高旸 丁嵩 何奔

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·綜述·

生物可吸收支架在經(jīng)皮冠狀動脈介入治療中的應(yīng)用現(xiàn)狀

高旸 丁嵩 何奔

生物可吸收支架； 經(jīng)皮冠狀動脈介入治療； 藥物洗脫支架

近年來,以經(jīng)皮冠狀動脈介入治療(percutaneous coronary intervention，PCI)為主要代表的介入治療已經(jīng)逐漸成為冠心病治療的主要方法之一。而PCI術(shù)使用的支架也在不斷的改進(jìn)和創(chuàng)新，已從最早的裸金屬支架(bare metal stent,BMS)發(fā)展到藥物洗脫支架(drug-eluting stent，DES)。DES作為冠狀動脈狹窄血運(yùn)重建治療的選擇之一被寫入了《2012年美國心臟病學(xué)會基金會(American College of Cardiology Foundation，ACCF)/美國心臟協(xié)會(American Heart Association，AHA)/美國醫(yī)師協(xié)會(American College of Physicians, ACP) /美國胸心外科年會(AmericanAssociat ion for Thoracic Surgery,AATS)/預(yù)防心血管病護(hù)士協(xié)會(Preventive Cardiovascular Nurses Association，PCNA)/美國心血管造影和介入學(xué)會(Society for Cardiovascular Angiography and Interventions,SCAI) /美國胸外科醫(yī)師學(xué)會(Society of Thoracic Surgeons,STS)穩(wěn)定性缺血性心臟病的診斷:臨床實踐指南》[1]和《2013年歐洲心臟病學(xué)會(European Society of Cardiology，ESC)穩(wěn)定性冠狀動脈疾病管理指南》中[2]。盡管DES已經(jīng)在多項大規(guī)模臨床試驗中被證實能夠降低支架內(nèi)再狹窄等并發(fā)癥的發(fā)生率，然而由于其自身骨架結(jié)構(gòu)永久留存在冠狀動脈血管內(nèi)，一些冠心病患者PCI術(shù)后遠(yuǎn)期預(yù)后不良事件，如晚期支架內(nèi)血栓形成、晚期支架貼壁不良和血管幾何結(jié)構(gòu)與運(yùn)動功能的受損仍然難以避免[3-7]。近年來，新型支架即生物可吸收支架(bioresorbable scaffolds, BRS)的出現(xiàn)，有望更好地解決以上問題。

BRS能夠像傳統(tǒng)支架一樣支撐冠狀動脈血管，保持病變血管的血流通暢。大多數(shù)BRS能夠像DES一樣釋放活性藥物(如依維莫司等)抑制細(xì)胞增殖，并且在一段時間內(nèi)自行降解，而不像傳統(tǒng)支架一樣長期存在于血管腔內(nèi)[8]。 由于其可降解的特性，BRS具有良好的生物相容性，在理論上能夠避免一些由于支架結(jié)構(gòu)長期存在于血管腔內(nèi)導(dǎo)致的不良事件。目前臨床上可應(yīng)用于PCI術(shù)的BRS主要有三種：(1)以聚乳酸作為骨架的BRS，如美國雅培公司(Abbott Vascular)的ABSORB支架、美國Elixir公司的DESolve支架以及我國自主研發(fā)的Xinsorb支架；(2)以鎂合金作為骨架的BRS，如德國百多力公司(Biotronik)的AMS和DREAMS支架；(3)以酪氨酸聚碳酸酯或其他聚合物材料為骨架的BRS[9]。下面本文將分幾個方面總結(jié)BRS在PCI中的優(yōu)勢與存在的一些問題。

