劉斌蘇亞馮曉輝

1湖南省人民醫(yī)院 (長沙 410005)

2南華大學(xué)(衡陽 421001)

·綜 述·

嗜酸性中耳炎的研究現(xiàn)狀

劉斌1蘇亞2馮曉輝1

1湖南省人民醫(yī)院 (長沙 410005)

2南華大學(xué)(衡陽 421001)

嗜酸性中耳炎(EOM)是一種相對少見的、難治性的中耳疾病，其特點(diǎn)是：患者中耳腔內(nèi)非常粘稠的含有嗜酸性粘蛋白的粘液，常合并有支氣管哮喘或者過敏性鼻炎，傳統(tǒng)的治療中耳炎的方法，如鼓膜切開置管術(shù)、乳突根治術(shù)等常常無效，而且會導(dǎo)致聽力下降等嚴(yán)重的并發(fā)癥。系統(tǒng)的或者局部的運(yùn)用類固醇類藥物是本病的有效治療方法。因?yàn)楸静“l(fā)生率較普通的慢性中耳炎少，患者就診時(shí)常被誤診為慢性中耳炎，錯過了有效的最佳時(shí)間，影響了有效治療方法的選擇。因此，提高對嗜酸性中耳炎的認(rèn)知，正確的診斷和治療非常重要。本篇文章就對嗜酸性中耳炎的發(fā)病機(jī)制、臨床表現(xiàn)、影像學(xué)特點(diǎn)、治療方法做一個(gè)簡單的介紹。

嗜酸性中耳炎；嗜酸性炎癥；咽鼓管功能；類固醇

1947年，Koch第一次報(bào)道了幾位分泌物中含有嗜酸性粒細(xì)胞的中耳炎患者，肉眼下其特點(diǎn)為極其粘稠的中耳分泌物和中耳腔內(nèi)粉紅色的、水腫黏膜。1993年,Tomioka等人報(bào)道了3位合并有支氣管哮喘和過敏性鼻炎的特殊中耳炎患者，這些患者的臨床特點(diǎn)和癥狀與Koch描述的一致,并把這一類有相同臨床特征的特殊性中耳炎命名為過敏性中耳炎。后來，Tomioka等人在這些患者的滲出物和中耳粘膜中發(fā)現(xiàn)了大量的嗜酸性粒細(xì)胞，正式命名為嗜酸性中耳炎。

1 發(fā)病機(jī)制

1.1 EOM的發(fā)病機(jī)制主要與嗜酸性粒細(xì)胞在中耳腔的集聚有關(guān)，EOM患者中耳滲出物的病理組織學(xué)切片顯示其內(nèi)有大量的嗜酸性粒細(xì)胞（嗜酸性粘蛋白），與中耳滲出物相比，中耳黏膜的病理組織學(xué)切片中可以見到更多的嗜酸性粒細(xì)胞?？紤]原因是嗜酸性粒細(xì)胞會轉(zhuǎn)移到中耳黏膜中去，而非一直停留在中耳腔內(nèi)。嗜酸粒細(xì)胞陽離子蛋白（ECP）是一種嗜酸性粒細(xì)胞來源的胞漿蛋白，也是嗜酸性感染的一種標(biāo)志物。EOM患者中耳積液中的ECP濃度比一般慢性中耳炎患者明顯要高[1]，證明EOM患者中耳腔內(nèi)有活躍的嗜酸性炎癥。而嗜酸性粒細(xì)胞的集聚往往與IL-5相關(guān)，IL-5在中耳內(nèi)濃度較高，可促進(jìn)嗜酸粒細(xì)胞在中耳內(nèi)的聚集，IL-5是不僅僅參與到嗜酸性粒細(xì)胞的遷移，并且與嗜酸性粒細(xì)胞的激活和增加生存率相關(guān)。IgE是B淋巴細(xì)胞產(chǎn)生的一種免疫球蛋白，在I型過敏反應(yīng)中起著重要作用。EOM患者中耳腔內(nèi)的IgE水平明顯比血清中IgE的水平要高出10倍。因此考慮IgE可能是中耳腔黏膜中自己產(chǎn)生的[2]，并且提示中耳腔內(nèi)存在局部的變態(tài)反應(yīng)。FcεRI(肥大細(xì)胞上的一種高親和力IgE受體)當(dāng)兩者相結(jié)合時(shí)，肥大細(xì)胞產(chǎn)生脫顆粒效應(yīng)，釋放多種細(xì)胞因子（如活性氧、細(xì)胞因子和趨化因子）可以加重中耳腔內(nèi)的嗜酸性炎癥。IgE并且參與了氣道炎癥和晚期的支氣管哮喘高敏反應(yīng)[3-4]，這點(diǎn)可以解釋EOM患者常常合并有支氣管哮喘或者過敏性鼻炎。

