何苗 白平

·綜述·

上皮樣血管內(nèi)皮瘤的診治進(jìn)展

何苗 白平

上皮樣血管內(nèi)皮瘤； 診斷治療； 預(yù)后

上皮樣血管內(nèi)皮瘤(epithelioid hemangioendothelioma, EHE) 是一種罕見的血管瘤，在所有血管瘤中比例小于1%，具有上皮樣組織細(xì)胞外觀，起源于血管內(nèi)皮或前內(nèi)皮細(xì)胞。最常發(fā)生于肝臟(21%)，其次是肝和肺同時(shí)受累(18%)，肺單獨(dú)受累(12%)，骨單獨(dú)受累(14%)[1]。也可發(fā)生于頭頸部、乳腺、淋巴結(jié)、縱膈、腦、腦膜、脊柱、皮膚、腹部和其他組織。1975年由Dail和Liebow首次對(duì)一例肺EHE(P-EHE)進(jìn)行描述，最初認(rèn)為是支氣管肺泡癌侵入鄰近血管和小氣道，故命名為血管內(nèi)細(xì)支氣管肺泡癌。1982年Weiss和Enzinger首次提出上皮樣血管內(nèi)皮瘤的概念，認(rèn)為其生物學(xué)特征介于血管瘤和血管肉瘤之間。Corrin等[2]使用免疫組織化學(xué)技術(shù)發(fā)現(xiàn)這種腫瘤細(xì)胞存在內(nèi)皮細(xì)胞系分化譜。Weldon-Linne等[3]使用電子顯微鏡證實(shí)了這些發(fā)現(xiàn)，并發(fā)現(xiàn)了這些腫瘤細(xì)胞彌漫性胞漿染色和VⅢ因子相關(guān)抗原。WHO于2002年將EHE歸類為具有潛在轉(zhuǎn)移能力的局部侵襲性腫瘤中[4]。EHE發(fā)病率小于百萬分之一，國內(nèi)外研究較少，在多數(shù)P-EHE研究中，女性患者多見(男 ︰女 1︰4)，胸膜EHE患者似乎多為男性。常見于中年患者，兒童及老人也有報(bào)道。發(fā)病年齡范圍為7～83歲，中位發(fā)病年齡是36歲。

EHE發(fā)病機(jī)理仍不清楚。在分子水平上，不同的血管生成刺激因子可引起內(nèi)皮細(xì)胞增殖。單核細(xì)胞趨化蛋白-1是上皮樣血管內(nèi)皮瘤增殖所必須，可能通過刺激內(nèi)皮細(xì)胞增殖而促進(jìn)血管病變發(fā)展。Errani等[5]發(fā)現(xiàn)t(1;3)(p36.3;q25)異位，染色體3q25上的WWTR1基因和染色體1p36.23上的CAMTA1基因在EHE中反復(fù)發(fā)生異位重組。最近，Mascarelli等[6]發(fā)現(xiàn)YAP1重新排列在轉(zhuǎn)錄因子3中(TFE3)-重排EHEs，YAP1-TFE3融合子集主要發(fā)生在平均年齡30歲的患者，形成一個(gè)穩(wěn)定的血管特征結(jié)構(gòu)。一個(gè)新的發(fā)病機(jī)制假說是慢性巴爾通體氏桿菌感染，通過誘導(dǎo)血管內(nèi)皮因子介導(dǎo)的血管增殖，上調(diào)有絲分裂和促炎基因致細(xì)胞骨架重排和抑制內(nèi)皮細(xì)胞凋亡。

