錢曉濤 趙臘梅 范俊求 朱雅靜 許可可

目前，肺癌仍是世界范圍內(nèi)發(fā)病率、死亡率最高的惡性腫瘤，每年新發(fā)病例達百萬以上，其中80%～85%是非小細胞肺癌（non-small-cell lung caner，NSCLC），且發(fā)現(xiàn)時多數(shù)已屬晚期［1-2］。對于體能狀況（performance status，PS）為 0～2 分的晚期 NSCLC 患者，國內(nèi)外指南均推薦含鉑雙藥作為標準一線治療方案，但中位生存期只有8～10個月［3］。近年來，分子靶向藥物如吉非替尼、厄洛替尼、阿法替尼、克唑替尼等應(yīng)用于驅(qū)動基因敏感突變的晚期NSCLC，顯著改善患者無進展生存期（progress free survival，PFS）及生活質(zhì)量［4-8］，但最終患者仍不可避免出現(xiàn)耐藥、病情進展甚至死亡。近10余年來，抗血管生成治療已成為有效的抗腫瘤策略，可顯著改善肺癌［9］、結(jié)直腸癌［10］、卵巢癌［11］、腎癌［12］等患者預(yù)后。促進腫瘤血管生成的因子包括血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGFs）、成纖維生長因子（fibroblast growth factor，F(xiàn)GFs）、轉(zhuǎn)化生長因子（transforming growth factor，TGFs）、血小板源性生長因子（platelet derived growth factor，PDGFs）、促血管生成素（angiopoietin，Ang）、血管生成素（angiogenin）等。目前研究認為，VEGF/VEGFR是刺激血管生成的最主要因素。本文就晚期非小細胞肺癌VEGF/VEGFR通路抗血管生成治療進展作一綜述。

1 VEGF/VEGFR生物學(xué)特性

研究發(fā)現(xiàn)，VEGF家族由VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C、VEGF-D 及胎盤生長因子（placental growth factor，PIGF）構(gòu)成，其受體包括 VEGFR1（Flt1）、VEGFR2（KDR1）、VEGFR3（Flt4）和 Neuopilin（NRP）。VEGF 與 VEGFR 結(jié)合后形成同源或者異源二聚體，受體胞內(nèi)激酶區(qū)特定的酪氨酸殘基交叉磷酸化，激活下游信號分子，如PLC、PKC、PI3K、MAPK等，并最終傳遞至細胞核內(nèi)，通過特定的基因表達實現(xiàn)VEGF的生物學(xué)效應(yīng)。在缺血、缺氧等病理狀態(tài)下，腫瘤細胞分泌高水平的VEGF，以旁分泌的形式刺激腫瘤血管內(nèi)皮細胞，誘導(dǎo)血管形成，促進腫瘤持續(xù)生長，提高血管通透性，促進腫瘤轉(zhuǎn)移。

VEGF/VEGFR通路抗血管生成主要包括以下3個靶點：⑴抗VEGF：貝伐單抗（bevacizumab），阿柏西普（aflibercept)；⑵VEGFR 抗體：雷莫蘆單抗（ramucirumab，RAM）；⑶VEGFR多靶點激酶抑制劑（multi-target protein tyrosine kinase inhibitors，VEGFR-TKIs）。

2 阻斷VEGF/VEGFR信號通路單克隆抗體

2.1 貝伐單抗

貝伐單抗是一種重組人源化單克隆IgG1抗體，可靶向結(jié)合并抑制VEGF，使血管退化、腫瘤血管微環(huán)境正?；?、抑制腫瘤新生血管，從而抑制腫瘤生長和轉(zhuǎn)移。

