王偉芳 王玉忠 郝延磊

吉蘭-巴雷綜合征的免疫治療進(jìn)展

王偉芳 王玉忠 郝延磊

吉蘭-巴雷綜合征(Guillain-Barré syndrome，GBS)是一種自身免疫介導(dǎo)的周圍神經(jīng)病，以急性遲緩性癱瘓和腦脊液蛋白-細(xì)胞分離為特征，因其可導(dǎo)致呼吸麻痹而成為神經(jīng)科常見的急危重癥之一。GBS的發(fā)病機(jī)制尚不明確。傳統(tǒng)治療GBS的方法主要有免疫球蛋白和血漿置換。本文就近年來(lái)GBS的免疫治療研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

吉蘭-巴雷綜合征；自身免疫；免疫治療

吉蘭-巴雷綜合征(Guillain-Barré syndrome, GBS)是一種自身免疫介導(dǎo)的周圍神經(jīng)病。臨床特點(diǎn)為急性或亞急性起病的四肢無(wú)力，伴或不伴有末梢性感覺障礙，常有腦脊液蛋白-細(xì)胞分離現(xiàn)象[1]。靜脈注射免疫球蛋白和血漿置換已被證實(shí)治療GBS有效，多數(shù)患者療效較好，但仍有部分患者經(jīng)積極治療后遺留后遺癥甚至死亡。近年來(lái)針對(duì)GBS發(fā)病機(jī)制的研究越來(lái)越深入，在此基礎(chǔ)上的免疫治療研究也取得一定進(jìn)展。本文就近年來(lái)針對(duì)GBS新的治療嘗試以及對(duì)傳統(tǒng)免疫治療的新認(rèn)識(shí)做一介紹，旨在為GBS的臨床治療提供參考。

1 GBS的發(fā)病機(jī)制

GBS是一種與前驅(qū)感染密切相關(guān)的疾病。流行病學(xué)資料表明，約2/3的GBS患者有呼吸道或胃腸道感染史[2]。常見的感染病原體為空腸彎曲菌、巨細(xì)胞病毒、EB病毒、肺炎支原體、水痘-帶狀皰疹病毒[3-4]。目前已經(jīng)證實(shí)，空腸彎曲菌外膜上的脂寡糖與人體周圍神經(jīng)軸索的神經(jīng)節(jié)苷脂存在著分子模擬，當(dāng)其感染人體后可誘導(dǎo)抗神經(jīng)節(jié)苷脂抗體的產(chǎn)生，后者攻擊富含神經(jīng)節(jié)苷脂的周圍神經(jīng)軸索而介導(dǎo)GBS的發(fā)生[5]。

自身免疫反應(yīng)分為非特異性免疫反應(yīng)和特異性免疫反應(yīng)。根據(jù)介導(dǎo)效應(yīng)反應(yīng)免疫介質(zhì)的不同，特異性免疫反應(yīng)可以分為細(xì)胞免疫和體液免疫兩大類。在細(xì)胞免疫中，自身免疫性T細(xì)胞通過細(xì)胞因子、趨化因子等對(duì)自身抗原發(fā)生免疫反應(yīng)介導(dǎo)自身免疫損害的發(fā)生。在體液免疫中，自身免疫性抗體通過誘發(fā)補(bǔ)體沉積和膜攻擊復(fù)合物的形成而介導(dǎo)自身免疫損害的發(fā)生。在部分自身免疫性疾病可以存在兩種免疫類型協(xié)同介導(dǎo)免疫損傷。根據(jù)病理特征的不同，GBS主要分為兩類：急性炎性脫髓鞘性多發(fā)性神經(jīng)病和急性運(yùn)動(dòng)軸索型神經(jīng)病。研究結(jié)果顯示，在急性運(yùn)動(dòng)性軸索型神經(jīng)病中，在疾病的早期無(wú)淋巴細(xì)胞或巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)，抗體和補(bǔ)體共同介導(dǎo)了軸索損傷[6]；在急性炎癥性脫髓鞘性多發(fā)性神經(jīng)病中，抗體結(jié)合施萬(wàn)細(xì)胞外表面的表位進(jìn)而激活補(bǔ)體導(dǎo)致髓鞘囊泡化(脫髓鞘)，而巨噬細(xì)胞的浸潤(rùn)要晚于髓鞘囊泡化的發(fā)生[7]。由此認(rèn)為GBS是一種體液免疫介導(dǎo)的自身免疫性疾病[8]，即由自身免疫性抗體識(shí)別并結(jié)合周圍神經(jīng)髓鞘或軸索上的抗原，繼而誘發(fā)補(bǔ)體沉積和膜攻擊復(fù)合物的形成，導(dǎo)致周圍神經(jīng)損傷。因此，清除自身免疫性抗體、抑制補(bǔ)體沉積或膜攻擊復(fù)合物的形成、促進(jìn)損傷的周圍神經(jīng)修復(fù)應(yīng)當(dāng)是GBS治療的方向。