一、EHE的診斷方法

1. 臨床表現(xiàn)： EHE的臨床表現(xiàn)因發(fā)生部位不同而有很大差異。P-EHE通常在體檢中意外發(fā)現(xiàn)，50%～76%的患者無癥狀，或只有一些輕微的非特異性癥狀。P-EHE典型癥狀是呼吸道癥狀(呼吸困難、咳嗽)和胸痛，少數(shù)患者有咯血、咯痰、貧血、杵狀指和消瘦。肝EHE(H-EHE)可表現(xiàn)為右上腹不適、疼痛、黃疸。骨轉(zhuǎn)移及50%骨皮質(zhì)受累時(shí)或骨轉(zhuǎn)移時(shí)有病理性骨折風(fēng)險(xiǎn)，轉(zhuǎn)移至椎骨可能導(dǎo)致脊柱壓縮，可能會(huì)出現(xiàn)感覺異常、肌力下降和截癱?？衫奂绑w表任何部位皮膚，皮損形態(tài)呈多樣性，可為孤立或多發(fā)的皮膚紅斑、丘疹、斑塊及皮下結(jié)節(jié)樣損害，也可表現(xiàn)為難愈性潰瘍。發(fā)生于軟組織常表現(xiàn)為肢體表淺或深部的孤立性質(zhì)韌腫物，可伴疼痛、腫脹。發(fā)生于顱內(nèi)可出現(xiàn)視力障礙、聽力下降、眩暈、頭痛等[7]。溶血性貧血、凝血異常很少報(bào)道。通常男性(50%)因主觀癥狀被檢出率較高相對(duì)于女性(8%)。

EHE是一個(gè)非常異質(zhì)性腫瘤，可發(fā)生于全身多個(gè)組織器官，當(dāng)多個(gè)組織受累時(shí)，很難確定它是多源性腫瘤，還是起源于一個(gè)器官而轉(zhuǎn)移至其他組織。有時(shí)可通過分化程度和上皮細(xì)胞標(biāo)記的缺失來分辨原發(fā)灶和轉(zhuǎn)移灶[8]。P-EHE可通過血管、淋巴管、胸膜轉(zhuǎn)移，肺內(nèi)轉(zhuǎn)移一般是連續(xù)性的。遠(yuǎn)處血行轉(zhuǎn)移主要是肝轉(zhuǎn)移，但皮膚、骨、漿膜、脾、扁桃體、腹膜后、腎、結(jié)腸轉(zhuǎn)移也有罕見報(bào)道。

2. 實(shí)驗(yàn)室檢查： 白細(xì)胞計(jì)數(shù)通常正常。白細(xì)胞總數(shù)、血沉、血清蛋白常常無明顯異常。當(dāng)侵犯肝臟時(shí)，白細(xì)胞計(jì)數(shù)、血清堿性磷酸酶、門冬氨酶氨基轉(zhuǎn)移酶、γ-谷氨酰氨基轉(zhuǎn)移酶、淀粉酶、脂肪酶常升高。尿液分析一般是正常的。

3. 影像學(xué)方法： 影像學(xué)評(píng)價(jià)必須盡可能完整。P-EHE影像學(xué)表現(xiàn)比較有特點(diǎn)，最常見雙肺邊界清楚或模糊的周圍性多發(fā)結(jié)節(jié)影(60%)，主要位于雙下肺中小型血管和支氣管中，直徑多數(shù)小于1 cm，也可達(dá)2 cm，隨訪胸片或CT可發(fā)現(xiàn)其很少或幾乎不生長(zhǎng)。也可表現(xiàn)為孤立肺結(jié)節(jié)(10%～19%)，直徑可達(dá)5 cm。可伴肺門、縱膈淋巴結(jié)腫大，小葉間隔增厚和肺磨玻璃影等間質(zhì)改變，胸膜轉(zhuǎn)移可見胸膜增厚及或胸腔積液。X線上鈣化影不常見，但組織學(xué)檢查常見鈣化和壞死結(jié)節(jié)的骨化中心。H-EHE表現(xiàn)為位于肝周邊區(qū)的多發(fā)結(jié)節(jié)，可融合成巨塊狀，邊界不清。因病灶周邊腫瘤細(xì)胞活躍，血供豐富，中心區(qū)富含基質(zhì)，影像學(xué)增強(qiáng)掃描可能呈現(xiàn)類似血管瘤的向心性強(qiáng)化或動(dòng)脈期顯著環(huán)形強(qiáng)化，門靜脈期及延遲期邊緣持續(xù)強(qiáng)化等改變[9]。腫瘤的纖維基質(zhì)成分可在周圍肝實(shí)質(zhì)產(chǎn)生一種纖維收縮反應(yīng)，影像學(xué)可表現(xiàn)出少見的“包膜回縮征”。由于病灶起源于靜脈，肝內(nèi)靜脈主干或分支終止于病灶，可能形成具有影像學(xué)特點(diǎn)的“棒棒糖征”[10]。骨轉(zhuǎn)移瘤在X線和CT上表現(xiàn)為均勻增強(qiáng)的溶骨性變化，無基質(zhì)礦化。病變可局限在骨皮質(zhì)或髓質(zhì)，也可延伸至軟組織，可觀察到軟組織腫脹。病理性骨折時(shí)骨膜反應(yīng)和鈣化少見。但僅有少數(shù)患者呈現(xiàn)上述典型表現(xiàn)，單憑影像學(xué)檢查誤診率極高。

