學(xué)雜志,2017,17(3):364-8.

[18] 翟靜波,商洪才,李江,等. 單病例隨機(jī)對照試驗(yàn)的統(tǒng)計分析方法[J].中國循證醫(yī)學(xué)雜志,2017,17(4):494-6.

[19] 李江,翟靜波,商洪才,等. 單病例隨機(jī)對照試驗(yàn)的證據(jù)級別和報告規(guī)范[J]. 中國循證醫(yī)學(xué)雜志,2017,17(5):612-5.

[20] 曾憲濤,朱婷婷,孟詳喻,等. 臨床研究設(shè)計方案要點(diǎn)之藥品上市后再評價研究不良事件的管理[J]. 中國循證心血管醫(yī)學(xué)雜志,2017, 9(5):672-4.

[21] 曹越,尹慶鋒,曾憲濤. 真實(shí)世界研究概述[J]. 武警醫(yī)學(xué),2017,28(4): 400-3.

本文編輯：孫竹

Key point of clinical research protocol design--ponders on design clinical trial protocol

GUI Yuliang*, CHEN Zun, TIAN Guo-xiang, ZENG Xian-tao.*Center for Evidence-Based and Translational Medicine, Zhongnan Hospital of Wuhan University; Center for Evidence-Based and Translational Medicine, Wuhan University; Department of Evidence-Based Medicine and Clinical Epidemiology, The Second Clinical College, Wuhan University, Wuhan 430071, China.

ZENG Xian-tao, E-mail: zengxiantao1128@163.com

The clinical trial protocol is a indispensable element for performing clinical trials, it major contains medical design, ethics design, statistics design, and trial management design. Designing a suitable protocol is very important for performing the clinical trial, because a scientific, detailed, and clear protocol can ensure the trial come to success and ensure the scientificity, reliability, and accuracy of the trial. In this article, we analyzed and introduced the some points which is easy occur careless mistake or puzzled based on the principle of design clinical trial protocol and our practical experience, in order to provide some references for design clinical trial protocol.

Clinical research; Clinical trial; Clinical trial protocol; Interventional study

R4

A

1674-4055(2017)06-0641-03

國家重點(diǎn)研發(fā)計劃專項(xiàng)基金(2016YFC0106300)

1430071 武漢,武漢大學(xué)中南醫(yī)院循證與轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)中心 武漢大學(xué)循證與轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)中心 武漢大學(xué)第二臨床學(xué)院循證醫(yī)學(xué)與臨床流行病學(xué)教研室;2210008 南京,江蘇法邁生醫(yī)學(xué)科技有限公司;3100700 北京,中國人民解放軍陸軍總醫(yī)院干四科

共同第一作者：陳尊

曾憲濤,E-mail: zengxiantao1128@163.com

10.3969/j.issn.1674-4055.2017.06.01