呂明德

據意大利肝癌數(shù)據庫資料分析，20世紀90年代后期與前10年（1987～1996年）比較，肝細胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）患者5年生存率明顯提高（32%vs 19%，P＜0.001），被認為是得益于肝癌高危人群篩查制度地導入以及微創(chuàng)治療如肝動脈栓塞化療（transcatheter hepatic-arterial chemoembolization，TACE）和經皮消融（percutaneous ablation，PA）地廣泛開展［1］。腫瘤負荷和肝臟功能狀態(tài)是決定HCC預后的兩大要素，篩查可實現(xiàn)早期診斷和治療，微創(chuàng)有利于保護肝功能，能改善預后是無疑的。另一方面，上述資料還顯示，2002～2008年患者5年生存率未進一步提高（32%vs 29%，P＝0.515），作者解釋可能由于意大利篩查制度不夠完善所致。其實原因應不限于此，例如腫瘤的微血管侵犯（microscopic vascular invasion，MVI）可能更為重要。據一項1 073例HCC病理標本的檢測結果，MVI陽性率達49%，病灶直徑即使＜3 cm MVI陽性率也有25%，＞5 cm者MVI陽性率則超過60%［2］。且治療后復發(fā)率及相關死亡率高達50%～80%，這是一直擺脫不了的困境，因此，進一步提高長期生存率主要還是寄希望于更加積極的抗癌治療。最近一項9 239例不能手術切除HCC患者的預后報告顯示，未治療者的中位生存期為3.7個月，相比之下，經索拉非尼（Sorafenib）、TACE、釔-90（Yttrium-90）和PA治療的患者分別為5.6個月、15.5個月、15.6個月和30.8個月（P＜0.001）［3］，有力地說明了微創(chuàng)治療特別是 PA 治療對預后改善所發(fā)揮的積極作用。

1 PA的滅瘤效果及其應用策略

射頻消融（radiofrequency ablation，RFA）是國內外眾多HCC臨床指南所推薦的標準消融手段。對直徑≤3 cm、3～5 cm結節(jié)RFA的完全消融率分別為93%～100%和 71%～95%［4］。微波消融（microwave ablation，MWA）在我國得到廣泛應用，近年方被歐美國家重視。MWA的消融范圍較RFA大，完全消融率在5～7 cm病灶可達73%［5］，而且無熱沉效應。臨床對比研究表明，在治療并發(fā)癥、腫瘤復發(fā)以及生存率方面MWA和RFA并無明顯差異［6］，可見PA的滅瘤效果并不單純取決于消融范圍，可能受諸多因素影響，其中最顯著為病灶的部位。對于位于肝實質中央區(qū)域直徑為5 cm乃至7 cm的病灶，對有一定經驗治療操作者而言，PA做到完全滅活一般不成問題；而對于復雜病變（complex lesions，CL），即使大小只有 3 cm 甚至2 cm，也有可能消融不全。所謂CL包括以下3種情況：⑴與超聲引導相關的顯示不清或靶向不佳，如膈頂、包膜下、邊角、脈管后等部位的病灶；⑵與RFA相關的熱沉效應，如病灶貼近直徑＞3 mm的血管；⑶與熱消融相關的損傷風險，如病灶距離肝包膜、第一肝門、肝葉或肝段膽管起始部＜5 mm。

基于對PA滅瘤效果的認識，其臨床應用可考慮以米蘭標準（Milan criteria）為界，設定不同的治療目標和策略。米蘭標準是指單發(fā)結節(jié)直徑≤5 cm或多發(fā)結節(jié)≤3個、直徑≤3 cm。對尚在米蘭標準之內（Milan criteria-in）的病變，PA以治愈為目標，徹底殺滅腫瘤。如病變已超出米蘭標準（Milan criteria-out），則是盡可能滅瘤減瘤，延長生存期，此時單用PA效果有限，需聯(lián)合其他抗癌手段。

2 Milan criteria-in的PA應用

抗癌治療必須強調個體化，PA亦是如此。對PA可能達到的療效要有預測，主要根據病灶的部位。如病灶位于中央區(qū)域，且能保證有至少1 cm的腫瘤外消融帶（安全邊緣），這是PA最理想的對象，治愈機會很大。如病灶偏于周邊或貼近肝包膜，安全邊緣不足，雖不符合治愈所要求的標準，但可做到完全消融。還有一種情況是CL，PA后發(fā)生消融不全多數(shù)屬于該類病例。如果估計難以達到治愈，最好的治療手段是外科切除，應首選。手術以經腹腔鏡解剖性切除為上乘，不僅病變清除更徹底，而且微創(chuàng)。