在MRI成像中沒有特定的信號(hào)強(qiáng)度模式，最常見低強(qiáng)度T1加權(quán)像，高中等強(qiáng)度T2加權(quán)像，注射造影劑后都均勻強(qiáng)化。超聲檢查著重檢查腫瘤血管，鑒別動(dòng)靜脈畸形或動(dòng)脈瘤。

某些情況下，正電子發(fā)射成像和骨顯像可用于評(píng)價(jià)其他組織病變。最近有在這種腫瘤中脫氧葡萄糖攝取增加的報(bào)道。

4. 病理學(xué)方法

(1)組織細(xì)胞學(xué)檢查: 瘤細(xì)胞具有上皮樣形態(tài)，細(xì)胞質(zhì)豐富，嗜酸性，電鏡下胞質(zhì)內(nèi)見空泡，可見特征性的Webiel-Palade小體。有時(shí)細(xì)胞質(zhì)空泡較大而致核扁平，細(xì)胞可呈印戒外觀，空泡內(nèi)偶見紅細(xì)胞[12]。核為異型性小，核分裂像少(1-2/10HPF)。瘤細(xì)胞排列成條索樣、小巢狀或單個(gè)散在分布于基質(zhì)中。腫瘤邊界常不清，多呈浸潤(rùn)性生長(zhǎng)，病灶周邊瘤細(xì)胞豐富，中央富于間質(zhì)而細(xì)胞成分少，呈大片黏液樣或纖維狀，在不同的發(fā)生部位，其組織學(xué)形態(tài)均有獨(dú)特的特點(diǎn)。P-EHE瘤結(jié)節(jié)切面呈橡膠樣，灰白或黃棕色，無包膜。病變中心可見凝固性壞死、透明樣變、鈣化及骨化，結(jié)節(jié)周圍瘤細(xì)胞豐富，腫瘤細(xì)胞延伸到鄰近的肺泡，以一種微波狀的形式生長(zhǎng)到呼吸道和膜細(xì)支氣管的腔內(nèi)，而肺泡彈性框架基本上被保留。骨EHE瘤組織多灶分布，呈分葉狀生長(zhǎng)，背景內(nèi)可見軟骨樣及玻璃樣變基質(zhì)，瘤細(xì)胞與骨組織分界不清。

(2) 免疫組織化學(xué)檢查: 多種血管內(nèi)皮蛋白對(duì)EHE具有鑒別作用，常見CD31、CD34、FVⅢ Rag、Fli-1等。Fli-1蛋白是由內(nèi)皮細(xì)胞、T細(xì)胞和巨核細(xì)胞表達(dá)，它在識(shí)別血管腫瘤包括EHE是有用的，是最具特異性的內(nèi)皮免疫標(biāo)記。據(jù)報(bào)道超過90%的血管腫瘤表達(dá)CD34，但特異性差，各種軟組織腫瘤也有表達(dá)。與此相反，CD31是一個(gè)相對(duì)特異性血管腫瘤標(biāo)志物。一些學(xué)者認(rèn)為，F(xiàn)li-1和CD31在鑒別診斷上是一個(gè)理想組合[12]。平足蛋白(podoplanin)是由淋巴管內(nèi)皮細(xì)胞特異表達(dá)，被報(bào)道在H-EHE是一個(gè)有用的診斷標(biāo)記。部分EHE細(xì)胞角蛋白弱表達(dá)或局灶陽性。骨EHE上皮膜抗原EMA和CD68陽性，而前列腺EHE p63和PSA陽性。內(nèi)皮標(biāo)記物ERG是ETS家族轉(zhuǎn)錄因子，在血管內(nèi)皮細(xì)胞中表達(dá)，ERG致癌基因融合發(fā)生在前列腺癌的亞型、急性髓細(xì)胞白血病和尤文肉瘤。Miettinen等[13]報(bào)道96%血管肉瘤和EHE的內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)ERG。

