王強 馬寬生

對處于進展期（BCLC分期為B期或C期）的原發(fā)性肝癌（以下簡稱“肝癌”），臨床指南的推薦治療方案一般為以TACE或分子靶向藥物為主的姑息治療［1］。這類患者腫瘤體積一般較大，往往確診時就失去了手術切除的機會。在失去手術機會的患者中，20%～30%是因為手術切除后預留肝體積（future liver remnant，F(xiàn)LR）不足而被迫放棄手術。傳統(tǒng)的促進FLR增長的方法有門靜脈栓塞（portal vein embolization，PVE）或門靜脈結扎（portal vein ligation，PVL）等，但存在效率低、二期間隔時間較長、腫瘤易進展、在合并有門靜脈癌栓的患者中PVE無法實施等問題，因此大范圍肝切除領域一直未有突破性進展。

1 經(jīng)典ALPPS的產(chǎn)生和衍變

聯(lián)合肝臟離斷和門靜脈結扎的二步肝切除術（associating liver partition and portal vein ligation for staged hepatectomy，ALPPS）是近年從德國興起的一種較為新穎的術式，可在較短時間內(nèi)快速促進FLR顯著增長，為無法手術切除或處于手術切除邊緣的患者提供了根治機會，令全世界肝膽外科醫(yī)生為之矚目，被譽為近年來肝膽外科界非常具有創(chuàng)新性的技術之一［2-3］。

經(jīng)典的ALPPS手術分為兩期：在一期手術中，首先剜除或切除左側(cè)肝葉中的病灶，然后解剖肝門，結扎門靜脈右支后在患側(cè)和健側(cè)間離斷肝實質(zhì)，使用（或不使用）塑料袋包裹游離的患側(cè)肝葉后關腹，完成一期手術。術后定期影像學復查，了解肝臟、FLR及腫瘤的變化情況，待FLR增長達到安全范圍后行二期手術切除。據(jù)文獻報道，ALPPS一般可在6～9 d內(nèi)促進FLR增長40%～160%［4-5］，這個結果極大地鼓舞了臨床外科醫(yī)生。

目前較為公認的ALPPS機制包括：⑴門靜脈右支結扎后，門靜脈系入肝血流全部進入左側(cè)肝葉，肝臟的局部血流動力學發(fā)生改變，為其增長保證了血供和營養(yǎng)物質(zhì)來源；⑵肝臟離斷和手術本身帶來的局部和全身炎癥反應及細胞因子為FLR快速增長提供了分子基礎；⑶離斷的右側(cè)肝葉在間隔期內(nèi)起著輔助肝的作用，可避免一期直接切除所致的術后肝衰竭風險。有研究表明［2］，在間隔期，右側(cè)肝組織還承擔著全肝60%的功能。

但經(jīng)典的ALPPS也存在一些明顯的問題，其中爭議最大的是較高的手術并發(fā)癥發(fā)生率和死亡率。早期的文獻報道［3，6-7］，這兩方面的數(shù)值分別達64%～86%和12%～29%，這在一些肝切除死亡率基本為零的醫(yī)學中心是無法接受的。為此，各國學者紛紛從不同角度提出改良措施，力圖克服以上弊端。這類改良包括：⑴一期肝實質(zhì)離斷方法的改進：如繞肝提拉帶法改良的 ALPPS（ALTPS）［8］、射頻消融輔助的 ALPPS（RALPPS）［9］、部分離斷的ALPPS（p-ALPPS）［10］、微波消融輔助的 ALPPS（LAPS）［11］等；⑵針對手術方法進行的改良：如部分或全腹腔鏡下的ALPPS［12］、達芬奇機器人輔助的ALPPS［13］等；⑶利用傳統(tǒng)手術技巧進行的改良：如將前入路法、繞肝懸吊技術等應用在ALPPS中［14］；⑷針對ALPPS較高并發(fā)癥的改良：如對膽漏的術中早期識別和預防、對一期術中包裹患側(cè)半肝材料的改良等。