1 BRS的優(yōu)勢

BRS相對傳統(tǒng)支架的優(yōu)勢主要體現(xiàn)在其完全可降解性，能夠減少甚至避免一些BMS和DES難以避免的并發(fā)癥或不良事件。

1.1 降低晚期支架內(nèi)血栓風(fēng)險

大規(guī)模臨床研究顯示，DES置入術(shù)后1年內(nèi)的支架內(nèi)血栓的發(fā)生率小于1%，但術(shù)后1年以上晚期和極晚期支架內(nèi)血栓發(fā)生的風(fēng)險較1年內(nèi)增加[10-11]。支架內(nèi)血栓形成的發(fā)生機(jī)制尚未完全明確。目前研究認(rèn)為，支架內(nèi)血栓形成與管腔內(nèi)支架結(jié)構(gòu)引起或加重血管局部慢性炎癥和免疫反應(yīng)有關(guān)，DES的聚合物涂層可能引起機(jī)體局部的超敏反應(yīng)也會加速這一過程[12]。BRS一般在3年左右可完全降解吸收，無殘留的異物結(jié)構(gòu)，避免了支架內(nèi)部結(jié)構(gòu)的長期暴露，因此可以降低晚期和極晚期支架內(nèi)血栓形成的風(fēng)險。不僅如此，研究者還發(fā)現(xiàn)以鎂合金作為骨架的BRS在降解過程中產(chǎn)生的負(fù)電荷還具有抗血小板的作用[13-14]。 除此以外，支架長度也是支架內(nèi)血栓形成的危險因素之一。BRS的降解過程可以減小支架長度對支架內(nèi)血栓形成的影響，特別是在病變時間較長及復(fù)雜病變需要置入多枚支架時這一效應(yīng)更加顯著。

1.2 對血管結(jié)構(gòu)及生理影響小

BRS采用的骨架材料具有一定的彈性，與傳統(tǒng)支架所采用的金屬骨架相比可以更好地與血管壁貼合，減少支架貼壁不良的發(fā)生，同時其可降解性也避免了各種因素引起的晚期支架貼壁不良。

支架置入引起血管幾何形態(tài)的改變會導(dǎo)致血管彎曲率增加和血管內(nèi)切應(yīng)力的改變，有可能形成渦流，影響血流運(yùn)行。特別是支架邊緣出現(xiàn)高切應(yīng)力和低切應(yīng)力區(qū)，可能導(dǎo)致血流動力學(xué)相關(guān)的支架內(nèi)再狹窄[15]。支架結(jié)構(gòu)的長期存在與異常切應(yīng)力還會導(dǎo)致局部血管內(nèi)皮損傷，進(jìn)一步引起合成擴(kuò)血管物質(zhì)(如一氧化氮和腺苷)的能力受損，使冠狀動脈出現(xiàn)矛盾性的血管收縮，加重心肌缺血[16]。BRS較好的彈性和可降解性能夠極大地減少對血管幾何形態(tài)以及血管舒縮運(yùn)動的影響，促進(jìn)血管運(yùn)動的恢復(fù)。研究顯示，ABSORB支架在置入后的隨訪中血管的彎曲率和角度的改變均明顯小于金屬支架(metallic platform stent，MPS)[17]。

1.3 覆蓋和轉(zhuǎn)化不穩(wěn)定斑塊

傳統(tǒng)支架置入后新生動脈粥樣硬化是引起晚期支架內(nèi)血栓形成和支架內(nèi)再狹窄的環(huán)節(jié)之一，即使是DES都無法避免甚至增加其發(fā)生的概率。Brugaletta等[18]在研究中發(fā)現(xiàn)，置入BRS后新生的血管內(nèi)膜能夠覆蓋表面的不穩(wěn)定斑塊。也有研究者認(rèn)為BRS有可能將容易破裂的不穩(wěn)定斑塊轉(zhuǎn)化為有纖維帽覆蓋的穩(wěn)定粥樣硬化斑塊，再加上BRS降解過程緩解慢性炎癥反應(yīng)，從而有效降低支架置入后靶病變血運(yùn)重建的風(fēng)險[19]。

1.4 對其他檢查和治療方法限制較小

BRS在臨床使用上具有較強(qiáng)的靈活性。比如接受BRS置入的患者能夠允許外科醫(yī)師在病變冠狀動脈的遠(yuǎn)端行冠狀動脈旁路移植術(shù)；與MPS相比，BRS對一些非創(chuàng)傷性檢查(如CT血管造影、磁共振成像)影響較小。置入BRS的患者對于長期雙聯(lián)抗血小板治療(阿司匹林+氯吡格雷)的需求逐漸下降，支架完全降解后甚至可以停止以預(yù)防支架內(nèi)血栓形成為目的的雙聯(lián)抗血小板治療，減少長期服用抗血小板藥物帶來的出血等不良事件。