二、鑒別診斷

P-EHE的常見影像學(xué)表現(xiàn)為肺部多發(fā)結(jié)節(jié)，缺乏特異性，易誤診、漏診。許多肺部疾病呈現(xiàn)多發(fā)結(jié)節(jié)性病變，如：①腫瘤性疾病：原發(fā)性支氣管肺癌(primary bronchogenic carcinoma)，特別是支氣管肺泡細(xì)胞癌(bronchoalveolar cell carcinoma)、轉(zhuǎn)移性肺癌(metastatic lung cancer)、肺肉瘤(pulmonary sarcoma)、非霍奇金淋巴瘤(non-Hodgkin′s lymphoma)、良性血管腫瘤，如血管瘤(hemangioma)、淋巴管瘤(lymphangioma)、惡性血管瘤(malignant hemangioma)，如血管肉瘤(angiosarcoma)、卡波氏肉瘤(Kaposarcoma)、多發(fā)鈣化性纖維性腫瘤(calcified fibrotic tumors)、肺細(xì)胞瘤(lung cell tumor)等；②肉芽腫性疾病(granulomatous disease)：炎性肉芽腫(inflammatory granuloma)、玻璃樣變?nèi)庋磕[(hyalinizing granuloma)、韋格納肉芽腫(Wegner granuloma)、結(jié)節(jié)病(sarcoidosis)；③感染性疾?。航Y(jié)核(tuberculosis)、曲霉菌病(aspergillosis)、組織胞漿菌(histoplasm)??；④其他如塵肺(pneumoconiosis)、肺動(dòng)脈畸形(pulmonary arterial abnormality)、淀粉樣變性(amyloidosis)等。H-EHE通常多發(fā)且肝左、右葉均受累，極易誤診為肝轉(zhuǎn)移瘤，也需和肝膽管癌(biliary tract carcinoma)、血管瘤(hemangioma)、血管肉瘤(angiosarcoma)、肝硬化(liver cirrhosis)、靜脈閉塞性疾病(vein occlusive disease)等鑒別。

鑒別診斷依賴于組織細(xì)胞學(xué)特征及免疫組織化學(xué)檢查(特別是血管內(nèi)皮細(xì)胞標(biāo)記物)。淀粉樣變性剛果紅染色陽性，肉芽腫病的非特異性炎癥浸潤(rùn)，多發(fā)鈣化性纖維性腫瘤可見致密透明的膠原組織，存在砂粒體和淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)[14]。肺細(xì)胞瘤，原名硬化肺血管瘤，是一種良性腫瘤，它是由Ⅱ型上皮細(xì)胞分化來源腫瘤，必須與P-EHE相鑒別[15-16]。肺腺癌細(xì)胞質(zhì)空泡不含紅細(xì)胞，而細(xì)胞角蛋白和上皮細(xì)胞膜抗原彌漫陽性。惡性間皮瘤的細(xì)胞異型性小，兩種色調(diào)的細(xì)胞質(zhì)，細(xì)胞質(zhì)空泡缺乏，間皮標(biāo)記陽性如鈣結(jié)合蛋白、細(xì)胞角蛋白5/6、WT-1)。黑色素瘤具有更大的細(xì)胞異型性，頻繁的有絲分裂，有壞死碎片和黑色素，S100蛋白、MART-1及其他黑色素細(xì)胞標(biāo)記物表達(dá)。上皮樣血管肉瘤的細(xì)胞體積更大，核有絲分裂更活躍更突出，核仁更大和多形性，細(xì)胞團(tuán)緊密銜接，Vim、CK陽性。上皮樣肉瘤細(xì)胞異型性明顯，血管標(biāo)記物陰性，CK、EMA陽性[11]。腦膜瘤位于顱內(nèi)，血管標(biāo)記物陰性，細(xì)胞角蛋白及S100蛋白陽性[17]。

結(jié)合臨床表現(xiàn)、影像學(xué)檢查、組織細(xì)胞學(xué)特征(血管分化)和免疫組織化學(xué)(血管標(biāo)記物表達(dá))可以確保正確的診斷[18]。

