羅統(tǒng)富，晉王力，姜志洲，董黎強(qiáng)，劉啟明

不同劑型生肌中藥對(duì)失神經(jīng)支配創(chuàng)面治療的研究進(jìn)展

羅統(tǒng)富1，晉王力1，姜志洲1，董黎強(qiáng)2，劉啟明1

失神經(jīng)支配創(chuàng)面是一種慢性難愈性的創(chuàng)面。在促進(jìn)難愈性創(chuàng)面的治療方面，傳統(tǒng)中醫(yī)藥物治療有著豐富的實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)，臨床療效明確。生肌中藥按形態(tài)分類分為液體、粉末、膏劑三種劑型。本文就這三種劑型的生肌中藥對(duì)失神經(jīng)支配創(chuàng)面的治療進(jìn)展進(jìn)行綜述。

中藥劑型；失神經(jīng)支配創(chuàng)面；愈合；生肌藥

什么樣的創(chuàng)面是失神經(jīng)支配創(chuàng)面？其明確的定義目前尚未有文獻(xiàn)報(bào)道，可理解為創(chuàng)面及其周圍的神經(jīng)在創(chuàng)面形成過程中遭到各種因素（如外傷、內(nèi)外科并發(fā)癥等）的破壞，導(dǎo)致創(chuàng)面暫時(shí)性的神經(jīng)支配缺失的狀態(tài)，它是慢性難愈性創(chuàng)面中的一種。臨床常見的失神經(jīng)支配創(chuàng)面有糖尿病性潰瘍、截癱后肢體壓迫性潰瘍及動(dòng)、靜脈性潰瘍等。創(chuàng)面愈合分炎癥期、增生期、組織重建期三個(gè)階段[1-2]，在愈合的整個(gè)過程中如果某個(gè)階段出現(xiàn)異常，則都會(huì)影響創(chuàng)面的愈合，導(dǎo)致遷延不愈[3-4]，形成慢性難愈性創(chuàng)面。在促進(jìn)慢性難愈性創(chuàng)面修復(fù)方面，傳統(tǒng)中醫(yī)藥物治療有著豐富的實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)，臨床療效明確。生肌中藥通過清熱解毒、活血化瘀、祛腐生肌等方面發(fā)揮其多靶點(diǎn)、多環(huán)節(jié)、多層次的綜合調(diào)控作用促進(jìn)創(chuàng)面愈合[5]。生肌中藥的劑型有很多，如膏劑、散劑、霜?jiǎng)⑺▌?、錠劑、湯劑、酒劑、酊劑等，但就其形態(tài)概括起來主要分液體、粉末、膏劑三類。這三種劑型各有什么優(yōu)缺點(diǎn)、其對(duì)失神經(jīng)支配創(chuàng)面的療效如何、有哪些新劑型？這些目前問題暫無文獻(xiàn)系統(tǒng)整理報(bào)道，本文帶著以上的疑問進(jìn)行詳細(xì)綜述，旨在明確三種生肌中藥劑型對(duì)失神經(jīng)支配創(chuàng)面治療的優(yōu)勢(shì)及不足，為臨床制定治療方案提供借鑒，更為進(jìn)一步開發(fā)新劑型提供理論依據(jù)。

1 創(chuàng)面神經(jīng)支配缺失對(duì)愈合的影響

創(chuàng)面愈合實(shí)際上是一系列代謝過程和分子間相互作用的結(jié)果[6]。在創(chuàng)面愈合過程中，各種細(xì)胞(如成纖維細(xì)胞、角質(zhì)細(xì)胞等)、生長(zhǎng)因子(如神經(jīng)生長(zhǎng)因子、血管上皮生長(zhǎng)因子、腫瘤破壞因子等)均參與了創(chuàng)面的修復(fù)。研究表明[7]，支配受損組織的周圍神經(jīng)通過釋放神經(jīng)肽為主的介質(zhì)，參與傷口愈合過程中細(xì)胞增殖、分化和調(diào)節(jié)。組織損傷時(shí)如果失去神經(jīng)支配，傷口愈合明顯延遲，皮膚的機(jī)械抗張性和膠原含量明顯下降。Smith等[8]研究發(fā)現(xiàn)，感覺神經(jīng)障礙的大鼠創(chuàng)面的神經(jīng)纖維較正常大鼠創(chuàng)面減少30%～40%，創(chuàng)面愈合所需時(shí)間比對(duì)照組明顯延長(zhǎng)。董黎強(qiáng)等[9]通過去神經(jīng)支配大鼠創(chuàng)面動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究，觀察其創(chuàng)面愈合率、創(chuàng)面血管和皮膚增殖的相關(guān)情況，結(jié)論是，失神經(jīng)支配創(chuàng)面細(xì)胞增殖低下，愈合時(shí)間延長(zhǎng)，血管再生現(xiàn)象受到抑制。通過以上兩個(gè)較為典型的實(shí)驗(yàn)結(jié)果，不難發(fā)現(xiàn)神經(jīng)支配在創(chuàng)面愈合過程中起著重要的調(diào)節(jié)作用。周圍神經(jīng)分泌的速激肽、K物質(zhì)、P物質(zhì)均有刺激成纖維細(xì)胞增殖從而促進(jìn)創(chuàng)面的愈合，創(chuàng)面神經(jīng)支配缺失會(huì)造成愈合延遲甚至不愈合的惡果。

