陳婧 馮喜英 關(guān)巍 華毛 久太 杜發(fā)茂

·綜述·

單核細(xì)胞趨化蛋白-1與肺部疾病關(guān)系的研究進(jìn)展

陳婧1馮喜英2關(guān)巍2華毛2久太2杜發(fā)茂2

單核細(xì)胞趨化蛋白-1； 肺部疾病； 細(xì)胞因子

單核細(xì)胞趨化蛋白-1(monocyte chemoattractant protein-1, MCP-1)是一種具有趨化效應(yīng)的細(xì)胞因子，因氨基酸序列N端最早出現(xiàn)的兩個(gè)半胱氨酸排列相鄰而屬于趨化因子CC亞家族，主要趨化單核/巨噬細(xì)胞、淋巴細(xì)胞等炎性細(xì)胞向病變部位聚集并被激活產(chǎn)生各種細(xì)胞因子，導(dǎo)致炎癥產(chǎn)生與發(fā)展。主要由巨噬細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、單核細(xì)胞、樹突細(xì)胞、上皮細(xì)胞等分泌，在促炎反應(yīng)、血管重塑、腫瘤形成和轉(zhuǎn)移、組織修復(fù)等方面發(fā)揮著重要作用。MCP-1與臨床多種疾病發(fā)病相關(guān)，現(xiàn)就MCP-1及其在肺部疾病最新研究進(jìn)行綜述。

一、MCP-1的概述

1. MCP-1 的結(jié)構(gòu)及來源: MCP-1是一條堿性的單鏈蛋白，前體含99個(gè)氨基酸，切除前體前端23個(gè)氨基酸殘基構(gòu)成的信號肽后即為成熟蛋白[1]。MCP-1內(nèi)含4個(gè)半胱氨酸殘基,在11與36號位、12與52號位上并在兩者間形成兩個(gè)鏈內(nèi)二硫鍵，呈現(xiàn)出兩個(gè)環(huán)形結(jié)構(gòu)，這一結(jié)構(gòu)可能為發(fā)揮生物活性所必須。MCP-1分子N端氨基酸序列對趨化功能十分重要，該N端可以與受體結(jié)合并發(fā)揮生物學(xué)活性，而該N端某些氨基酸缺失則可成為MCP-1抑制劑，阻斷下游信號傳導(dǎo)，不能產(chǎn)生單核細(xì)胞趨化效應(yīng)，從而認(rèn)為該N端可能是其趨化功能區(qū)[2]。MCP-1在感染、組織損傷、炎癥等病理?xiàng)l件下產(chǎn)生，單核細(xì)胞、系膜細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、小膠質(zhì)細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞等多種細(xì)胞均可表達(dá)[3]。

2. MCP-1的受體: MCP-1存在多種受體，包括CCR1、CCR2、CCR4、CCR5、CCCKR2A和CCCKR2B等，但CCR2是主要結(jié)合受體。CCR2是存在于單核細(xì)胞、淋巴細(xì)胞等多種類型細(xì)胞上的G蛋白偶聯(lián)受體，編碼基因位于3號染色體，因剪切方式不同致羧基末端差別而分為CCR2A和CCR2B，其中CCR2B占90%，是主要功能形式。CCR2與胞外MCP-1結(jié)合經(jīng)磷脂酰肌醇途徑將胞外信號轉(zhuǎn)為胞內(nèi)信號，產(chǎn)生炎細(xì)胞浸潤、內(nèi)皮細(xì)胞遷移等一系列生物學(xué)效應(yīng)。CCR2與MCP-1結(jié)合并非固定，CCR2還可與單核細(xì)胞趨化蛋白-4等趨化因子結(jié)合，在特定組織和MCP-1與CCR2 結(jié)合所引發(fā)的效應(yīng)類似。