三、治療方法

由于EHE患病率低，病例少，可選的治療方法少，目前沒有標(biāo)準(zhǔn)治療。如果巴爾通體感染被證實(shí)，通過消除細(xì)菌感染，切斷巴爾通體誘導(dǎo)血管生成和增殖的信號(hào)，將是合理的治療[6]。當(dāng)病變小、數(shù)量有限時(shí)，首選手術(shù)切除治療，可獲得良好的效果，輔助化療或放療的作用尚不確定。放療通常用于術(shù)后殘留病灶，預(yù)防局部復(fù)發(fā)，對(duì)于骨轉(zhuǎn)移患者也具有較好的效果。廣泛轉(zhuǎn)移患者首選化療，然而治療是否有效仍未被證實(shí)。

單個(gè)P-EHE結(jié)節(jié)患者，楔形切除和解剖切除具有相同生存時(shí)間，肺門淋巴結(jié)切除的預(yù)后價(jià)值尚不清楚[19]。有報(bào)道雙肺結(jié)節(jié)患者中，使用干擾素2(抗血管生存特性)可獲得部分或完全緩解，也有結(jié)節(jié)自發(fā)衰退的報(bào)道[20]。胸膜EHE完全手術(shù)切除是不可能的，Pinet等[21]報(bào)道了1例胸膜EHE患者使用依托泊苷聯(lián)合順鉑化療而獲得完全緩解。雙側(cè)多個(gè)肺結(jié)節(jié)患者，化療、糖皮質(zhì)激素、硫唑嘌呤、多種楔形切除、或單純隨訪等多種治療方案可供選擇?？ㄣK聯(lián)合紫杉醇是目前最常用化療方案，部分患者可從化療中獲益。鑒于其血管源性，抑制血管生存也許是轉(zhuǎn)移性EHE的合理治療方法。有報(bào)道對(duì)于6個(gè)有良好耐受性的進(jìn)展期P-EHE患者，使用貝伐單抗聯(lián)合白蛋白紫杉醇治療，其中1例部分緩解，1例穩(wěn)定，4例進(jìn)展[22]。對(duì)于非胸部EHE患者，使用沙利度胺治療，5例患者中2例獲得部分緩解，1例穩(wěn)定，2例進(jìn)展的患者在48個(gè)月的隨訪中使用來那度胺后可獲得穩(wěn)定[22]。

H-HEH發(fā)生在正常的肝組織，使得手術(shù)切除成為首選治療，然而本病多灶性特點(diǎn)，超過90%病例無法手術(shù)切除，肝移植成為一種治療手段且療效相對(duì)較好。因本病罕見，僅有小樣本的病理報(bào)道，但整體效果普遍較為理想。歐洲移植注冊(cè)中心報(bào)道了51例接受肝移植的HEHE患者其1年、5年、10年生存率分別為93%、83%和72%[23]。Mehrabi等[24]通過多中心文獻(xiàn)回顧總結(jié)了128位HEHE患者肝移植后1年、5年生存率分別為96%和55%。在這些報(bào)道中，肝門部淋巴結(jié)受累、腫瘤血管侵犯或存在遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移對(duì)生存期均無影響。因此，在選擇H-EHE患者行肝移植時(shí)，即使存在肝外病變，也可能有好的長(zhǎng)期療效。

骨腫瘤應(yīng)行根治性切除術(shù)和關(guān)節(jié)重建。單發(fā)病灶首選整塊切除，多發(fā)病灶截肢是必要的。發(fā)生病理性骨折時(shí)給予臨時(shí)內(nèi)固定及止痛治療[25]。還可以選擇射頻消融，它可以減少骨熱損傷，縮小手術(shù)范圍而獲得更好的術(shù)后美觀，還可能避免截肢。

因EHE生長(zhǎng)緩慢的生物學(xué)特性，放療被證明是無效的。但放療結(jié)合手術(shù)治療可獲得有效的局部控制，特別是腫瘤不可切除時(shí)。骨EHE術(shù)后給予60Gy分23次共23 d的局部放療，顯示出良好的耐受性，在6個(gè)月、12個(gè)月、24個(gè)月的隨訪中，未出現(xiàn)局部復(fù)發(fā)或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移[26]。乳突EHE術(shù)后，給予殘留灶33次共計(jì)5 940cGy的術(shù)后輔助放療，八年后影像學(xué)檢查和臨床表現(xiàn)均顯示無復(fù)發(fā)[27]。除了P-EHE，由于他的多變性和放射生物學(xué)特點(diǎn)，放療在這個(gè)復(fù)雜和罕見的疾病治療中占有非常重要的角色。在至少一年的隨訪中，所有證據(jù)都支持放療可用于局部疼痛控制，并具有良好的耐受性，可以提高生活質(zhì)量。對(duì)于EHE局部控制的放療劑量還沒有共識(shí)，因?yàn)镋HE的低發(fā)病率和有限生存時(shí)間，需要進(jìn)一步研究。

