呂若寧，劉晉萍

·綜 述·

嬰幼兒ABO血型不相容心臟移植的發(fā)展現(xiàn)狀

呂若寧，劉晉萍

ABO血型不相容;嬰幼兒;心臟移植;圍術(shù)期處理;未成熟免疫系統(tǒng)

嬰幼兒心臟移植作為多數(shù)無法外科矯治的復(fù)雜先天性心臟病患兒的唯一治療方案，發(fā)展已日趨成熟，世界范圍內(nèi)手術(shù)量由19世紀(jì)80年代的年均幾例，到近些年穩(wěn)定在年均500～600例［1］。然而隨著手術(shù)量的增加，供者器官短缺問題日益凸顯。很多患兒由于得不到及時(shí)的移植治療，在等待相匹配的供心期間死亡［2］。為求減少患兒等待期死亡，醫(yī)務(wù)工作者在放寬供心標(biāo)準(zhǔn)、擴(kuò)大供體池方面做了很多努力。ABO血型不相容的心臟移植(ABO－incompatible heart transplantation，ABOi－HT)即供心來源與接受者ABO血型匹配不符合輸血原則的心臟移植。當(dāng)接受ABOi－HT時(shí)，受者體內(nèi)的天然抗體與移植物上的抗原結(jié)合，術(shù)后2周內(nèi)容易發(fā)生抗體介導(dǎo)的急性或超急性排斥反應(yīng)，使移植物功能喪失，甚至受者死亡［3］。因此，ABOi一度被視為心臟移植的禁忌。免疫耐受和“移植時(shí)間窗”的發(fā)現(xiàn)和發(fā)展使ABOi－HT這一革命性方案成為緩解供心短缺問題的有效措施，如今已在國外臨床實(shí)踐中取得大量成功經(jīng)驗(yàn)，但國內(nèi)醫(yī)療工作者對它了解不足、實(shí)踐較少。現(xiàn)就嬰幼兒ABOi－HT的免疫學(xué)背景、發(fā)展現(xiàn)狀、圍術(shù)期處理、預(yù)后和影響進(jìn)行如下綜述。

1 免疫學(xué)背景

ABO血型系統(tǒng)最早于1992年由奧地利著名免疫學(xué)家卡爾·蘭德斯坦納提出，他根據(jù)紅細(xì)胞表面抗原A和B的分布情況，將血液分為A、B、AB、O四型［4］。這些決定了血型的特異性抗原，被稱為ABH抗原，由糖蛋白或糖脂組成。人體自然存在一些抗體，會(huì)自發(fā)的識(shí)別各種異體抗原，并產(chǎn)生相應(yīng)抗體。同族血凝素是人體自然存在的抗A、B抗原抗體，出生時(shí)缺乏，4～8個(gè)月開始逐漸產(chǎn)生［5］。對于不表達(dá)A(或B)抗原的個(gè)體，血清中相應(yīng)的同族血凝素抗體滴度較高。接觸異種A、B抗原時(shí)，T淋巴細(xì)胞也可識(shí)別ABH抗原并提呈給B淋巴細(xì)胞，產(chǎn)生一定抗體，其中 IgM優(yōu)先發(fā)揮作用，IgG抗體也參與其中［6］。除了紅細(xì)胞，血小板和實(shí)體器官中也有大量ABH抗原分布。心臟組織中，ABH抗原主要分布于心外膜間皮細(xì)胞和血管內(nèi)皮細(xì)胞上［7］。

1945年美國免疫學(xué)家Owen［8］觀察到，牛異卵雙胞胎不僅擁有其自體紅細(xì)胞，也有來自其孿生兄弟的紅細(xì)胞，兩者在胚胎時(shí)期交換紅細(xì)胞前體，而后完善自己的免疫系統(tǒng)并對這些異體紅細(xì)胞形成免疫耐受，成年后也不會(huì)對其產(chǎn)生免疫反應(yīng)。Billingham［9］團(tuán)隊(duì)的一系列皮膚移植實(shí)驗(yàn)結(jié)果也證實(shí)了這一推測并將免疫耐受對象由“細(xì)胞”擴(kuò)大到“器官”。Brent［5］歸納多年研究成果認(rèn)為胚胎時(shí)期存在的同種異體細(xì)胞，可引起由調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(Treg)控制的免疫耐受，抑制針對該異體抗原的免疫反應(yīng)。除了調(diào)節(jié)性T細(xì)胞，新發(fā)現(xiàn)的調(diào)節(jié)性B細(xì)胞(Breg)也與免疫耐受形成有關(guān)——Breg來源的轉(zhuǎn)化生長因子β (TGF－β)可誘導(dǎo)Treg的形成，發(fā)揮對移植物的免疫調(diào)節(jié)功能［10］。