2 原發(fā)性肝癌患者應用ALPPS術式的顧慮和問題

目前ALPPS主要應用在轉(zhuǎn)移性肝癌中，但其在原發(fā)性肝癌中的報道并不多，據(jù)國際ALPPS注冊研究網(wǎng)站的統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示，比例在8%左右［15］。基于以上網(wǎng)站的第一份研究報告顯示：原發(fā)性肝癌本身就是ALPPS術后嚴重并發(fā)癥（Cliavien-Dindo并發(fā)癥分級≥Ⅲb級）的獨立危險因素［15］。因此，東西方學者對于此術式能否安全、有效地在原發(fā)性肝癌中開展仍有較大分歧［16-18］，主要的顧慮和問題有以下幾點。

2.1 FLR的增長問題

眾所周知，肝纖維化/肝硬化會明顯影響肝組織再生。在亞太地區(qū)，原發(fā)性肝癌多由慢性乙型病毒性肝炎發(fā)展而來，并且絕大多數(shù)病例都伴有不同程度的肝纖維化或肝硬化。已有研究證實，對于中期原發(fā)性肝癌實施ALPPS手術，F(xiàn)LR增長與肝纖維化的嚴重程度呈負相關［19］。此外，對于肝纖維化/肝硬化的患者，肝癌切除后FLR的體積要求至少大于40%。兩者的綜合結果，勢必導致手術間隔期延長，進而增加腫瘤在此期間進展、轉(zhuǎn)移的風險。

2.2 術后肝功能不全的問題

如前所述，ALPPS的適應證人群多為進展期肝癌患者，這類患者多由肝炎相關性肝硬化發(fā)展而來，往往還伴有門靜脈高壓、脾大/脾功能亢進或食管靜脈曲張等，肝臟功能儲備較脆弱，在手術和全身麻醉的雙重打擊下，肝功能極易失代償，出現(xiàn)腹水、黃疸、凝血功能異常等，這無疑也會影響FLR的增長及延遲二期手術進程，也為圍手術期管理提出了挑戰(zhàn)。

2.3 二期手術未完成率的問題

基于以上兩方面的影響，進展期肝癌患者即使實施了ALPPS一期手術，但也面臨著較大的不能進行二期手術切除的風險。國內(nèi)有文獻報道，在使用經(jīng)典ALPPS的肝癌患者中，未完成二期手術的比例約為1/3［20］。在筆者團隊實施的21例射頻消融輔助的ALPPS（RALPPS）治療進展期肝癌患者中，由于各種原因有6例未能行二期腫瘤切除，二期手術未完成率為28.6%。而國際上ALPPS應用在轉(zhuǎn)移性肝癌中的比例在 0～5%。

2.4 患者腫瘤學獲益的問題

隨著手術經(jīng)驗的積累和認識逐漸深入，在克服了ALPPS圍手術期安全性問題后，關于ALPPS術式的爭議最終落腳點主要集中于患者能否真正從該術式獲益。首先由于ALPPS術式開展的時間尚短，關于其中長期生存情況數(shù)據(jù)尚缺乏，在原發(fā)性肝癌中的數(shù)據(jù)更少；其次，由于接受ALPPS手術的患者肝癌大多處于進展期，腫瘤體積較大，在游離腫瘤的過程中勢必擠壓腫瘤，這明顯違背了腫瘤外科學“no touch”原則，甚至有學者認為 ALPPS 是“all touch”［21］，綜合以上兩方面因素，目前多數(shù)學者對該術式能否真正給患者帶來生存獲益仍存疑。

2.5 衛(wèi)生經(jīng)濟學方面的考慮

實施ALPPS手術的患者要接受兩次較大手術和全身麻醉，加之圍手術期的各種治療、檢查、化驗、護理、重癥監(jiān)護和隨訪等，費用不菲，在當下我國社會經(jīng)濟發(fā)展不均衡及衛(wèi)生資源相對匱乏的現(xiàn)實下，患方不得不實際綜合考量此問題。臨床實踐中，在目前該術式尚不確切其腫瘤學獲益的背景下，費用/效益比既是患方治療決斷的主要參考因素，也是醫(yī)生進行臨床決策時的重要維度。