四、預(yù)后及死因

EHE的生物學(xué)行為和轉(zhuǎn)移潛能因發(fā)生部位不同而有很大差異，沒有一項(xiàng)單一可靠的參數(shù)可以作為預(yù)測(cè)其生物學(xué)行為的獨(dú)立指標(biāo)，但總體來說，其病程發(fā)展比較緩慢。與其他惡性腫瘤不同EHE組織學(xué)分級(jí)不能預(yù)測(cè)其惡性生物學(xué)行為，形態(tài)良好的EHE同樣可發(fā)生轉(zhuǎn)移，有些病例雖然發(fā)生于深部軟組織累及血管，但仍呈良性經(jīng)過而未見轉(zhuǎn)移。盡管有些軟組織病例發(fā)生了區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，但死亡率反而較低。也有人認(rèn)為腫瘤的轉(zhuǎn)移并不影響預(yù)后，因?yàn)橛行┗颊甙l(fā)生轉(zhuǎn)移后，還能存活多年。

Deyrup等[28]回顧分析了49例軟組織EHE患者，結(jié)果顯示核分裂活性增加和腫瘤大小與生存率相關(guān)，腫瘤部位、細(xì)胞異型性、有無壞死及梭形細(xì)胞無明顯意義。核分裂像>3個(gè)/50HPF和腫瘤直徑>3 cm者預(yù)后最差，被視為高危險(xiǎn)組，無此兩種特征視為低危險(xiǎn)組，兩組轉(zhuǎn)移率分別為32%和15%，故建議根據(jù)組織學(xué)特征(核分裂率和腫瘤大小)找出需要進(jìn)行侵襲性治療的高危險(xiǎn)組患者，因兩組具有明顯不同的預(yù)后[29-30]。

P-EHE患者中位生存時(shí)間是4.6年，范圍為6個(gè)月至24年。Gomez-Arellano等[8]報(bào)道發(fā)生于軟組織、肝、肺的EHE患者4年死亡率分別是13%、35%和65%，轉(zhuǎn)移率分別為20%、25%和15%。文獻(xiàn)報(bào)道，EHE的1年OS是90%，5年OS是73%，而進(jìn)展期EHE的1年OS和5年OS分別為53%和24%(進(jìn)展后中位生存期為1.3年)[1，8]。無癥狀P-EHE中位生存期為180個(gè)月，部分可自然消退。有肺泡出血、咯血、胸腔積液或貧血的患者中位生存較低(根據(jù)Bagan等[19]的研究，0S小于1年)。有文獻(xiàn)報(bào)道，肝門轉(zhuǎn)移或肝臟轉(zhuǎn)移的患者預(yù)后較差，平均生存時(shí)間為2.2年[1]。EHE平均進(jìn)展時(shí)間為2.2年(0.3～22.3年)，但有腫瘤轉(zhuǎn)移者生存時(shí)間不一定減少，只要病變局限，骨和內(nèi)臟轉(zhuǎn)移并不影響生存，但多器官受累具有明確的生存劣勢(shì)。相反，認(rèn)為出現(xiàn)3個(gè)及以上骨轉(zhuǎn)移病灶、腹水為不良預(yù)后因子。

因?yàn)槟[瘤結(jié)節(jié)體積緩慢增大和數(shù)量的逐漸增加，可破壞肝、肺等器官，疾病晚期大多數(shù)患者死于肝功能衰竭和呼吸衰竭。雙肺病變的患者，影像學(xué)發(fā)現(xiàn)肺泡出血(間質(zhì)改變，毛玻璃樣變)和血性積液，死亡原因常常為急性呼吸衰竭[19]。少數(shù)患者死于肺外擴(kuò)散，主要是肝臟、骨轉(zhuǎn)移。