不僅如此，BRS適合用于治療支架內(nèi)再狹窄，相比藥物洗脫球囊能夠提供更持久的支撐和藥物釋放。在血管分支處病變治療中，置入BRS能夠減小對局部血管形態(tài)關(guān)系的影響，對一些置入支架可能導(dǎo)致冠狀動脈分支阻塞的急性冠狀動脈綜合征患者，置入BRS或許能減少這種擔(dān)憂。

2 BRS的局限性和安全性

BRS雖然有諸多優(yōu)勢，然而其臨床應(yīng)用時間尚短，還存在一定的局限性及安全性的問題。目前雅培公司的ABSORB系列BRS有較充足的臨床數(shù)據(jù)。盡管在最初的小規(guī)模單組試驗中ABSORB表現(xiàn)出了較低的5年主要不良心血管事件(major adverse cardiovascular events, MACE,包括心源性死亡、心肌梗死和靶病變血運(yùn)重建)發(fā)生率3.4%。但在隨后的更大規(guī)模與DES的隨機(jī)對照研究(ABSORB Ⅱ)1年隨訪結(jié)果中并未呈現(xiàn)顯著差異[20-21]。并且在ABSORB Ⅱ、Ⅲ[4]、CHINA[6]以及JAPAN[5]等研究中均排除了近期患有急性心肌梗死或心肌梗死標(biāo)志物水平仍未恢復(fù)至正常的患者，BRS對這部分患者的效果難以預(yù)判。同時也有學(xué)者質(zhì)疑BRS并不能完全避免晚期支架內(nèi)血栓形成，還可能導(dǎo)致比DES更多的晚期管腔損傷[22]。

當(dāng)前BRS的原材料和制造工藝有限：(1)支架尺寸受到一定限制，擴(kuò)張能力不足，對于較粗的血管，尤其是冠狀動脈左主干病變的應(yīng)用受限；(2)BRS的厚度普遍較新一代DES更厚，導(dǎo)致支架通過性較差，置入難度較大，特別是伴有局部嚴(yán)重鈣化和血管迂曲的情況，并且支架厚度的增大將提高支架內(nèi)血栓形成和支架內(nèi)再狹窄的風(fēng)險。BRS要同時具有較理想的厚度和擴(kuò)張能力對其結(jié)構(gòu)設(shè)計和制造材料提出了很高的要求，以鎂與稀土元素合金為骨架的BRS能夠同時保證較小的厚度和較強(qiáng)的擴(kuò)張性。然而以鎂合金為骨架的BRS降解速度太快是最大缺陷，第一代以鎂合金為骨架的BRS(AMS-1支架)就存在這一問題，由于支架過早喪失其支撐能力導(dǎo)致病變段血管發(fā)生再狹窄。新一代的DREAMS支架雖然改進(jìn)了鎂合金材料和結(jié)構(gòu)，能夠更持久地支撐血管，但目前還處于臨床試驗階段。

BRS置入必須有較充分的球囊預(yù)擴(kuò)張作為準(zhǔn)備和高壓力的后擴(kuò)張來確保支架完全釋放，通常還需要血管內(nèi)超聲和光學(xué)相干斷層成像等影像學(xué)技術(shù)作為輔助手段來確認(rèn)釋放的完全程度和排除支架邊緣的血管內(nèi)皮損傷和支架貼壁不良[23]。這一過程增加了血管再通所需的時間，可能錯過最佳的PCI時機(jī)，加重急性冠狀動脈綜合征患者的心肌缺血和壞死，而高壓力的后擴(kuò)張甚至可能引發(fā)BRS本身結(jié)構(gòu)的破壞[24-25]。

目前市場上BRS總體售價相對較高，而且一些BRS的存儲需要特定的環(huán)境和設(shè)備，比如ABSORB支架需要儲存在-20℃以下防止聚合物材料的老化，增加了其使用費用。另外，一些非隨機(jī)試驗中，置入BRS患者平均年齡較小，其表現(xiàn)出的優(yōu)越性可能與年齡因素有關(guān)[23，26]。新置入BRS藥物釋放和降解過程對原有置入DES的影響同樣有待進(jìn)一步研究。