1.2 EOM患者的咽鼓管功能分泌性中耳炎（Secre?tory Otitis Media SOM)和慢性中耳炎（Chronic Otitis Media COM)患者的咽鼓管功能大多是受損的，但臨床上經(jīng)常碰到的EOM患者自訴在擤鼻子的同時(shí)感覺有氣體通過耳朵釋放，這往往證明他們的咽鼓管是擴(kuò)張的或者異常開放的，Iino等人[5]通過行咽鼓管聲音測試檢查證明了與對照組相比（無過敏性哮喘的中耳炎患者，COM患者，正常人），EOM患者咽鼓管的開放持續(xù)時(shí)間明顯要長，擴(kuò)張的咽鼓管與EOM的發(fā)病機(jī)制往往緊密相連。Iino等人認(rèn)為：像支氣管哮喘等Th2型易感患者，致敏源比較容易通過擴(kuò)張的咽鼓管并且刺激炎癥細(xì)胞，從而引起嗜酸性物質(zhì)的堆積，進(jìn)一步誘導(dǎo)成纖維細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生嗜酸性粒細(xì)胞的化學(xué)誘導(dǎo)物質(zhì)[2]。嗜酸性粒細(xì)胞產(chǎn)生的細(xì)胞毒蛋白和活性氧物質(zhì)也可以使內(nèi)皮層受損，包括圓窗膜。嗜酸性粒細(xì)胞產(chǎn)生脂性介質(zhì)可以使圓窗膜的通透性增強(qiáng)。同樣的機(jī)理，炎性物質(zhì)像細(xì)菌毒素和炎性細(xì)胞因子也可以進(jìn)入中耳和內(nèi)耳，從而導(dǎo)致耳部的損傷。因此全身的或者局部的糖皮質(zhì)激素運(yùn)用是被認(rèn)為對EOM的最好治療方法[2]。

2 臨床表現(xiàn)

EOM患者大多是雙耳發(fā)病，EOM患者的臨床表現(xiàn)大致分為SOM型和COM型。SOM型患者，鼓膜通常沒有穿孔，鼓膜的形態(tài)多是黃色、膨脹的，鼓室內(nèi)有大量的分泌物，當(dāng)患者行鼓膜切開術(shù)時(shí)，可以看到中耳腔內(nèi)有非常粘稠的分泌物并且很難被負(fù)壓吸引器吸出。COM型更進(jìn)一步被分為2種子類型，一種是簡單的穿孔，黃色、粘稠的滲出性從穿孔處排出，穿孔的大小也不一，如果合并有細(xì)菌感染，粘液的濃度會降低。另外一種的特點(diǎn)是合并有明顯的肉芽組織形成，并且向外耳道擴(kuò)散，這也是最難治療的一種。