綜上所述，EHE患病率極低，臨床及影像學(xué)表現(xiàn)缺乏特異性，易誤診漏診，確診主要依靠組織細(xì)胞學(xué)和免疫組織化學(xué)等病理學(xué)檢查。目前沒有標(biāo)準(zhǔn)的治療，早期首選手術(shù)治療，化療、抑制腫瘤血管生成、手術(shù)聯(lián)合放療、器官移植或單純隨訪等多種治療方案可供選擇。放療可能是一個(gè)好的治療選擇，但標(biāo)準(zhǔn)的放射劑量需要進(jìn)一步的研究。隨著現(xiàn)代診療技術(shù)的不斷發(fā)展，可對(duì)患者進(jìn)行基因檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)EHE特有的突變靶點(diǎn)，針對(duì)靶點(diǎn)設(shè)計(jì)靶向藥物來改善患者的預(yù)后生存，但目前對(duì)其確切的分子特征認(rèn)識(shí)尚不清楚，由于該類疾病罕見，臨床病例收集困難，需要進(jìn)一步的深入研究。隨著新型抗腫瘤血管生成藥物的應(yīng)用，腫瘤免疫治療研究的進(jìn)展，有關(guān)EHE的治療和預(yù)后尚需要有價(jià)值的大樣本加以臨床研究。

1 Lau K, Massad M, Pollak C, et al. Clinical patterns and outcome in epithelioid hemangioendothelioma with or without pulmonary involvement[J]. Chest, 2011, 140(5): 1312-1318.

2 Corrin B, Manners B, Millard M, et al. Histogenesis of the so-called Histogenesis of the so-called “intravascular bronchioloalveolar tumour”[J]. J Pathol, 1979, 123(3):163-167.

3 Weldon-Linne CM, Victor TA, Christ ML, et al. Angiogenic nature of the intravascular bronchioloalveolar tumor of the lung: an electronmicroscopic study[J]. Arch Pathol Lab Med, 1981, 105(4): 174-179.

4 Mukherjee S, Mallick J, Chattopadhyay S, et al. Hemangioendothelioma of soft tissue: Cytological dilemma in two unusual sites[J]. J Cytol, 2012, 29(1): 89-91.

5 Errani C, Zhang L, Sung YS, et al. A novel WWTR1-CAMTA1 gene fusion is a consistent abnormality in epithelioid hemangioendothelioma of different anatomic sites[J]. Genes Chromosomes Cancer, 2011, 50(8): 644-653.

6 Mascarelli PE, Iredell JR, Breitschwerdt EB, et al. Bartonella species bacteremia in two patients with epithelioid hemangioendothelioma[J]. J Clin Microbiol, 2011, 49(11): 4006-4012.

7 Sardaro A, Bardoscia L, Petruzzelli MF, et al. Pulmonary epithelioid hemangioendothelioma presenting with vertebral metastases: a case report[J]. J Med Case Rep, 2014, 8: 201.

8 Gómez-Arellano LI, Ferrari-Carballo T, Domínguez-Malagón HR. Multicentric epithelioid hemangioendothelioma of bone. Report of a case with radiologic pathologic correlation[J]. Ann Diagn Pathol, 2012, 16(1): 43-47.

9 常瑞萍, 甘露, 王湛博, 等. 肝臟上皮樣血管內(nèi)皮瘤的影像表現(xiàn)[J]. 中華放射學(xué)雜志, 2015, 49(6): 449-453.

10 叢振杰, 王彬, 林俊東, 等. 肝臟上皮樣血管內(nèi)皮細(xì)胞瘤的影像學(xué)檢查特征[J]. 中華消化外科雜志, 2015, 14(10): 870-874.

11 Murali R, Zarka MA, Ocal IT, et al. Cytologic features of epithelioid hemangioendothelioma[J]. Am J Clin Pathol, 2011, 136(5): 739-746.

12 Gill R, O′Donnell RJ, Horvai A. Utility of immunohistochemistry forendothelial markers in distinguishing epithelioid hemangioendothelioma from carcinoma metastatic to bone[J]. Arch Pathol Lab Med, 2009, 133(6): 967-972.