2 生肌中藥治療失神經(jīng)支配創(chuàng)面的機(jī)制

近年來，生肌中藥應(yīng)用于失神經(jīng)支配創(chuàng)面的研究碩果累累，如瘡靈液[10]、自制大黃酊劑[11]、龍血生肌膏[12]、金瘡油膏[13]、內(nèi)托生肌散[14]、龍血竭粉[15]等，通過動(dòng)物實(shí)驗(yàn)及臨床觀察發(fā)現(xiàn)，它們對(duì)失神經(jīng)支配創(chuàng)面確實(shí)行之有效。然而，目前并未明確生肌中藥對(duì)促進(jìn)失神經(jīng)支配創(chuàng)面愈合的作用機(jī)制。影響創(chuàng)面愈合的相關(guān)因素[16-17]有患者全身因素如一般情況、基礎(chǔ)疾病、營(yíng)養(yǎng)狀況、遺傳因素等，局部因素如炎癥細(xì)胞（如巨噬細(xì)胞等）、神經(jīng)血管因素(各種生長(zhǎng)因子、壞死因子等)、脂肪組織等，通過與以上各相關(guān)因素相聯(lián)系，可能有助于明確其作用機(jī)制的研究。董建勛等[18]研究發(fā)現(xiàn)，生肌中藥促進(jìn)失神經(jīng)支配創(chuàng)面愈合的機(jī)制可能與其促進(jìn)創(chuàng)面細(xì)胞增殖、調(diào)動(dòng)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子參與血管再生、減輕機(jī)體炎癥反應(yīng)等相關(guān)聯(lián)。創(chuàng)面愈合最重要的條件是肉芽組織增長(zhǎng)及神經(jīng)血管再生，在此過程中有細(xì)胞因素、神經(jīng)因素及其他因素均會(huì)對(duì)其造成影響，而生肌中藥能促進(jìn)創(chuàng)面愈合則必然與這些因素中的某一些或全部因素密切相關(guān)，要明確其確切的作用機(jī)制則需要更多相關(guān)研究。

3 生肌中藥的傳統(tǒng)劑型

傳統(tǒng)中醫(yī)藥物對(duì)慢性難愈性創(chuàng)面的療效得到學(xué)者的廣泛認(rèn)可[19-20]，同時(shí)也認(rèn)識(shí)到，中藥的劑型會(huì)對(duì)臨床療效有直接的影響。隋文林[21]回顧性分析120例患者采用不同中藥劑型治療，發(fā)現(xiàn)劑型對(duì)臨床療效有決定性的作用，直接影響藥物吸收及生效速度、作用持續(xù)時(shí)間、副作用發(fā)生率等。通過查閱文獻(xiàn)，歸納分析治療失神經(jīng)支配創(chuàng)面常用的生肌中藥傳統(tǒng)劑型，發(fā)現(xiàn)它們各有優(yōu)缺點(diǎn)。