目前推出了很多BRS改進(jìn)型新產(chǎn)品。這些產(chǎn)品相對于上一代在抗壓力、降解速度上都有很大進(jìn)步，但多數(shù)還處于臨床試驗階段，少數(shù)已上市的產(chǎn)品也未得到廣泛臨床應(yīng)用。

3 BRS的前景展望

作為一種新型血管支架裝置，BRS因其可完全降解性而具有降低支架內(nèi)血栓形成風(fēng)險、對血管形態(tài)結(jié)構(gòu)及血流動力學(xué)影響較小、有助于早期恢復(fù)血管正常和轉(zhuǎn)化不穩(wěn)定斑塊等諸多優(yōu)勢[27-28]。但是，目前仍缺少具有說服力的臨床證據(jù)，其優(yōu)越性和安全性有待更大規(guī)模的隨機(jī)對照試驗加以驗證。另外，由于一些原材料及制造工藝的限制，其性能不盡如人意。加之價格偏高，存儲和使用需要特殊流程和設(shè)備，限制了BRS的大量廣泛臨床使用。只有通過大幅的改進(jìn)，不斷提升其性能與安全性，未來BRS才有可能取代傳統(tǒng)DES，成為PCI的主要裝置之一。

[1] Fihn SD, Gardin JM, Abrams J, et al. 2012 ACCF/ACC/ACP/AATS/PCNA/SCAI/STS guideline for the diagnosis and management of patients with stable ischemic heart disease: a report of the American College of Cardiology Foundation/American Heart Association Task Force on PracticeGuidelines, and the American College of Physicians, American Association for Thoracic Surgery, Preventive Cardiovascular Nurses Association, Society for Cardiovascular Angiography and Interventions, and Society of Thoracic Surgeons. J Am Coll Cardiol, 2012， 60(24):e44-164.

[2] Montalescot G, Sechtem U, Achenbach S, et al. 2013 ESC guidelines on the management of stable coronary artery disease: the Task Force on the management of stable coronary artery disease of the European Society of Cardiology. Eur Heart J, 2013，34(38): 2949-3003.

[3] Wiebe J, Nef HM, Hamm CW. Current Status of Bioresorbable Scaffolds in the Treatment of Coronary Artery Disease. J Am Coll Cardiol, 2014，64(23):2541-2551.

[4] Kereiakes DJ, Ellis SG, Popma JJ, et al. Evaluation of a fully bioresorbable vascular scaffold in patients with coronary artery disease: design of and rationale for the ABSORB III randomized trial. Am Heart J,2015,170(4):641-651.

[5] Kimura T, Kozuma K, Tanabe K, et al. A randomized trial evaluating everolimus-eluting ABSORBbioresorbable scaffolds vs. everolimus-eluting metallic stents in patients with coronary artery disease: ABSORB Japan. Eur Heart J,2015,36(47):3332-3342.

[6] Gao R, Yang Y, Han Y, et al. Bioresorbable Vascular Scaffolds Versus Metallic Stents in Patients With Coronary Artery Disease: ABSORB China Trial. J Am Coll Cardiol,2015,66(21):2298-2309.

[7] Puricel S, Arroyo D, Corpataux N, et al. Comparison of everolimus- and biolimus-eluting coronary stents with everolimus-eluting bioresorbable vascular scaffolds. J Am Coll Cardiol,2015,65(8):791-801.

[8] Waksman R.Biodegradable stents: they do their job and disappear. J Invasive Cardiol, 2006，18(2): 70-74.

[9] Muramatsu T, Onuma Y, Zhang YJ, et al.Progress in treatment by percutaneous coronary intervention: the stent of the future. Rev Esp Cardiol(Engl Ed), 2013，66(6):483-496.

[10] MauriL, Hsieh WH, Massaro JM, et al. Stent thrombosis in randomized clinical trials of drug-eluting stents. N Engl J Med,2007,356(10):1020-1029.