3 ALPPS在原發(fā)性肝癌中的應用研究進展

總體來說，ALPPS在原發(fā)性肝癌中的應用報道不多，大多為個案報道或小樣本的研究，或散見于一些綜合報道中，目前尚無前瞻性大樣本的隨機對照研究。

ALPPS應用在原發(fā)性肝癌中，最早見于Schnitzbauer等［3］報道的3例，均伴有肝硬化，但未作更詳細的臨床特征描述。目前關于ALPPS應用在原發(fā)性肝癌的最大宗病例報告是一項基于國際ALPPS注冊網(wǎng)站（www.alpps.org）的研究［19］。該研究包括了多個醫(yī)學中心的35例肝癌患者，均伴有不同程度肝纖維化，進展期肝癌25例。在中位間隔期為11 d內(nèi)，F(xiàn)LR的增長率為42%。圍手術期嚴重并發(fā)癥發(fā)生率為14%，90 d死亡率為11%。因此該研究得出結論：在嚴格掌握手術適應證的前提下，年齡小于60歲且肝纖維化不嚴重的中期肝癌患者可實施ALPPS手術，這類患者的FLR能較快增長，但圍手術期并發(fā)癥稍高。

國內(nèi)關于ALPPS術式的最早文獻是復旦大學附屬中山醫(yī)院周儉等［22］于2013年4月對1例巨大肝細胞癌患者實施的手術報道（這也是亞洲第一例ALPPS手術）。隨后，該術式在國內(nèi)報道陸續(xù)增多。截至目前最大宗的報道是胡志剛等［23］關于二維影像技術和三維可視化技術提高ALPPS治療效果的報道，包括兩個醫(yī)學中心的19例病例，其中3例未完成二期手術，Clavien-Dindo分級＞Ⅲ級并發(fā)癥發(fā)生率為21%。

對ALPPS的改良術式也同樣應用在原發(fā)性肝癌上，而且似乎更為必要。Chan等［24］在17例肝癌患者中采用前入路的方法行ALPPS，F(xiàn)LR在中位間隔期6 d內(nèi)由24.2%增長到48.7%，沒有膽漏等并發(fā)癥發(fā)生。Cai等［25］為一例64歲的男性肝硬化肝癌患者實施腹腔鏡下繞肝止血帶法改良的ALPPS，取得了較為滿意的效果。鄭樹國等［26］報道一例肝硬化肝癌患者在完全腹腔鏡下實施ALPPS，患者術前FLR為27%，術后13 d增長至40.6%。Gringeri等［11］報道一例在腹腔鏡下使用微波消融分隔患側(cè)和健側(cè)肝組織的病例（LAPS）。筆者團隊應用射頻消融改良經(jīng)典ALPPS，即RALPPS，在平均28 d的等待期內(nèi)，F(xiàn)LR的平均增長率為53%，嚴重并發(fā)癥發(fā)生率為20%［27］。因此我們認為：經(jīng)過嚴格篩選的肝癌病例實施RALPPS是安全、有效的，盡管此類患者在肝組織增長效率上低于肝轉(zhuǎn)移性肝癌患者。

4 展望

結合筆者團隊的治療體會，我們認為ALPPS的未來發(fā)展可從以下幾個方面努力。

4.1 目前原發(fā)性肝癌應用ALPPS較為顯著的問題是二期手術完成率較低

深入分析這些失敗病例，發(fā)現(xiàn)和肝硬化并無必然聯(lián)系。同樣為肝硬化的患者，有的FLR可較好增長，有的則增長不良，而有的肝纖維化并不重，但也會出現(xiàn)FLR增長不良。提示在肝纖維化/肝硬化之外，還存在其他影響FLR增長的因素。因此，集中這類病例、細致分析其臨床資料特點，在術前探索和篩查這些高危因素，進而建立一套風險預測模型進行評估尤為必要。