2 GBS的治療

目前GBS的治療主要包括兩類：一是免疫治療，旨在清除自身免疫性抗體和補(bǔ)體、抑制局部免疫損傷并促進(jìn)疾病的恢復(fù)；二是對(duì)癥支持治療，GBS除累及四肢運(yùn)動(dòng)、感覺外，還可導(dǎo)致呼吸肌麻痹、自主神經(jīng)受累，積極的對(duì)癥支持治療對(duì)于減少并發(fā)癥、降低死亡率同樣重要。本文重點(diǎn)介紹GBS的免疫治療進(jìn)展。

2.1 血漿置換(plasma exchange，PE) PE用于GBS的治療始于1978年，是最早被證實(shí)對(duì)GBS治療有效的方法。其作用機(jī)制是非特異性地清除患者血液循環(huán)中的抗體、補(bǔ)體成分，減少免疫損害的發(fā)生。美國(guó)血漿置換協(xié)會(huì)2010年制定的PE指南中，明確指出PE為GBS患者的一線治療方案[9]。PE治療的最佳時(shí)間是在發(fā)病7 d內(nèi)開始，但少數(shù)患者發(fā)病30 d后開始PE治療仍可獲益[10]。PE的血漿量和最佳次數(shù)尚未定論，推薦劑量是以2周為1個(gè)療程，一個(gè)療程5次，總血漿置換量是250 mL/kg。研究表明[10-11]可以步行的輕癥患者置換1.5倍的血漿容量即2次PE即可得到較好效果，可顯著降低血漿中的免疫球蛋白包括抗神經(jīng)節(jié)苷脂抗體水平，但重癥者至少需要4次才能有效。

此外，近年來(lái)國(guó)內(nèi)外開展了用白蛋白替代血漿用于PE的研究。筆者所在醫(yī)院利用白蛋白替代血漿用于GBS的PE治療，初步結(jié)果顯示其有效率等同于使用血漿，但確切療效有待于臨床隨機(jī)對(duì)照研究進(jìn)一步證實(shí)。

免疫吸附是近年開展的一項(xiàng)治療措施，是在PE的基礎(chǔ)上利用親和層析的原理，特異性清除血液循環(huán)中的某種抗體。較傳統(tǒng)的PE而言，免疫吸附更有針對(duì)性，可以避免人體正常的免疫球蛋白被清除。但免疫吸附費(fèi)用昂貴，且國(guó)內(nèi)外尚無(wú)比較免疫吸附與傳統(tǒng)PE治療GBS的報(bào)道。因此，對(duì)于大多數(shù)患者來(lái)說，傳統(tǒng)的PE仍是最佳的選擇。

PE的常見副作用有寒戰(zhàn)、瘙癢等過敏反應(yīng)，頭昏、頭痛、低血壓等心血管系統(tǒng)反應(yīng)，低血鈣等電解質(zhì)紊亂，凝血異常等，可給予一般對(duì)癥治療。凝血功能障礙、低血壓、感染、嚴(yán)重的電解質(zhì)紊亂、心律失常、嚴(yán)重肝腎功能衰竭的患者應(yīng)慎用或禁用PE療法。

2.2 靜脈用免疫球蛋白(intravenous immuno-globulin，IVIG) IVIG用于GBS的治療始于1989年。IVIG治療GBS的機(jī)制尚不完全清楚，其作用機(jī)制可能為：(1)封閉Fc受體，阻斷自身免疫反應(yīng)；(2)結(jié)合和中和致病性抗體，加速致病性抗體的分解代謝；(3)抑制自身抗體介導(dǎo)的補(bǔ)體激活，阻止膜攻擊復(fù)合物的形成；(4)上調(diào)Fc受體ⅡB的表達(dá)，調(diào)節(jié)T細(xì)胞的功能；(5)促進(jìn)髓鞘的修復(fù)等[12-13]。IVIG治療GBS療效確切，并且較PE安全、簡(jiǎn)單易行。在很多國(guó)外醫(yī)療中心，IVIG已經(jīng)取代PE成為GBS的治療首選。GBS的診斷一旦明確，應(yīng)在條件允許的情況下盡早開始免疫球蛋白治療，以迅速改善癥狀。