2.1.1 貝伐單抗聯(lián)合化療一線治療晚期NSCLC EGOC4-599研究［9］具有里程碑意義，首次證實晚期NSCLC患者一線貝伐單抗聯(lián)合標準化療可顯著改善中位生存期（12.3個月vs10.3個月，P=0.003）。亞組分析腺癌患者人群總生存期（overall survival，OS）達到了14.2個月?；谠撗芯棵绹鳩DA于2006年批準貝伐單抗聯(lián)合紫杉醇/卡鉑用于一線治療晚期非鱗NSCLC，從此拉開了肺癌抗血管生成的序幕。AVAIL研究［13］結(jié)果顯示，GP方案加貝伐單抗一線治療晚期非鱗NSCLC未改善總生存。低劑量、高劑量貝伐單抗、安慰劑組OS分別為13.6個月、13.4個月、13.1個月。BEYOND研究［14］對比貝伐單抗或安慰劑聯(lián)合紫杉醇/卡鉑一線治療中國晚期或復(fù)發(fā)非鱗NSCLC患者的療效。結(jié)果顯示：貝伐單抗組PFS延長 2.7個月（6.5個月 vs 9.2個月，P＜0.0001），OS獲益更明顯（24.3個月 vs 17.7個月，P＝0.0154）。亞組分析顯示，EGFR突變?nèi)巳贺惙慰菇MPFS獲益明顯（12.4個月vs 7.9個月）?？梢?，中國晚期NSCLC患者一線貝伐單抗聯(lián)合化療有良好療效和安全性，尤其是EGFR突變?nèi)巳骸?/p>

2.1.2 貝伐單抗聯(lián)合EGFR-TKI治療晚期NSCLC Herbst等［15］研究評價一線標準化療/放化療后進展晚期NSCLC厄洛替尼+貝伐單抗對比厄洛替尼+安慰劑治療的療效。貝伐單抗組OS為9.3個月，對照組為9.2個月，差異無統(tǒng)計學(xué)意義，嚴重不良反應(yīng)發(fā)生率分別為42%和36%。JO25567研究［16］旨在評價厄洛替尼聯(lián)合貝伐珠單抗與單獨厄洛替尼一線治療EGFR突變陽性晚期NSCLC患者的療效。結(jié)果顯示，聯(lián)合治療組PFS顯著延長（16.0個月vs 9.7個月，P=0.0015），疾病進展下降了46%，達到主要研究終點。JO25567研究是首個評估厄洛替尼聯(lián)合貝伐單抗一線治療EGFR突變NSCLC患者的前瞻性隨機對照研究，為EGFR敏感突變患者TKI聯(lián)合貝伐單抗治療提供新的有力證據(jù)。

BELIEF研究［17］旨在評價厄洛替尼聯(lián)合貝伐單抗治療EGFR突變的晚期NSCLC的療效。依據(jù)T790M突變分陽性組和陰性組，其中T790M突變陽性組37例，T790M陰性組72例，主要研究終點是PFS。結(jié)果顯示：T790M突變陽性組達到主要研究終點，mPFS分別為16個月和10.5個月，1年生存率分別為68%和48%。提示，對于T790M突變患者，TKI聯(lián)合貝伐單抗值得進一步深入探索。

2.1.3 貝伐單抗在晚期NSCLC的維持治療 ATLAS研究［18］納入1 160例局部進展、復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性NSCLC患者，初始行4周期化療聯(lián)合貝伐單抗，743例病情穩(wěn)定患者按1∶1隨機接受貝伐單抗聯(lián)合安慰劑或厄洛替尼治療，主要研究終點為PFS。結(jié)果表明，貝伐單抗聯(lián)合厄洛替尼組患者PFS較安慰劑組顯著延長（4.8個月vs3.7個月，P＜0.001）。聯(lián)合組、安慰劑組OS分別為14.4個月和13.3個月（P=0.5341）。安全性方面，后者3級與4級不良反應(yīng)更多（主要為皮疹與腹瀉）。AVAPERL研究［19］旨在評價貝伐單抗聯(lián)合培美曲賽對比貝伐單抗單藥在晚期NSCLC維持治療中的有效性和安全性。376例NSCLC患者一線行4個周期貝伐單抗+培美曲賽+順鉑誘導(dǎo)化療，病情穩(wěn)定患者隨機接受貝伐單抗和貝伐單抗聯(lián)合培美曲賽，主要研究終點是隨機分組后的PFS，次要研究終點是OS。結(jié)果顯示：隨訪14.8個月，自隨機化開始貝伐單抗+培美曲賽維持治療組PFS顯著優(yōu)于貝伐單抗（7.4個月 vs3.7個月，P＜0.0001），但OS差異無統(tǒng)計學(xué)意義（17.1個月vs 13.2個月，P=0.29）?；谠擁椦芯?，NCCN指南推薦培美曲賽+貝伐單抗原藥作為維持治療NSCLC方案。