3. MCP-1的生物學(xué)功能: MCP-1的主要功能包括：①參與炎癥反應(yīng)：MCP-1趨化并激活單核/巨噬細(xì)胞，分泌多種細(xì)胞因子參與炎癥反應(yīng)，還可趨化自然殺傷細(xì)胞、淋巴細(xì)胞向炎癥處聚集；②參與免疫調(diào)節(jié)：MCP-1趨化并激活嗜堿性粒細(xì)胞，使其脫顆粒釋放組胺，誘導(dǎo)肥大細(xì)胞釋放5-羥色胺等參與免疫調(diào)節(jié)；③影響T細(xì)胞的免疫功能：研究表明MCP-1激活單核/巨噬細(xì)胞分泌白介素-12，誘導(dǎo)初始CD4+T細(xì)胞分化為Th1細(xì)胞[4]；④其他作用：在血管形成、間質(zhì)纖維化、組織修復(fù)、腫瘤發(fā)生、發(fā)展等過程起作用并可影響中性粒細(xì)胞分化[5]。

二、MCP-1與肺部疾病的關(guān)系

1. MCP-1與慢性阻塞性肺疾病: 肺組織慢性炎癥是慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease, COPD)發(fā)病重要機(jī)制之一。研究顯示，動(dòng)物COPD模型組肺組織、肺泡灌洗液中MCP-1表達(dá)顯著增高[6]，提示MCP-1參與COPD發(fā)病過程。國內(nèi)研究顯示COPD患者痰MCP-1濃度顯著高于對照組，并且痰MCP-1濃度與FEV1%呈顯著負(fù)相關(guān)，提示MCP-1與COPD 氣流受限有關(guān)[7]。MCP-1參與的發(fā)病機(jī)制可能為：①M(fèi)CP-1趨化巨噬細(xì)胞到達(dá)炎癥組織并活化巨噬細(xì)胞釋放溶酶體酶和超氧陰離子，分泌腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α, TNF-α)、金屬蛋白酶等炎癥介質(zhì)導(dǎo)致基底膜降解、上皮細(xì)胞損傷和壞死，肺氣腫形成；②氣道損傷的同時(shí)，MCP-1還可參與到肺、支氣管修復(fù)而引起氣道重塑，MCP-1激活巨噬細(xì)胞通過自分泌或旁分泌使轉(zhuǎn)化生長因子-β1(transforming growth factor-β1, TGF-β1)增加，刺激成纖維細(xì)胞合成膠原纖維，使支氣管狹窄，應(yīng)激性增加，氣流持續(xù)受限。

2. MCP-1與肺栓塞: 有研究表明，肺血栓栓塞大鼠模型中MCP-1在肺組織、肺動(dòng)脈顯著表達(dá)[8-9]，且MCP-1表達(dá)升高同時(shí)可見血管周圍炎性細(xì)胞聚集[9]。以上研究表明，MCP-1在急性肺栓塞肺血管炎癥及肺組織損傷中起一定作用。急性肺栓塞后肺動(dòng)脈壁炎癥損傷可導(dǎo)致血管不能完全恢復(fù)原有結(jié)構(gòu)和功能,存在肺血管重建。其過程主要為在趨化因子作用下平滑肌細(xì)胞移向動(dòng)脈內(nèi)膜并增殖。張運(yùn)劍等[9]通過制備肺栓塞模型時(shí)發(fā)現(xiàn)栓塞2周內(nèi)MCP-1主要在肺動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞和血管周圍巨噬細(xì)胞上呈持續(xù)高表達(dá)，病理可見肥大、分布較紊亂的平滑肌細(xì)胞移向動(dòng)脈內(nèi)膜，表明MCP-1可趨化肌細(xì)胞并促使其增殖參與肺動(dòng)脈重構(gòu)。目前有研究顯示急性肺栓塞后1 h、4 h和8 h時(shí)點(diǎn)上肺栓塞組MCP-1表達(dá)及平均肺動(dòng)脈壓值均較對照組顯著增高，而相同時(shí)間點(diǎn)肺栓塞+MCP-1抗體組平均肺動(dòng)脈壓值及MCP-1水平均較肺栓塞組明顯降低，考慮急性肺栓塞后MCP-1的表達(dá)可能參與肺動(dòng)脈壓力的形成[10]。