IVIG治療GBS的時(shí)機(jī)越早越好，最好在發(fā)病2周內(nèi)開始治療。推薦劑量是0.4 g/(kg·d)，連續(xù)靜脈滴注5 d為1個(gè)療程[14]。出現(xiàn)治療相關(guān)性波動(dòng)即首發(fā)癥狀減輕或穩(wěn)定后病情再次出現(xiàn)惡化時(shí)，可繼續(xù)給予第2個(gè)療程，推薦劑量是2 g/(kg·d)，連續(xù)靜脈滴注5 d[15]。由于IVIG的半衰期大約是22 d，因此第2個(gè)療程應(yīng)在第1個(gè)療程治療后的大約3周[16]。有研究發(fā)現(xiàn)，即使在嚴(yán)重且第1個(gè)療程使用免疫球蛋白治療效果不佳的患者，給予第2個(gè)療程的IVIG治療亦有效[8]。Hughes等的Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)表明，IVIG和PE治療4周后，患者在機(jī)械通氣時(shí)間、死亡率、致殘等級(jí)上無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，提示兩者療效相同[17]。需要注意的是，由于IVIG的半衰期為22 d，如行IVIG治療后立即給予PE，或IVIG與PE交替進(jìn)行，PE可將IVIG清除而明顯降低其療效。因此，PE和IVIG不能聯(lián)合應(yīng)用。

IVIG副作用較少且輕微，可有頭痛、發(fā)熱、寒戰(zhàn)、惡心、輕度低血壓或高血壓、肝腎功能異常、輕度關(guān)節(jié)痛等[18]。減慢滴速或暫停輸注癥狀即可消失，不影響使用。IVIG療效快而顯著，無(wú)明顯副作用，值得臨床推廣應(yīng)用。

2.3 糖皮質(zhì)激素 糖皮質(zhì)激素是最常見的用于自身免疫性疾病的治療藥物，1952年即開始用于GBS的治療，然而其確切療效一直未被證實(shí)。1978年，Hughes等進(jìn)行的一項(xiàng)隨機(jī)多中心試驗(yàn)首次表明口服潑尼松對(duì)治療GBS無(wú)益[19]。1993年，在一項(xiàng)多中心的雙盲隨機(jī)試驗(yàn)中，242例患者隨機(jī)接受連續(xù)5 d 500 mg/d的甲基潑尼松龍或者安慰劑，結(jié)果表明短療程大劑量的糖皮質(zhì)激素治療GBS無(wú)效[20]。2004年，Van等進(jìn)行的一項(xiàng)隨機(jī)試驗(yàn)研究顯示甲基潑尼松龍與免疫球蛋白聯(lián)合使用的效果未較單獨(dú)使用免疫球蛋白的效果更佳，故亦不支持聯(lián)合使用[21]。2012年，Hughes等回顧了6項(xiàng)試驗(yàn)包含了587例患者的薈萃分析結(jié)果顯示，單獨(dú)給予糖皮質(zhì)激素不能有效治療GBS和改善長(zhǎng)期預(yù)后[22]。有關(guān)激素治療GBS無(wú)效的原因一直未研究清楚。2015年，Wang等利用軸索型GBS模型研究發(fā)現(xiàn)，糖皮質(zhì)激素通過抑制巨噬細(xì)胞向周圍神經(jīng)中的遷移，影響后者對(duì)損傷軸索的清除，從而延遲損傷后的軸索再生[23]。Wu等回顧性分析了514例GBS患者的臨床數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)對(duì)需要機(jī)械通氣的嚴(yán)重癱瘓患者，靜脈注射皮質(zhì)類固醇是短期預(yù)后差的一個(gè)危險(xiǎn)因素[24]?；谖覈?guó)醫(yī)療資源不平衡的現(xiàn)狀，國(guó)內(nèi)仍有不少醫(yī)院繼續(xù)使用激素治療GBS，不但增加醫(yī)療成本，還可能存在加重病情的可能。因此，糖皮質(zhì)激素不應(yīng)再用于GBS的治療。

2.4 補(bǔ)體抑制劑 補(bǔ)體的活化和膜攻擊復(fù)合物的形成是GBS中免疫損害的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，因此，抑制補(bǔ)體活化和膜攻擊復(fù)合物的形成可減輕GBS中免疫損害的程度。C3和C5由于參與了GBS發(fā)病的重要環(huán)節(jié)而備受關(guān)注。萘莫司他是補(bǔ)體C3的抑制劑，已被用于急性胰腺炎的臨床實(shí)踐。Phongsisoy等研究發(fā)現(xiàn)，在軸索型GBS模型中，萘莫司他可顯著減少補(bǔ)體C3的活化和沉積，減輕郎飛結(jié)處鈉通道的破壞，可減輕軸索損傷[25]。依庫(kù)麗單抗是人源化的單克隆抗體，已批準(zhǔn)用于陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿的治療[26]。Halstead等[27]利用米勒費(fèi)雪綜合征小鼠模型研究表明，依庫(kù)麗單抗與補(bǔ)體C5結(jié)合阻斷其裂解為C5a和C5b-9，抑制膜攻擊復(fù)合物的形成，從而減少補(bǔ)體活化造成的組織損傷并改善長(zhǎng)期預(yù)后。萘莫司他、依庫(kù)麗單抗治療GBS的臨床療效如何，尚需進(jìn)一步評(píng)估。