EOM患者一般合并有成人支氣管哮喘，Iino[6]曾經(jīng)對38名確診為EOM的患者進(jìn)行過統(tǒng)計(jì)報(bào)道：其中21位患者為過敏性哮喘患者，多是對粉塵、花粉等過敏，特殊的過敏原暫時(shí)沒有發(fā)現(xiàn)，超過一半的患者血清IgE偏高，9位患者阿司匹林不耐受。EOM患者常合并有鼻竇炎，87%（33/38）的患者有鼻息肉或者鼻息肉病。鼻腔分泌物和鼻息肉中可以觀察到大量的滲透的嗜酸性粒細(xì)胞，篩竇和上頜竇的炎癥尤為明顯[7]。這些患者大多數(shù)合并有嗜酸性鼻竇炎[8]。

EOM患者最初表現(xiàn)為傳導(dǎo)性的聽力下降，最后表現(xiàn)為混合性的聽力下降。隨著病情的發(fā)展，會出現(xiàn)骨導(dǎo)聽力的損害，有報(bào)道EOM患者表現(xiàn)為緩慢型聽力下降，也有突然惡化的。EOM患者的聽力損害多為高頻聽力下降[9,10]。顯著增加的骨導(dǎo)水平閾值多發(fā)生在高頻率。Nakagawa等[11]報(bào)道了在EOM患者，骨傳導(dǎo)聽力下降多發(fā)生在4000Hz至8000Hz，而且這種聽力下降的發(fā)生率是觀察到的COM患者的10倍[12]。與COM患者相比，EOM患者的高頻聽力損害發(fā)生頻率更高，且更為嚴(yán)重。伴有肉芽組織的患耳常有骨傳導(dǎo)聽覺水平的顯著增高[13]，感音神經(jīng)性聽力下降的原因尚不明確，高頻聽力下降表明嗜酸性粒細(xì)胞和細(xì)菌炎性物質(zhì)通過圓窗膜而侵入內(nèi)耳，從而引起內(nèi)耳的損傷[13]。

3 EOM診斷標(biāo)準(zhǔn)

2011年，Lion等人提出了EOM的診斷標(biāo)準(zhǔn)[14]，主要診斷依據(jù):分泌物中有嗜酸性粒細(xì)胞浸潤的分泌性中耳炎或慢性中耳炎。次要診斷依據(jù):1、極為粘稠的中耳分泌物；2、常規(guī)中耳炎治療無效；3、合并有支氣管哮喘；4.、合并有鼻息肉。確診條件：主要診斷依據(jù)陽性+兩條或者兩條以上的次要診斷依據(jù)。排除診斷：Churg-Strauss綜合征（變異性肉芽腫性血管炎）；嗜酸性粒細(xì)胞增多癥。

成年支氣管哮喘（鼻息肉）患者合并有難治性中耳炎，膠狀樣的分泌物，傳統(tǒng)的治療（如鼓膜置管術(shù)和乳突根治術(shù)）效果不佳，這樣的患者應(yīng)高度懷疑為EOM；以上特點(diǎn)均有，而且在其分泌或者粘膜和肉芽組織中可見到大量的嗜酸性粒細(xì)胞浸潤。這樣的患者就可以確診為EOM。

4 影像學(xué)特點(diǎn)

EOM在影像響學(xué)上的表現(xiàn)與慢性中耳炎非常相似，都表現(xiàn)為中耳腔和乳突氣房內(nèi)充滿大量的軟組織影。從CT上還是能看到EOM與慢性中耳炎的不同之處：1、EOM發(fā)生慢性鼻竇炎的頻率更高；2、COM患者常常伴有骨質(zhì)缺損，而EOM患者CT常常表現(xiàn)為少量或者不伴有聽骨鏈、骨質(zhì)侵蝕；3、在連續(xù)冠位掃描中可看到明顯擴(kuò)張的咽鼓管[15]。