3.1 液體劑型生肌中藥液體制劑由單味中藥或中藥復(fù)方煎煮或提取有效成分制備而成,用于失神經(jīng)支配創(chuàng)面局部的涂擦、洗滌、浸泡、沐浴、濕敷等，根據(jù)其有效成分的不同，發(fā)揮不同的功用。常用的中藥液體劑型又分為湯劑、酊劑及噴霧劑。生肌中藥液體制劑在臨床上應(yīng)用十分廣泛，具備以下優(yōu)點(diǎn)：⑴流動(dòng)性好[22]。液體流動(dòng)性能非常突出，能載藥均勻分布于失神經(jīng)支配創(chuàng)面的整個(gè)區(qū)域，不會(huì)“殘留死角”進(jìn)而發(fā)揮最大的效用。⑵吸收迅速[23]，生物利用度高[24]。液體制劑涂擦創(chuàng)面時(shí)有效成分能被迅速吸收，分散于整個(gè)創(chuàng)面，能快速顯效而臨床療效立竿見影。⑶液體制劑的濃度可控[25]?；谝后w制劑的這個(gè)特性，臨床可根據(jù)不同部位、不同性質(zhì)的創(chuàng)面制備不同濃度的藥物。液體制劑也存在一些不足：⑴液體制劑的皮膚滯留時(shí)間短[26]。液體的流動(dòng)性佳，它很快從創(chuàng)面流失,或被創(chuàng)面的分泌物稀釋,隨之排出,達(dá)不到最大的療效。⑵液體制劑穩(wěn)定性不佳，不利于藥物儲(chǔ)存。徐莉等[27]對(duì)中藥液體制劑的穩(wěn)定性進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)液體存在澄明度差、色澤改變、沉淀、甚至結(jié)塊、絮凝以及分層、含量下降等穩(wěn)定性問題，造成藥物容易變質(zhì)，嚴(yán)重影響臨床療效，對(duì)儲(chǔ)存有很大的挑戰(zhàn)。生肌中藥液體制劑在失神經(jīng)創(chuàng)面的治療上有不可或缺的作用，其存在的主要矛盾有二，一方面在于其難溶性，另一方面為穩(wěn)定性。學(xué)者們通過深入研究分析其特性并借助現(xiàn)代先進(jìn)的科技設(shè)備，改進(jìn)制劑的制備工藝，增強(qiáng)其穩(wěn)定性。歐水平等[28]綜述了中藥液體制劑的增容方法，應(yīng)用分子包舍技術(shù)、微?；蛭⒕Ъ夹g(shù)、增溶、助溶、潛溶或聯(lián)合增溶等，顯著提高了其溶解度，同時(shí)通過改善藥物的溶解度也大大增加了其穩(wěn)定性。

3.2 粉末劑粉末劑是將藥物經(jīng)過“粉碎-篩析-混合”制備而成的粉末狀制劑，分為散劑及霜?jiǎng)﹥煞N。粉末制劑的優(yōu)勢(shì)：⑴制作工藝簡(jiǎn)便，節(jié)省藥材[29]。⑵吸收較快，便于攜帶。李友山等[30]通過糖尿病潰瘍的動(dòng)物模型研究發(fā)現(xiàn)，中藥散劑能快速顯效，使局部微環(huán)境利于潰瘍愈合，加速創(chuàng)面修復(fù)。劉宏旭等[31]用生肌散治療50例下肢慢性潰瘍，也獲得良好的療效。他們分析認(rèn)為，生肌散直接作用于創(chuàng)面，有利于機(jī)體對(duì)藥物的吸收而快速發(fā)揮作用，從而促進(jìn)難愈性創(chuàng)面的愈合。且粉末劑穩(wěn)定性好，耐寒耐熱性強(qiáng)，容易保存其藥效，也方便攜帶。⑶藥物起效時(shí)間長(zhǎng)，生物利用度高。韋海寧[32]通過納入60例患者探討中藥劑型與藥物吸收的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)散劑起效時(shí)間較長(zhǎng)，其生物利用度較高。粉末制劑存在的缺點(diǎn)：⑴粉末制劑黏附性差，易吸潮結(jié)塊[33]。粉末撒于創(chuàng)面會(huì)快速吸收表面的“水分”而結(jié)成塊狀，影響局部的濕潤(rùn)環(huán)境，不利于創(chuàng)面愈合，且易脫落，臨床使用常需紗布覆蓋，多有不便之處。⑵粉末制劑顆粒較粗大，對(duì)創(chuàng)面的刺激反應(yīng)較大[34]。主要影響粉末制劑療效的因素為藥物的直徑，故近年來，對(duì)粉末制劑的研究主要在于改善其直徑問題，因此研發(fā)出超細(xì)粉、超微粉，它們大大改善了臨床療效。范凌云等[35]比較了三黃細(xì)粉與三黃微粉的粉體學(xué)性質(zhì)及體外溶出度，發(fā)現(xiàn)微粉比普通細(xì)粉的溶解性更好、吸附性更強(qiáng)和藥效穿透性更佳，從而大大提高原生藥材的生物利用度和治療效果。董希光等[36]對(duì)血竭超微細(xì)粉和普通細(xì)粉的體外透皮釋藥作用進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)超細(xì)粉比普通細(xì)粉末更優(yōu)。