2.5 免疫細(xì)胞治療 樹突狀細(xì)胞(dendritic cells，DCs)作為體內(nèi)功能最強(qiáng)大的專職抗原提呈細(xì)胞，是機(jī)體免疫應(yīng)答的主要啟動(dòng)者，DC誘導(dǎo)的免疫耐受或促炎作用與腫瘤以及多種自身免疫性疾病的發(fā)生密切相關(guān)。目前DCs是研究腫瘤和自身免疫性疾病治療的熱點(diǎn)。Wang等研究發(fā)現(xiàn)漿細(xì)胞樣DCs在GBS的急性期顯著升高，其水平與GBS患者疾病的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)，且漿細(xì)胞樣DCs中固有免疫受體-Toll樣受體9(toll-like receptor 9，TLR9)和表面協(xié)同刺激分子的表達(dá)均顯著升高，提示漿細(xì)胞樣DCs參與了GBS的發(fā)病[28]。隨后，Wang等進(jìn)一步證明抑制性寡聚脫氧核苷酸通過TLR9誘導(dǎo)致耐受性漿細(xì)胞樣DCs，后者可顯著減輕實(shí)驗(yàn)性自身免疫性神經(jīng)炎小鼠的臨床癥狀[29]。近來(lái)研究發(fā)現(xiàn)阿托伐他汀修飾的DCs可被誘導(dǎo)成致耐受的DCs，通過下調(diào)Th1/Th17水平并增加Treg和NKR-P1+細(xì)胞的數(shù)量，進(jìn)而改善實(shí)驗(yàn)性自身免疫性神經(jīng)炎小鼠的癥狀[30]。到目前為止，以DCs為基礎(chǔ)的免疫治療雖然尚處于動(dòng)物實(shí)驗(yàn)階段，但現(xiàn)有的研究結(jié)果提示DCs在GBS的臨床治療中具有廣闊的應(yīng)用前景。

2.6 其他 促紅細(xì)胞生成素具有神經(jīng)保護(hù)和促進(jìn)神經(jīng)修復(fù)的作用。Zhang等通過細(xì)胞培養(yǎng)和動(dòng)物模型發(fā)現(xiàn)，促紅細(xì)胞生成素能加快軸索再生[31]。法舒地爾是一種Rho酶抑制劑，有研究證實(shí)法舒地爾治療實(shí)驗(yàn)性自身免疫性神經(jīng)炎的模型有效[32]。但實(shí)驗(yàn)性自身免疫性神經(jīng)炎模型與GBS存在較大差異，其用于治療GBS的療效尚需進(jìn)一步深入研究。近年來(lái)，有學(xué)者應(yīng)用環(huán)磷酰胺、甲氨蝶呤治療重癥GBS取得一定療效，但易發(fā)生骨髓抑制和肝功能損害等副作用[33]。干擾素能抑制抗原表達(dá)，并通過調(diào)節(jié)細(xì)胞黏附分子的表達(dá)對(duì)細(xì)胞的滲出及遷移產(chǎn)生影響。亦有學(xué)者應(yīng)用干擾素β治療GBS取得一定效果，但長(zhǎng)期療效尚需進(jìn)一步的臨床驗(yàn)證。

綜上所述，GBS是一種自身免疫介導(dǎo)的周圍神經(jīng)病，多數(shù)患者有明確的前驅(qū)感染，外來(lái)病原體和周圍神經(jīng)組分之間的分子模擬導(dǎo)致自身免疫性反應(yīng)的發(fā)生是GBS發(fā)病的基本機(jī)制。PE和IVIG均為治療GBS的經(jīng)典療法，但臨床資料顯示此方法僅對(duì)65%的患者有效，約5%患者因治療效果差而死亡，約20%的患者經(jīng)過積極的治療后仍遺留有不同程度的殘疾。激素治療GBS無(wú)效且存在加重病情的可能。近年來(lái)，抑制補(bǔ)體的活化、誘導(dǎo)致耐受性的DCs在GBS的治療中展示了良好的應(yīng)用前景，但需進(jìn)一步的臨床驗(yàn)證。

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(本文編輯：時(shí)秋寬)

10.3969/j.issn.1006-2963.2017.03.014

國(guó)家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目(81301072)

250100山東大學(xué)研究生院(王偉芳)；272000濟(jì)寧醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院(王玉忠、郝延磊)

郝延磊，Email:yanleihao301@live.com

R741.05

A

1006-2963(2017)03-0210-04

2016-12-02)