5 治療

5.1 保守治療

對于鼓膜完整的EOM患者，需行鼓膜切開術(shù)來排凈中耳腔內(nèi)的分泌物，鼓膜通氣置管術(shù)往往因?yàn)槠淙菀鬃枞贿M(jìn)行。系統(tǒng)或局部的運(yùn)用激素是控制嗜酸性炎癥的有效方法，并且盡可能的局部應(yīng)用。鼓室內(nèi)注入或者通過咽鼓管注入曲安奈德是一種治療EOM的有效治療方法[16]，對于有持續(xù)性穿孔的患者，可以在清除滲出物后直接通過穿孔的鼓膜注入激素類藥物，應(yīng)用鼓氣耳鏡向鼓室內(nèi)加正壓，使藥物通過咽鼓管排出，增加藥物作用面積；對于有肉芽組織形成的患者，應(yīng)盡可能清凈肉芽組織，再按照鼓膜穿孔患者治療；對于合并有細(xì)菌感染的患者，在應(yīng)用激素的基礎(chǔ)上加用抗生素來控制細(xì)菌感染。臨床實(shí)驗(yàn)表明布地奈德的治療效果遠(yuǎn)勝于倍他米松[16]，故目前多采用布地奈德中耳滴注治療。Matsubara[17]等報(bào)道了局部應(yīng)用肝素的有效性，Wada等人[18]報(bào)道了2例使用雷馬曲班治療EOM成功的2個(gè)病例。雷馬曲班是有效的血栓素受體（TXA2）拮抗劑。肝素、雷馬曲班[19]對嗜酸性粒細(xì)胞的聚集有抑制作用，還可以中和ECP等嗜酸性粒細(xì)胞產(chǎn)生的毒性蛋白，并且可以減少激素的用量,但其治療效果需要更多的病例來證實(shí)。抗IgE治療是近幾年來治療EOM的研究熱點(diǎn)，可以有效抑制EOM患者中耳腔內(nèi)的嗜酸性炎癥，達(dá)到控制耳漏和穩(wěn)定聽力的效果[20]。奧馬珠單抗，是一種重組人源化單克隆IgE抗體，常作為抗過敏劑用于治療中至重度哮喘，是EOM合并哮喘病人的首選藥物[21]。聚乙二醇干擾素(PEG-IFN)在臨床治療中被用來治療嗜酸性粒細(xì)胞增多癥，體外實(shí)驗(yàn)表明PEG-IFN可以抑制嗜酸性粒細(xì)胞釋放嗜酸性粒細(xì)胞來源的神經(jīng)毒素和ECP，還可以抑制產(chǎn)生IL-5，粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子，腫瘤壞死因子-α和IL-13等，這些因子在嗜酸性粒細(xì)胞的遷移、增殖、活化，和生存中起著重要作用[22-23]。Neff[24]等人報(bào)道了其在2008-2014年中用干擾素治療過的8名多種治療方法(包括局部或者全身應(yīng)用類固醇類、抗組胺類藥物、奧馬珠單抗等)無效的患者，8名患者的癥狀均得到一定的控制，其中4名患者的耳漏現(xiàn)象完全好轉(zhuǎn)，中耳黏膜正常化；2名患者通過干擾素治療后，癥狀得到長時(shí)間的緩解，但因停藥而癥狀復(fù)發(fā)。還有2位名患者因干擾素副作用較大而停止使用。另外戒煙[25]和控制體重[26]也可能對控制EOM癥狀有幫助。