[11] Applegate RJ, Sacrinty MT, Little WC, et al. Incidence of coronary stent thrombosis based on academic research consortium definitions. Am J Cardiol,2008,102(6):683-688.

[12] Riegger J, Byrne RA, Joner M, et al. Histopathological evaluation of thrombus in patients presenting with stent thrombosis. A multicenter European study: a report of the prevention of late stent thrombosis by an interdisciplinary global European effort consortium.Eur Heart J, 2016,37(19):1538-1549.

[13] Heublein B, Rohde R, Kaese V, et al. Biocorrosion of magnesium alloys: a new principle in cardiovascular implant technology? Heart, 2003,89(6):651-656.

[14] Waksman R, Pakala R, Kuchulakanti PK, et al. Safety and efficacy of bioabsorbable magnesium alloy stents in porcine coronary arteries. Catheter Cardiovasc Interv, 2006，68(4):607-617.

[15] Wentzel JJ, Whelan DM, van der Giessen WJ, et al. Coronary stent implantation changes 3-D vessel geometry and 3-D shear stress distribution. J Biomech,2000，33(10):1287-1295.

[16] Togni M, Windecker S, Cocchia R, et al. Sirolimus-eluting stents associated with paradoxic coronary vasoconstriction. J Am Coll Cardiol, 2005， 46(2):231-236.

[17] Gomez-Lara J, Brugaletta S, Farooq V, et al.Angiographic geometric changes of the lumenarterial wall after bioresorbable vascular scaffoldsand metallic platform stents at 1-year follow-up. JACC Cardiovasc Interv， 2011,4(7):789-799.

[18] Brugaletta S, Radu MD, Garcia-Garcia HM, et al. Circumferential evaluation of the neointima by optical coherence tomography after ABSORB bioresorbable vascular scaffold implantation: can the scaffold cap the plaque?Atherosclerosis, 2012，221(1):106-112.

[19] Ielasi A, Tespili M. Current and future perspectives on drug-eluting bioresorbable coronary scaffolds.Future Cardiol, 2014,10(3): 409-420.

[20] Caiazzo G, Kilic ID, Fabris E, et al. ABSORB bioresorbable vascular scaffold: What have we learned after 5 years of clinical experience?Int J Cardiol, 2015，201:129-136.

[21] Stone GW, Gao R, Kimura T, et al. 1-year outcomes with the ABSORB bioresorbablescaffold in patients with coronary artery disease: a patient-level, pooled meta-analysis.Lancet, 2016，387(10025):1277-1289.

[22] Cassese S, Byrne RA, Ndrepepa G, et al. Everolimus-eluting bioresorbable vascular scaffolds versuseverolimus-eluting metallic stents: a meta-analysis ofrandomised controlled trials. Lancet, 2016,387(10018):537-544.

[23] Tanaka A, Ruparelia N, Kawamoto H, et al. Clinical outcomes following bioresorbable scaffold implantation insmall vessels.Int J Cardiol, 2016, 207:59-61.

[24] Giacchi G, Ortega-Paz L, Brugaletta S, et al. Bioresorbable vascular scaffold implantation in acute coronary syndromes: clinical evidence, tips and tricks. Postepy Kardiol Interwencyjnej, 2015,11:161-169.

[25] Onuma Y, Serruys PW, Ormiston JA, et al. Three-year results of clinical follow-up after a bioresorbableeverolimus eluting scaffold in patients with de novo coronary artery disease: the ABSORB trial. Euro Intervention, 2010,6(4): 447-453.

[26] Ielasi A, Varricchio A, Campo G, et al. A prospective evaluation of a standardized strategy for the use of a polymeric everolimus-eluting bioresorbable scaffold in ST-segment elevation myocardial infarction: Rationale and design of the BVS STEMI STRATEGY-IT study. Catheter Cardiovasc Interv,2016 [Epub ahead of print].

[27] 于一，趙迎新，史冬梅，等.生物可吸收支架的最新研究進(jìn)展.中國介入心臟病學(xué)雜志，2016,24(9)：521-525.

[28] 周學(xué)敏，呂慧，朱國斌.生物可吸收支架臨床研究進(jìn)展.中國介入心臟病學(xué)雜志，2015,23(11)：643-646.

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2016-10-01)