2.2 雷莫蘆單抗

雷莫蘆單抗是一種全人源化IgG1單克隆抗體，靶向結(jié)合于血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）受體2的胞外域。Ⅲ期 REVEL 研究［20］旨在評價 RAM+ 多西他賽（DOC）和安慰劑+DOC二線治療NSCLC的療效和安全性。主要研究終點是OS，次要終點為PFS、ORR。結(jié)果顯示：RAM組較安慰劑組OS獲益（10.5個月vs 9.1個月，P=0.0235）。ORR（22.9%vs 13.6%，P＜0.001）和 PFS（4.5 個月 vs 3.0個月，P＜0.0001）亦獲益?！?級不良反應(yīng)事件RAM組中性粒細胞減少、發(fā)熱性中性粒細胞減少、乏力、白細胞減少、高血壓和肺炎更常見。REVEL研究是首個證明RAM聯(lián)合化療二線治療NSCLC可改善總生存期的Ⅲ期研究，基于此研究，F(xiàn)DA批準RAM用于晚期NSCLC二線治療。

2.3 阿柏西普

阿柏西普是由VEGFR1和VEGFR2關(guān)鍵結(jié)構(gòu)域的VEGF結(jié)合部位融合到人免疫球蛋白G1的Fc段組成，是一種基因重組的可溶性VEGFR融合蛋白。阿柏西普通過與VEGF-A、VEGF-B等結(jié)合，阻止VEGFR受體激活，進而抑制血管新生及降低血管通透性。一項國際多中心、雙盲、安慰劑對照的III期臨床試驗旨在評估晚期NSCLC一線治療失敗后阿柏西普+多西他賽對比多西他賽+安慰劑治療的有效性及安全性［21］，主要研究終點為OS。結(jié)果顯示，阿柏西普組OS沒有提高（HR＝1.01，95%CI：0.87～1.17，P=0.90）；中位無進展生存期分別為 5.2 個月和 4.1 個月（HR＝0.82，95%CI：0.72～0.94，P=0.0035）。≥3級不良反應(yīng)事件阿柏西普組比安慰劑組發(fā)生率更高：中性粒細胞減少（28.0%vs21.1%）、疲勞（11.1%vs4.2%）、口腔炎（8.8%vs 0.7%）、高血壓（7.3%vs 0.9%）。因多西他賽聯(lián)合阿柏西普未能顯著改善生存，且增加治療相關(guān)毒性，目前阿柏西普尚未被批準用于NSCLC治療。

3VEGFR多靶點激酶抑制劑

3.1 索拉非尼

索拉非尼是一種口服雙芳基尿素類多靶點酪氨酸激酶抑制劑，作用靶點包括 VEGFR2、VEGFR3、PDGFRs、FGFR、KIT和RAF，可抑制腫瘤血管生成，起抗腫瘤作用。一項隨機、雙盲、安慰劑對照Ⅲ期臨床研究［22］評估吉西他濱/順鉑+索拉非尼對比吉西他濱/順鉑+安慰劑一線治療晚期非鱗NSCLC的療效及安全性。主要研究終點為OS，次要終點為PFS。結(jié)果顯示：索拉非尼組對比安慰劑組中位OS無顯著差異（12.4個月 vs 12.5個月，P=0.401），但中位PFS延長（6.0個月 vs 5.5個月，P=0.008）。安全性方面，索拉非尼組常見3～4級不良反應(yīng)更高，包括手足皮膚反應(yīng)、疲乏、皮疹、高血壓。MISSION研究［23］旨在評估復(fù)發(fā)或難治非鱗NSCLC三、四線索拉非尼對比安慰劑的療效及安全性，主要研究終點為OS。結(jié)果顯示，索拉非尼組和安慰劑治療組mOS無顯著差異（8.2個月vs8.3個月，P=0.47）；但mPFS（2.8個月vs1.4個月，P＜0.0001）和TTP（2.9個月 vs1.4個月，P＜0.0001）獲益。亞組分析顯示，89例EGFR突變?nèi)巳褐?，索拉非尼組mOS（13.9個月 vs 6.5個月，P=0.002）和 PFS（2.7個月 vs 1.4月，P＜0.001）顯著高于安慰劑組。提示EGFR可能是預(yù)測索拉非尼療效的分子靶標。