5.2 手術(shù)治療

對EOM患者是否行手術(shù)治療一直有爭論。Tomioka等首先報(bào)道了通過多次手術(shù)后，耳漏和穿孔往往不能控制，而且患者最終結(jié)果都是雙耳聽力喪失。Iion等[6]認(rèn)為如果EOM患者中耳腔內(nèi)黏膜只是增厚或者水腫，伴有鼓膜穿孔，為了控制EOM患者因鼓膜穿孔引起的耳漏和聽力損害，可行鼓室成形術(shù)，但術(shù)前應(yīng)行激素治療，以期保持中耳干燥一段時(shí)間，術(shù)后繼續(xù)行激素等治療，以防復(fù)發(fā)。伴有鼻息肉或嗜酸性慢性鼻－鼻竇炎的EOM患者，可行FESS術(shù)，術(shù)后采用阿奇霉素聯(lián)合布地奈德噴鼻治療可大幅提高治療效果[27]。乳突根治術(shù)聯(lián)合息肉切除術(shù)有利于改善中耳和乳突腔通氣和引流，并且可以提高局部使用類固醇藥物的有效率[28]。對雙側(cè)重度感音神經(jīng)性聽力下降的EOM患者，可考慮行人工耳蝸植入；Iwasaki等[29]報(bào)道了1例行人工耳蝸植入的EOM患者，術(shù)后繼續(xù)激素治療，8年后病情平穩(wěn)。Takahashi[30]等對比了早期和控制耳漏后再實(shí)施人工耳蝸植入術(shù)的患者的聽力恢復(fù)情況和語言識別能力，認(rèn)為即使早期耳漏癥狀沒有控制，也應(yīng)該早期行人工耳蝸植入術(shù)。Sugimoto[31]等最近報(bào)道了2位患者在實(shí)施人工耳蝸手術(shù)的同時(shí)，進(jìn)行部分巖錐切除術(shù)+乳突閉塞術(shù)+外耳道、咽鼓管封閉術(shù)+腹部脂肪術(shù)腔填塞術(shù)，來達(dá)到盡可能清除中耳和乳突腔內(nèi)黏膜，減輕原有的嗜酸性炎癥病灶和阻擋外來物質(zhì)如細(xì)菌、真菌進(jìn)入中耳腔刺激炎癥復(fù)發(fā)的目的。但對于此類手術(shù)應(yīng)分階段還是一次完成存在有爭議。Szymanski認(rèn)為分階段行手術(shù)治療更加安全[32]，孰是孰非還需要通過更多數(shù)據(jù)對比得到結(jié)果。明確EOM患者各種不同的中耳情況，對進(jìn)一步確定手術(shù)指征非常必要。

EOM本質(zhì)上屬于嗜酸性炎癥，而非一般的感染性炎癥，所以傳統(tǒng)治療中耳炎的方法對本病無效。本病發(fā)生率較少，目前大部分的研究還處于早期階段，還需要進(jìn)一步的研究來闡明EOM的發(fā)病機(jī)制，尋找有效的治療方法。因本病可引起進(jìn)行性聽力下降或是突然性的聽力喪失，所以早期診斷，早期治療非常重要。

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Current Research on Eosinophilic OtitisM edia

LIUBin1,SUYa2,FENGXiaohui1
1Nanhua University SchoolofMedicine,Hengyang 421001
2DepartmentofOtolaryngology,Hunan Provincial People’sHospital,Changsha 410005

SUYa Email:234387515@qq.com

Eosinophilic otitismedia(EOM)is a relatively rare,intractable,middle ear disease,characterized by the presence of a highly viscous yellow effusion containing eosinophils.Itoccursmainly in patientsw ith bronchialasthma or allergic rhinitis,is resistant to conventional treatments for otitismedia,such as tympanostomy tube surgery and radicalmastoidectomy,and can lead to serious complications such as hearing loss.System ic or topical steroid adm inistration is themosteffective treatment for eosinophilic inflammation.Because this disease is less common than chronic otitismedia,patients are often m isdiagnosed as having chronic otitismedia and m iss opportunities formost effective treatments.It is therefore important to improve the understanding of eosinophilic otitismedia and its diagnosisand treatment.This article summarizes the pathogenesis,clinicalmanifestations,imaging characteristics and treatmentmethods ofeosinophilic otitismedia.

E osinophilic OtitisMedia；Eustachian Tubal Function；Eosinophils；Steroid

R764

A

1672-2922（2017）03-372-4

2016-10-29審核人：翟所強(qiáng)）

10.3969/j.issn.1672-2922.2017.03.018

劉斌，博士，主任醫(yī)師，研究方向:耳鼻喉頭頸外科學(xué)

蘇亞，Email:234387515@qq.com