3. MCP-1與肺間質(zhì)纖維化: 肺纖維化形成機(jī)制仍不明確，肺臟病理顯示早期為肺泡炎改變，隨病情發(fā)展，上皮壞死脫落，基底膜破壞，肺泡及間質(zhì)中成纖維細(xì)胞、纖維蛋白增多，肺泡結(jié)構(gòu)發(fā)生改變，直至肺間質(zhì)纖維化形成。有研究證實(shí)，肺纖維化動(dòng)物模型肺組織MCP-1表達(dá)顯著高于對照組[11]。李學(xué)軍等[12]動(dòng)態(tài)監(jiān)測MCP-1水平，結(jié)果顯示模型組血漿MCP-1含量顯著升高，且不同時(shí)間段血漿MCP-1水平均高于對照組，與肺纖維化過程相平行，提示MCP-1對肺纖維化形成具有重要意義，血漿MCP-1水平有可能用于肺纖維化早期監(jiān)測，降低MCP-1水平可能減緩其進(jìn)程。肺間質(zhì)纖維化呈進(jìn)行性發(fā)展，纖維化過程不能自行停止，肺泡不能完全修復(fù)，恢復(fù)原有結(jié)構(gòu)及功能，目前認(rèn)為肺泡-毛細(xì)血管屏障完整性破壞，上皮和內(nèi)皮細(xì)胞再生失敗造成組織纖維化，而肺間質(zhì)纖維化發(fā)展的必要條件是持續(xù)損傷、抗原刺激[13]，但其機(jī)理仍未闡明，多種機(jī)制參與肺纖維化發(fā)病，需更深入探索。

4. MCP-1與肺癌: MCP-1與多種腫瘤血管形成、炎細(xì)胞聚集及轉(zhuǎn)移密切相關(guān)[14]。有研究顯示非小細(xì)胞肺癌患者肺組織MCP-1表達(dá)較對照組明顯增加，有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移較淋巴結(jié)未轉(zhuǎn)移患者M(jìn)CP-1表達(dá)增高，且與非小細(xì)胞肺癌微血管計(jì)數(shù)密切正相關(guān)，認(rèn)為MCP-1在肺癌的發(fā)展、轉(zhuǎn)移等方面發(fā)揮作用[15]。還有研究認(rèn)為，肺癌患者血清MCP-1濃度顯著升高，但趨化活性并無相應(yīng)提升，可能是肺癌患者體內(nèi)不能有效抵抗腫瘤的機(jī)制之一[16]。目前已知人腫瘤細(xì)胞表達(dá)MCP-1趨化血液中單核細(xì)胞聚集于腫瘤組織并在腫瘤微環(huán)境下形成腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞，腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞主要表現(xiàn)為具有促進(jìn)腫瘤生長作用的M2型[17]。MCP-1還可直接和間接誘導(dǎo)腫瘤新生血管形成，進(jìn)而促進(jìn)了經(jīng)血道途徑腫瘤組織的轉(zhuǎn)移，MCP-1通過趨化單核細(xì)胞進(jìn)入腫瘤組織并激活其釋放血管內(nèi)皮生長因子、TNF-β等血管生成因子間接參與血管形成，并可與內(nèi)皮細(xì)胞CCR2受體直接結(jié)合趨化內(nèi)皮細(xì)胞定向運(yùn)動(dòng)誘導(dǎo)血管形成。國內(nèi)研究發(fā)現(xiàn)，MCP-1-2518A/G基因多態(tài)性與肺癌發(fā)病具有相關(guān)性，AA基因型個(gè)體患病的相對風(fēng)險(xiǎn)度高，將肺癌組加以亞型分析，分別在非小細(xì)胞肺癌組、小細(xì)胞肺癌組與健康人群中比較，結(jié)果顯示該基因多態(tài)性僅與非小細(xì)胞肺癌相關(guān)，且AA型個(gè)體患病相對風(fēng)險(xiǎn)度高[18-19]。