3.3 膏劑劑型膏劑是將藥物用水或植物油熬，去渣而制成的劑型，分鉛硬膏劑、軟膏劑、油膏劑等。膏劑的優(yōu)點(diǎn)：⑴膏劑黏附力強(qiáng)，能輕易黏附于創(chuàng)面表面發(fā)揮作用。⑵具有良好的創(chuàng)面保護(hù)作用和保濕作用[37]，改善局部微環(huán)境利于創(chuàng)面愈合。于鋒[38]通過觀察艾油膏治療慢性淺表性創(chuàng)面的臨床療效，發(fā)現(xiàn)艾油膏涂于創(chuàng)面會(huì)形成一層脂質(zhì)膜，它能隔離創(chuàng)面和空氣及表面分泌物，有效地抵抗細(xì)菌的侵入并使創(chuàng)面保持濕潤(rùn)，又能包裹藥物起緩釋作用。⑶膏劑的潤(rùn)滑作用非常出色，能減少換藥時(shí)因掀開紗布對(duì)新鮮肉芽組織造成的損害，患者易于接受。⑷膏劑穩(wěn)定性良好,有效期長(zhǎng)。肖正國(guó)[39]設(shè)計(jì)實(shí)驗(yàn)了解生肌膏劑穩(wěn)定性和有效期，他的研究針對(duì)溫度、光線、水分3個(gè)因素，發(fā)現(xiàn)5年以后膏劑性狀、均勻性、粒度均無改變，這充分說明膏劑的穩(wěn)定性甚佳，有效期長(zhǎng)，易于保存。膏劑存在的不足：⑴使用過程中涂抹不均勻，創(chuàng)面易有殘留。⑵油膏易致細(xì)菌繁殖,造成創(chuàng)面延遲愈合或瘢痕愈合[40]。膏劑是臨床治療失神經(jīng)支配創(chuàng)面最常用的劑型，通過對(duì)傳統(tǒng)的膏劑分析研究，結(jié)合藥物特性和先進(jìn)設(shè)備，有學(xué)者開發(fā)出O/W型乳膏、水包油型乳膏等新劑型，經(jīng)實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，新劑型都有非常好的臨床療效。

4 小結(jié)

通過對(duì)三種傳統(tǒng)劑型的生肌中藥進(jìn)行總結(jié)分析，它們有很多共性，如都直接作用于創(chuàng)面，能快速顯效；制備工藝簡(jiǎn)便[29]，不會(huì)過多依賴于現(xiàn)代工藝設(shè)備；存儲(chǔ)條件不高，能長(zhǎng)期保留其藥效等。不同劑型的生肌中藥也都具備自身不同的優(yōu)點(diǎn)，能相當(dāng)程度上滿足臨床的各種要求，并通過借用現(xiàn)代設(shè)備優(yōu)化劑型，更好地發(fā)揮其功效。為了給臨床提供更優(yōu)的藥物劑型及治療效果，我們需要更多更深入的研究開發(fā)出更優(yōu)的劑型或新劑型。隨著近年來很多學(xué)者對(duì)溫敏凝膠[41-42]的研究，溫敏型凝膠載藥系統(tǒng)已成為當(dāng)前藥劑學(xué)研究的一大亮點(diǎn)。溫敏型凝膠可以液體狀態(tài)自由加載各種性質(zhì)不同分子質(zhì)量的藥物，通過溫度觸發(fā)交聯(lián)形成凝膠的特性是其它聚合物凝膠無法比擬的[43-44]。溫敏型含藥凝膠具有流動(dòng)性好、使用方便、滯留時(shí)間長(zhǎng)、生物利用度高、有良好的控制釋藥性能等，具備液體制劑和膏劑兩種機(jī)型的優(yōu)點(diǎn)，目前是一個(gè)非常優(yōu)異的劑型。因此，生肌中藥的溫敏凝膠機(jī)型是一個(gè)非常值得我們深入研究的方向。

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R285.6

A

1007-6948(2017)05-0569-03

10.3969/j.issn.1007-6948.2017.05.033

浙江省科技廳研究項(xiàng)目（2017C33087）；浙江省中醫(yī)藥管理局研究項(xiàng)目（2017ZA066）1.浙江中醫(yī)藥大學(xué)（杭州310053）2.浙江中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院（杭州310005）

董黎強(qiáng)，E-mail:dlq58@126.com

（收稿：2017-04-06 修回：2017-06-06）

（責(zé)任編輯 張庚揚(yáng)）