13 Miettinen M, Wang ZF, Paetau A, et al. ERG transcription factor as an immunohistochemical marker for vascular endothelialtumors and prostatic carcinoma[J]. Am J Surg Pathol, 2011, 35(3): 432-441.

14 Jinghong X, Lirong C. Pulmonary epithelioid hemangioendothelioma accompanied by bilateral calcified nodules in lung[J]. Diagn Pathol, 2011, 6: 21.

15 Ruiz de la Cuesta D, Lafont Rufat M, Ruiz de la Cuesta Martín E. Pneumocytoma (formerly known as sclerosing hemangioma of the lung): a rare cause of chest pain[J]. Arch Bronconeumol, 2013, 49(6): 276-277.

16 Gupta M, Shah J, Manipadam MT, et al. Case of pulmonary pneumocytoma:a probable cytological diagnosis with histopathological confirma-tion[J]. Indian J Pathol Microbiol, 2014, 57(1): 89-91.

17 Ma SR, Li KC, Xu YQ, et al. Primary epithelioid hemangioendothelioma in the clival region: a case report and literature review[J]. Neuropathology, 2011, 31(5): 519-522.

18 Hristov AC, Wisell J. A “high-risk” epithelioid hemangioendothelioma presenting as a solitary, ulcerated, subcutaneous tumor[J]. Am J Dermatopathol, 2011, 33(8): 88-90.

19 Bagan P, Hassan M, Le Pimpec Barthes F, et al. Prognostic factors and surgical indications of pulmonary epithelioid hemangioendothelioma: a review of the literature[J]. Ann Thorac Surg, 2006, 82(6): 2010-2013.

20 Radzikowska E, Szczepulska-Wójcik E, Roszkowski K, et al. Pulmonary epithelioid hemangioendothelioma-interferon 2-alphatreatment-case report[J]. Pneumol Allergol Pol, 2008, 76(4): 281-285.

21 Pinet C, Magnan A, Garbe L, et al. Aggressive form of pleural epithelioid hemangioendothelioma: complete response after chemotherapy[J]. Eur Respir J ,1999, 14(1): 237-238.

22 Gaur S, Torabi A, O′Neill TJ. Activity of angiogenesis inhibitors in metastatic epithelioid hemangioendothelioma: a case report[J]. Cancer Biol Med, 2012, 9(2): 133-136.

23 Lerut JP, Orlando G, Adam R, et al. The place of liver transplantation in the treatment of hepatic epithelioid hemangioendothelioma：report of European liver transplant registry [J]. Ann Surg, 2007, 246(6): 949-957.

24 Mehrabi A, Kashfi A, Fonouni H, et al. Primary malignant hepatic epithelioid hemangioen dothelioma:a comprehensive review of the literature with emphasis on the surgical therapy[J]. Cancer, 2006, 107(9): 2108-2121.

25 Kleck CJ, Seidel MJ. Epithelioid hemangioendothelioma of the distal humerus with pathologic fracture[J]. Orthopedics, 2012, 35(1): e116-119.

26 Gherman CD, Fodor D. Epithelioid hemangioendothelioma of the forearm with radius involvement. Case report[J]. Diagn Pathol, 2011, 6: 120.

27 Drazin D, Gandhi R, Boulos AS, et al. Epithelioid hemangioendothelioma of the mastoid: resection for recurrence and adjuvant radiation with 8-year follow up[J]. Case Rep Surg, 2013, 2013: 469201.

28 Deyrup AT, Tighiouart M, Montag AG, et al. Epithelioid hemangioendothelioma of soft tissue: a proposal for risk stratification based on 49 cases[J]．Am J Surg Pathol, 2008, 32(6):924- 927.

29 Deyrup AT, McKenney JK, Tighiouart M, et al. Sporadic cutaneous angiosarcomas: a proposal for risk stratification based on 69 cases[J]. Am J Surg Pathol, 2008, 32(1): 72-77.

30 Hornick JL, Fletcher CD. Pseudomyogenic hemangioendothelioma: a distinctive, often multicentric tumor with indolent behavior[J]. Am J Surg Pathol, 2011, 35(2): 190-201.

10.3877/cma.j.issn.1674-6902.2017.05.032

400011 重慶，重慶市中醫(yī)院腫瘤科

白平， Email：475907208@qq.com

R563

A

2017-09-02)

(本文編輯：王亞南)