4.2 繼續(xù)對ALPPS的機制進行研究

一項動物研究［28］顯示，在ALPPS一期手術中，肝實質(zhì)的離斷不是必須的，局部創(chuàng)傷和炎癥反應可能起到更重要的作用。在這項研究中，研究者將ALPPS組小鼠的血清注射入PVL組小鼠體內(nèi)，F(xiàn)LR也能達到ALPPS組的增長效果。同樣在這個研究中，對PVL組小鼠額外行RFA損傷其肺、脾、腎等器官以產(chǎn)生局部創(chuàng)傷，F(xiàn)LR也能達到類似的增長效果。Petrowsky等［10］在動物模型和臨床實踐中均發(fā)現(xiàn)：在ALPPS手術中，部分離斷肝實質(zhì)（50%～80%）可達到與完全離斷相似的效果。這些現(xiàn)象所揭示的可能只是ALPPS術式快速促進肝組織再生機制的一角，未來還需更多更細致的工作研究探討。筆者團隊受此啟發(fā)，曾提出“補救性”RFA或PVE方案促進一期術后增長不良的FLR進一步增長［29］。

4.3 對ALPPS進行標準化

目前ALPPS術式無法得出可靠結論的另一個原因是術式各異、標準不一、研究之間的異質(zhì)性較大。國外已有專門的研究機構和網(wǎng)站對其進行標準化，目前關于ALPPS的較高級別證據(jù)文獻均來自此網(wǎng)站，但需注意西方國家的疾病譜和我國截然不同。鑒于此，我國也亟需成立這樣的專門機構和網(wǎng)站，利用當下互聯(lián)網(wǎng)的優(yōu)勢，整合國內(nèi)各研究單位的病例資料，統(tǒng)一術式標準，規(guī)范治療流程，得出反映我國肝癌特色、具有大數(shù)據(jù)背景支持的ALPPS臨床療效結論。目前復旦大學附屬中山醫(yī)院的周儉教授已開始呼吁，并初步建 立 了相 應 的 網(wǎng) 站（http：//alpps.zs-hospital.sh.cn：8766），但要在全國范圍內(nèi)獲得同道的響應和支持，仍需各方堅持不懈的努力。

4.4 一期手術微創(chuàng)化

鑒于原發(fā)性肝癌患者應用ALPPS的自身特殊情況，目前國內(nèi)學者仍努力將一期手術進一步微創(chuàng)化。如Hong等［30］將經(jīng)典ALPPS一期手術改進為先利用微波消融分隔肝臟實質(zhì)，數(shù)日后再實施PVE，達到同樣促進FLR增長的目的，被稱為PALPP（percutaneous microwave ablation liver partition and portal vein embolization，PALPP）。彭淑牖等［31］認為傳統(tǒng) PVE 后，患-健側(cè)肝臟間仍有門靜脈交通支血流，會影響FLR的增長效率，因此設計末梢門靜脈栓塞術（terminal branches portal vein embolization，TBPVE），達到阻斷兩側(cè)交通支及患側(cè)門靜脈血供的目的，規(guī)避了肝實質(zhì)離斷。在4例患者中，其FLR平均增長率為52.1%。筆者團隊近期提出門靜脈聯(lián)合肝動脈同期栓塞（simultaneous portal vein and hepatic artery embolization，SPAE）的手術策略，即一期行PVE的同時對腫瘤滋養(yǎng)動脈進行超選擇性栓塞，1～3 d后行經(jīng)皮RFA隔斷患-健側(cè)，可同樣高效促進FLR增長。這種策略的出發(fā)點：首先是對ALPPS一期手術進一步微創(chuàng)化；其次，即使患者無法實施二期手術切除，一期所行肝動脈超選擇性栓塞也起到姑息治療的作用。以上研究僅見于小樣本的病例報道，代表了今后該術式的一個發(fā)展方向，但其手術安全性和有效性仍需進一步研究確認。

5 結語

ALPPS臨床現(xiàn)象所揭示的肝組織再生的巨大潛力和復雜機制值得深入而廣泛的探索，盡管該技術仍存在一些爭議，尤其在原發(fā)性肝癌中的應用，但畢竟該新生事物尚處于早期階段，仍存在較多制約因素需要解決。如何取長補短、如何因病制宜、如何有的放矢、如何臻于至善，這條探索的道路任重而道遠。

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