3.2 舒尼替尼（sunitinib）

舒尼替尼是一種口服多靶點激酶抑制劑，作用靶點包括 VEGFR1、VEGFR2、VEGFR3、PDGFRs、KIT、FLT3、CSF-1R和RET等多條信號通路。一項III期、全球多中心、雙盲、隨機對照研究［24］比較既往化療后復(fù)發(fā)的晚期NSCLC，厄洛替尼+舒尼替尼對比厄洛替尼+安慰劑的療效及安全性。主要研究終點為OS，次要終點為PFS。結(jié)果顯示：舒尼替尼組mOS為9.0個月，安慰劑組為8.5個月（P=0.1388），中位 PFS（3.6 個月 vs 2.0 個月，P=0.0023）和ORR（10.6%vs 6.9%，P=0.0471）差異有統(tǒng)計學(xué)意義。CALGB30607研究［25］旨在評價Ⅲb/Ⅳ期NSCLC一線含鉑化療后舒尼替尼維持治療的有效性及安全性，主要研究終點為PFS。結(jié)果顯示：舒尼替尼組PFS較安慰劑組顯著延長（4.3個月 vs 2.6個月，P=0.0006），但OS差異無統(tǒng)計學(xué)意義（11.7個月vs 12.1個月，P=0.89）。

3.3 凡德他尼（vandetanib）

凡德他尼是小分子多靶點激酶抑制劑，作用靶點包括 VEGFRs、EGFR 和 RET。ZODIAC 研究［26］評估Ⅲb/Ⅳ期NSCLC一線化療進展后凡德他尼+多西他賽對比安慰劑+多西他賽的療效。結(jié)果顯示：凡德他尼組比安慰劑組PFS顯著延長（4.0個月 vs 3.2個月，HR＝0.79，95%CI：0.70～0.90，P＜0.0001）。≥3 級不良反應(yīng)發(fā)生率稍高：皮疹（9%vs 1%）、中性粒細胞減少（29%vs 24%）和發(fā)熱性中性粒細胞減少（9%vs 7%）。Heymach等［27］進一步分析對ZODIAC研究EGFR分子標志物以預(yù)測凡德他尼聯(lián)合多西他賽的療效。結(jié)果顯示：在EGFR FISH+亞組中，凡德他尼組比安慰劑組中位PFS（4.7個月vs 2.7個月，P=0.010），中位 OS（16.8 個月 vs 9.0 個月，P=0.003），ORR（22.7%vs 7.0%，P=0.023）獲益更大。EGFR MT+亞組分析，凡德他尼組比安慰劑組PFS顯著延長（7.6個月vs 5.9個月，P=0.038），OS（尚未達到 vs 18.6 個月，P=0.155），ORR（56.3 vs 27.8%，P=0.058）差異無統(tǒng)計學(xué)意義。ZEAL研究［28］評價晚期NSCLC凡德他尼聯(lián)合培美曲賽對比安慰劑聯(lián)合培美曲的療效及安全性，主要研究終點為PFS。結(jié)果顯示，凡德他尼聯(lián)合培美曲賽未能獲益，PFS（17.6周 vs 11.9周，P=0.108）和 OS（10.5個月 vs 9.2個月，P=0.21）差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。ZEST研究旨在評價既往治療失敗的晚期NSCLC凡德他尼對比厄洛替尼的療效及安全性，主要研究終點為PFS。結(jié)果顯示，凡德他尼對比厄洛替尼PFS無顯著性差異（2.6個月vs 2.0個月，P=0.721），≥3級不良反應(yīng)凡德他尼高于厄洛替尼（50%vs 40%）。ZEPHYR研究［29］評價凡德他尼對比安慰劑治療既往化療或RGFR-TKI治療失敗的晚期NSCLC的療效及安全性，主要研究終點為OS。結(jié)果顯示，OS無顯著差異（8.5個月 vs 7.8個月，P=0.527），而凡德他尼更常見的不良反應(yīng)包括腹瀉（46%vs11%）、皮疹（42%vs11%）和高血壓（26%vs 3%）。

3.4 尼達尼布（nintedanib，BIBF1120）

尼達尼布是一種口服小分子多靶點激酶抑制劑，主要作用靶點有 VEGFR2、FGFR1～3、PDGFRα、PDGFRβ。LUME-lung 1研究［30］評估NSCLC二線治療，多西他賽聯(lián)合尼達尼布對比多西他賽聯(lián)合安慰劑的有效性和安全性，主要研究終點為PFS，次要終點為OS。結(jié)果顯示：多西他賽聯(lián)合尼達尼布組PFS顯著延長（3.4個月vs 2.7個月，P=0.0019），而OS無顯著差異（10.1個月vs9.1個月，P=0.2720）。腺癌亞組分析，試驗組較對照組OS獲益（12.6個月vs 10.3個月，P=0.0359）。尼達尼布組惡心、嘔吐、腹瀉、肝酶增高發(fā)生率更高。LUME-lung 2 研究［31］評價尼達尼布聯(lián)合培美曲賽對比安慰劑聯(lián)合培美曲賽治療復(fù)發(fā)或難治晚期非鱗NSCLC的療效及安全性。主要研究終點為PFS，次要終點為OS。尼達尼布組較安慰劑組PFS延長（4.4個月vs3.6個月，P=0.0435），該研究因中期分析未達到預(yù)期結(jié)果而提前終止。