PA的技術雖不復雜但須精心操作。細致的消融方案、滿意的麻醉鎮(zhèn)痛、病灶和消融針的清晰顯像、對比影像檢查對消融效果的即時評估等都是重要環(huán)節(jié)。在可望治愈的病例，必須實現(xiàn)至少1 cm的安全邊緣，這一條不能妥協(xié)。對不能手術切除的非治愈性病例特別是CL，須有具體的對策以盡量避免消融不全，例如：⑴病灶顯露不良者，改用CT或融合影像引導下消融，有時簡單的人工腹水或胸水可以改善顯露。⑵存在熱沉效應可能者，推薦MWA，或者在RFA基礎上，對靠血管一側的腫瘤組織附加酒精注射。⑶有熱消融損傷之虞者，直徑≤2 cm的結節(jié)采用酒精消融，經正規(guī)操作（結節(jié)直徑每1 cm每次用量2 mL，共4次，2周內完成），完全消融率可達90%～95%。如病灶直徑＞2 cm，其主要部分用熱消融處理，有損傷風險的部分用酒精消融滅活。酒精消融方法雖然古老但在一定范圍內效果確切，這已被大量文獻所證明。

在Milan criteria-in的階段，PA是最主要的治療手段，對復發(fā)性HCC更是如此。在長期的治療過程中患者常會發(fā)生病情變化，需及時評估繼續(xù)施行PA是否合適。應該中止單用PA的指征：⑴治療后發(fā)生消融不全或局部進展，經2次重復治療仍不能達到完全消融。⑵病情發(fā)展超出米蘭標準。中止單用PA后選擇替換方案時，如果病灶仍局限于一側，肝功能狀態(tài)還好，首先可考慮是否有手術機會，即拯救性肝切除，雖然可被切除率不高（7%），但最為徹底，5年總生存率可達35%［7］。其他可變更的方案：①局部治療如放射治療。放射治療近年來發(fā)展很快，特別值得關注的是立體定向體部放射治療（stereotactic body radiotherapy，SBRT），這是一種精準的放療技術，對肝組織損傷較小。采用大劑量、少次數(shù)治療模式的SBRT被稱為立體定向消融放射治療（stereotactic ablative radiotherapy，SABR），它在HCC的應用指征及療效與非放射性PA相同，很受推崇［8］，不久或可進入臨床指南。SABR受CL影響小，但醫(yī)療成本高，非放射性PA則相反，兩者可能有很好的互補性。②區(qū)域性治療如TACE、經肝動脈灌注化療。③全身治療如靶向治療、化療。當然，依個體情況，PA也可以與上述任何一種手段聯(lián)合應用。

3 Milan criteria-out的PA應用

不能手術切除的患者在這一階段若用PA，一般應與其他治療手段協(xié)同抗癌。PA聯(lián)合TACE是當前最普遍的模式，大多數(shù)報道療效優(yōu)于單用一種手段［9］。但實際情形卻非常復雜，最大的特點是高度的異質不均。先看TACE現(xiàn)狀，一是治療對象病情跨度大。腫瘤負荷可從單個到N個、5 cm到大于10 cm甚至占據半肝，血管侵犯可從無到有，或從僅累及末梢到主要分支的癌栓，肝功能Child-Pugh評分可從5分到9分。二是治療方法的變異度大。如腫瘤供血動脈的插管選擇以及化療藥物的種類、組合和劑量、治療次數(shù)、多次治療時每次的間隔時間等，均多彩多樣，而且尚不明了何種方法最佳［10］。再看PA與TACE聯(lián)用，治療順序有先TACE后PA，有的則相反，聯(lián)用次數(shù)有一次也有多次，兩種治療的間隔時間最短0天最長30天，不一而足［11］。上述的混雜狀態(tài)帶來的臨床困惑是：同一治療手段用于病情迥然不同的人群，對預后的改善可能是有益、無益甚或風險大于收益，這是治療決策的合理化問題。如此不同的方法即使用于同一類人群，也勢必產生療效的差異，這是治療方法的標準化問題。如何解決以上兩個問題目前國際上還未取得共識。

任何抗癌手段均以延長生存期為目標，這是檢驗應用是否合理的準則。關于TACE的適應證即病例選擇，已有若干評分系統(tǒng)幫助臨床決策。如Kadalayil等［12］2013年提出了HAP（hepatoma arterial-embolization prognostic）評分法，以血白蛋白<36 g/L、血膽紅素>17 μmol/L、血甲胎蛋白>400 ng/dL和腫瘤直徑>7 cm為指標，每項各計1分，如果HAP≥2分則提示TACE對預后改善可能沒有幫助。據2017年報告，HAP評分法的有效性得到了歐亞多個國家和地區(qū)共3 030例TACE驗證。對這項大宗病例的分析，再次突出了肝功能是左右TACE結果的重要性，同時還發(fā)現(xiàn)血管侵犯、腫瘤數(shù)目、年齡和肝病背景對預后也有顯著影響［13］。已接受TACE的患者，關于重復治療（re-TACE）是否有必要，有 ART（assessment for retreatment with TACE）、ABCR（AFP，BCLC，Child-Pugh and response）等評分法［14-15］，指標包括肝功能、肝酶、病期、AFP、局部療效等。至于PA與TACE聯(lián)合應用，文獻報道雖多，但如何作出正確的臨床決策、何為標準的聯(lián)用方法等層面上的研究，依然乏善可陳，這是當前需要積極探討的課題。

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