5. MCP-1與肺結(jié)核: 人體感染結(jié)核桿菌后，MCP-1趨化單核細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞、淋巴細(xì)胞聚集于感染部位吞噬和殺滅結(jié)核桿菌[20]，并形成肉芽腫阻斷結(jié)核桿菌侵入周圍組織[21-22]。有研究證實(shí)，肺結(jié)核患者血清MCP-1水平明顯增高[23-24]，對體外單個(gè)核細(xì)胞用結(jié)核抗原刺激后，上清液MCP-1表達(dá)在健康組和肺結(jié)核患者組均明顯增加[25]。MCP-1 的表達(dá)對機(jī)體清除結(jié)核桿菌以及肉芽腫的形成具有關(guān)鍵作用[22]。研究顯示MCP-1參與趨化單核細(xì)胞聚集及結(jié)核結(jié)節(jié)的形成[21]。同時(shí)有研究顯示，MCP-1受體缺乏小鼠肺內(nèi)感染結(jié)核桿菌后，巨噬細(xì)胞和淋巴細(xì)胞募集明顯受限，病死率較正常小鼠明顯增高，表明MCP-1在抗結(jié)核免疫中發(fā)揮著重要作用[20]。目前有學(xué)者認(rèn)為MCP-1有可能用于結(jié)核診斷和監(jiān)測疾病嚴(yán)重程度，但不能鑒別結(jié)核潛伏和活動(dòng)性感染[25]。MCP-1的表達(dá)是宿主抵抗結(jié)核桿菌的關(guān)鍵[22、26]，但有研究者認(rèn)為高表達(dá)MCP-1增加肺結(jié)核的易感性，不利于宿主抵抗結(jié)核桿菌感染[27-29]，原因可能是高水平的MCP-1增強(qiáng)了體內(nèi)Th2型反應(yīng)或抑制IL-12的合成，也可能是單核/巨噬細(xì)胞敏感性降低所致。近年來認(rèn)為宿主遺傳易感性在肺結(jié)核發(fā)病中可能起一定作用，國內(nèi)學(xué)者發(fā)現(xiàn)MCP-1-2518位點(diǎn)GG基因型與肺結(jié)核發(fā)病具有相關(guān)性，認(rèn)為GG基因型可能是漢族人群肺結(jié)核發(fā)病的易感基因型[30-31]，并注意到GG表型患者血清MCP-1濃度高于其他兩種表型[31]。但在不同地區(qū)、不同種族間結(jié)果并不一致，對西非、美國和阿根廷人群的研究顯示兩者并無相關(guān)性[32]。

綜上所述，MCP-1參與多種肺部疾病的發(fā)病過程，但MCP-1在不同肺部疾病發(fā)生、發(fā)展中的調(diào)節(jié)機(jī)制未完全明確，在不同肺部疾病細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)間的相互作用機(jī)制有待進(jìn)一步研究。同時(shí)通過上述研究，考慮在肺部疾病中對MCP-1水平進(jìn)行干預(yù)可能在一定程度上延緩疾病進(jìn)展。目前對MCP-1水平調(diào)節(jié)作為一種治療措施已在多種疾病模型上進(jìn)行研究，MCP-1相關(guān)調(diào)節(jié)劑分為抑制MCP-1生成劑、MCP-1拮抗劑、MCP-1受體拮抗劑和DNA疫苗。MCP-1功能廣泛，具有極好的研究前景，探討MCP-1水平與肺部疾病發(fā)病及病情嚴(yán)重程度的關(guān)系，對MCP-1在具體疾病條件下所引發(fā)的效應(yīng)及效應(yīng)機(jī)制進(jìn)行進(jìn)一步研究，并探索肺部疾病發(fā)病機(jī)制中MCP-1與相關(guān)細(xì)胞因子間相互作用關(guān)系，可以為肺部疾病的診治和預(yù)防提供新的切入點(diǎn)。

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10.3877/cma.j.issn.1674-6902.2017.05.028

810001 青海，青海大學(xué)1810001 青海，青海大學(xué)附屬醫(yī)院呼吸內(nèi)科2

馮喜英， Email: xiying.feng@aliyun.com

R563

A

2017-07-23)

(本文編輯：王亞南)

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