3.5 莫特沙尼（motesanib）

莫特沙尼是一種高選擇性的口服小分子多激酶抑制劑，可作用于VEGFRs、PDGFR及KIT蛋白。MONET1研究［32］采用Ⅲ期、國際多中心、雙盲、隨機對照評價莫特沙尼聯(lián)合卡鉑/紫杉醇對比安慰劑聯(lián)合卡鉑/紫杉醇。主要研究終點為OS，次要終點為PFS、ORR、不良反應(yīng)。結(jié)果顯示：莫特沙尼組較安慰劑組OS無顯著差異（13.0個月 vs 11.0個月，P=0.14），PFS（5.6個月 vs 5.4個月，P≤0.001）和 ORR（40%vs 26%，P＜0.001）差異有統(tǒng)計學(xué)意義；≥3級不良反應(yīng)發(fā)生率分別為73%和59%。Kubota等［33］對紫杉醇一線治療晚期NSCLC的療效及安全性MON-ET1研究中的亞裔進一步分析，結(jié)果顯示：莫特沙尼組較安慰劑組中位OS延長（20.9個月 vs 4.5個月，P=0.0223），中位PFS分別為7.0個月和5.3個月（P=0.0004），ORR分別為62%和27%（P＜0.0001），亞裔人群獲益明顯。

3.6 安羅替尼（anlotinib，AL3818）

安羅替尼是一種新型多靶點酪氨酸激酶抑制劑，作用靶點包括 VEGFR、PDGFR、FGFR、c-Kit、Met等，具有抗腫瘤血管生成和抑制腫瘤生長的作用。ALTER-0303是一項國內(nèi)多中心、隨機對照、雙盲、Ⅲ期臨床研究［34］，旨在評價安羅替尼作為晚期NSCLC三線治療的療效和安全性，主要研究終點為OS。在2017 ASCO年會上公布的ALTER 0303研究結(jié)果令人激動，安羅替尼組OS顯著獲益（9.6個月 vs 6.3個月，P=0.0018），PFS顯著延長（5.4個月 vs 1.4個月，P＜0.0001），ORR（9.2%vs 0.7%，P＜0.0001）和 DCR（81.0%vs 37.1%，P＜0.0001）均顯著優(yōu)于對照組。而且安羅替尼顯示了良好的安全性，不良事件發(fā)生率與對照組相似。該研究為既往多線治療失敗的晚期NSCLC患者提供新的治療手段，值得進一步探索。

3.7 西地尼布（cediranib）

小分子酪氨酸激酶抑制劑西地尼布作用靶點包括VEGFRs、PDGFR。一項Ⅲ期、雙盲、隨機對照研究 BR29［35］評估晚期NSCLC西地尼布+卡鉑/紫杉醇對比安慰劑+卡鉑/紫杉醇的療效及安全性，主要研究終點為OS。研究提前終止，對最終入組的306例患者進行分析，西地尼布組 ORR提高（52%vs 34%，P=0.001），沒有顯著增加 PFS（HR＝0.91，95%CI：0.71～1.18，P=0.49）和 OS（HR＝0.94，95%CI：0.69～1.30，P=0.72）。西地尼布組≥3 級不良反應(yīng)主要是高血壓、腹瀉和厭食。

3.8 利尼伐尼（linifanib）

利尼伐尼是一種口服小分子酪氨酸激酶抑制劑，作用靶點包括VEGFRs、PDGFRs。一項Ⅱ期、雙盲、隨機對照研究旨在探討晚期NSCLC一線利尼伐尼聯(lián)合卡鉑/紫杉醇對比安慰劑聯(lián)合卡鉑/紫杉醇的療效及安全性［36］。138例患者隨機分3組，armA安慰劑+卡鉑/紫杉醇（n=47）、armB利尼伐尼7.5 mg+卡鉑/紫杉醇（n=44）、利尼伐尼12.5 mg+卡鉑/紫杉醇（n=47），主要研究終點為PFS，次要研究終點是OS、ORR。結(jié)果顯示：中位PFS安慰劑組為5.4個月，利尼伐尼7.5mg組為8.3個月（HR=0.51，P=0.022，vs安慰劑組），12.5 mg組為 7.3個月（HR=0.64，P=0.118，vs安慰劑組）；三組OS分別為11.3個月、11.4個月和13個月，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。利尼伐尼組腹瀉、血小板減少、高血壓、體重下降發(fā)生率更高。

3.9 卡博替尼（cabozantinib）

卡博替尼是一種多靶點酪氨酸激酶抑制劑，可以靶向作用于 VEGFR、MET、RET、AXL和 c-Kit等。一項多中心、非盲對照、Ⅱ期臨床研究探討EGFR野生型晚期NSCLC二、三線厄洛替尼對比卡博替尼、厄洛替尼分別聯(lián)合卡博替尼的療效及安全性［37］。主要研究終點是PFS，次要研究終點是OS。結(jié)果顯示：與厄洛替尼組相比，卡博替尼組中位PFS顯著延長（4.3個月 vs 1.8個月，P=0.0003），卡博替尼聯(lián)合厄洛替尼中位PFS亦延長（4.7個月 vs 1.8個月，P=0.0003）。

3.10 阿帕替尼（apatinib）

阿帕替尼是一種新的口服小分子多靶點激酶抑制劑，作用靶點包括VEGFR-2、PDGFR、c-Kit和c-src等。我國學(xué)者張力教授的一項多中心、雙盲、安慰劑平行對照的Ⅱ期臨床研究［38］，旨在評估阿帕替尼治療二線及以上晚期非鱗NSCLC的療效及有效性。主要研究終點是PFS，次要研究終點是OS、ORR、DCR、安全性。結(jié)果顯示：阿帕替尼組較安慰劑組中位PFS明顯延長（4.7個月vs 1.9 個月，HR=0.28，95%CI：0.17～0.46，P＜0.0001），ORR、DCR顯著優(yōu)于安慰劑組（12.2%vs 0%，P=0.016；68.9%vs 24.4%，P＜0.0001）。不良事件在阿帕替尼組的發(fā)生率更高，主要包括蛋白尿、高血壓、手足綜合征，但均為輕到中度且可控制。該研究初步表明，阿帕替尼在晚期非鱗NSCLC患者中有較高的有效性及安全性。目前，國內(nèi)一項多中心、雙盲、隨機對照Ⅲ期臨床試驗（ANSWER研究，NCT02332512）正在進行中，旨在評價甲磺酸阿帕替尼三、四線治療EGFR野生型，晚期非鱗NSCLC。NSCLC患者的有效性和安全，值得期待。幾項阿帕替尼聯(lián)合化療二線治療晚期 NSCLC的臨床試驗（NCT02780778、NCT02974933、NCT03256721）正在進行，有望帶來新的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

4 展望

綜上所述，單克隆抗體以及小分子多靶點激酶抑制劑通過TKIs抑制VEGF/VEGFR通路而抗腫瘤血管生成、抑制腫瘤增殖、復(fù)發(fā)以及轉(zhuǎn)移。目前研究已證明貝伐單抗和雷莫蘆單抗可改善NSCLC的OS、PFS；而部分多靶點激酶抑制劑能顯著改善PFS，但部分無效，甚至出現(xiàn)不可耐受毒性，大多數(shù)TKIs改善NSCLC OS尚不明確。安羅替尼在晚期NSCLC多線中的療效值得期待。抗血管生成治療作為一種有效抗腫瘤治療策略，還存在諸多問題亟待解決。比如，有待尋找預(yù)測抗血管生成藥物的分子靶標，為腫瘤精準治療及個體化治療奠定基礎(chǔ)；有待提示抗血管生成的耐藥分子機制；如何預(yù)防抗血管生成藥物對正常血管活性造成的損傷；抗血管生成和免疫治療聯(lián)合的前景；在未來研究中，可能更需要關(guān)注腫瘤血管生成的微環(huán)境、免疫、神經(jīng)內(nèi)分泌因素，對腫瘤血管生成機制進一步深入探索，為抗腫瘤治療提供新的方向和策略。

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