雖然出生后的嬰幼兒可以對移植物抗原(如HLA抗原)產(chǎn)生免疫反應(yīng)，但嬰幼兒對多糖類抗原(如ABH抗原)的免疫反應(yīng)減弱或者缺失［11］。一方面，嬰幼兒體內(nèi)天然存在的抗A、B抗體不足;另一方面，T淋巴細(xì)胞發(fā)育的延遲使得T細(xì)胞依賴型B淋巴細(xì)胞難以充分發(fā)揮免疫作用［12］。嬰幼兒免疫系統(tǒng)中NK細(xì)胞和補(bǔ)體系統(tǒng)發(fā)育不完全也影響著移植物排斥反應(yīng)的發(fā)生。種種研究結(jié)果提示，嬰幼兒有一段免疫系統(tǒng)不成熟的時(shí)期被稱為“移植時(shí)間窗”，處在“移植時(shí)間窗”期間內(nèi)的嬰幼兒對ABH抗原反應(yīng)不激烈，適合進(jìn)行ABOi－HT。

2 發(fā)展與現(xiàn)狀

首次ABOi－HT病例報(bào)道可追述到2001年，多倫多兒童醫(yī)院以嬰幼兒免疫系統(tǒng)特點(diǎn)為根據(jù)，認(rèn)為ABOi并非嬰幼兒心臟移植的禁忌證［13］。他們在4年間開展了10例ABOi－HT，患兒年齡分布在4～14個(gè)月，血清同族血凝素抗體滴度基本控制在極低水平，僅出現(xiàn)兩例與血型不匹配無關(guān)的早期死亡，所有患兒均未發(fā)生超急性排斥反應(yīng)，其他并發(fā)癥情況與移植ABO血型相合(ABOc)供心無明顯差異。2005年，加拿大兒童移植中心將ABOi心臟納入供心選擇范圍［14］。隨后，美國、德國等西方發(fā)達(dá)國家也陸續(xù)開展ABOi－HT工作。Rodriguez［15］等報(bào)道了1例ABOi－HT治療出生18天的左室發(fā)育不全綜合征患兒，患兒術(shù)后4周順利出院，隨訪至28月心功能正常。Schmoeckel［16］等報(bào)道了 2例先心病患兒的ABOi－HT，患兒年齡均小于1歲、血清抗體滴度均小于1∶4，術(shù)后心功能均恢復(fù)正常。

2008年，Roche［17］等報(bào)道21例ABOi－HT，其中年齡最大的患兒為40個(gè)月，5名患兒術(shù)前血清抗體滴度大于1∶4，所有患兒均順利出院，這也是首次多中心聯(lián)合的ABOi－HT病例報(bào)告。美國按器官資源共享聯(lián)合網(wǎng)絡(luò)(UNOS)的標(biāo)準(zhǔn)執(zhí)行ABOi小兒心臟移植政策，處于1A和1B狀態(tài)且年齡小于2歲的患兒可接受ABOi－HT［18］。目前歐洲雖未制定具體ABOi供心使用的政策，但承認(rèn)ABOi供心的使用是一種創(chuàng)新、有效的治療方案［19］。國內(nèi)尚無嬰幼兒ABOi－HT報(bào)道。

3 圍術(shù)期處理

目前尚沒有統(tǒng)一制定針對ABH抗原與抗體的圍術(shù)期處理方案，大多數(shù)醫(yī)療機(jī)構(gòu)采用多倫多醫(yī)院的處理方法:抗體檢測、血漿置換和免疫抑制治療。

3.1 抗體檢測 血清同族血凝素抗體滴度測定在ABOi－HT的術(shù)前評(píng)估方面有重要意義，多數(shù)中心認(rèn)為血清抗體滴度小于1∶8時(shí)可進(jìn)行ABOi器官的移植。美國器官資源共享聯(lián)合網(wǎng)絡(luò)給出的標(biāo)準(zhǔn)則較為嚴(yán)格，患兒血清抗體滴度需小于1∶4，才可接受ABOi心臟分配［18］。許多臨床報(bào)告結(jié)果顯示，抗體滴度大于1∶16的患兒，采取適當(dāng)抗體去除措施也可進(jìn)行移植。術(shù)前血清抗體檢測結(jié)果不僅可指導(dǎo)移植前準(zhǔn)備，也對術(shù)后急性排斥反應(yīng)的發(fā)生有一定預(yù)警作用。術(shù)后定期檢測血清抗體滴度也需要常規(guī)進(jìn)行，其結(jié)果可評(píng)估免疫治療效果并有助于早期發(fā)現(xiàn)抗體介導(dǎo)的排斥反應(yīng)。

傳統(tǒng)的同族血凝素抗體檢測通過觀察不同稀釋程度的血清與紅細(xì)胞凝集得出結(jié)果，存在一定的主觀性，重復(fù)檢測往往得到不同結(jié)果［20］。Krishnan［21］等嘗試使用流式細(xì)胞儀檢測血清抗體滴度，與傳統(tǒng)方法相比，流式細(xì)胞儀的檢測結(jié)果更為客觀，重復(fù)性好。Jeyakanthan［22］等發(fā)現(xiàn)細(xì)胞和組織的ABH抗原和相應(yīng)抗體均可再分為不同亞組，僅測量同族血凝素結(jié)果不夠精確，于是開創(chuàng)了ABO多聚糖微陣列法，精準(zhǔn)評(píng)估供心特異性抗體，可有效避免過度使用免疫抑制措施。血清抗體檢測結(jié)果有時(shí)可能與臨床、超聲心動(dòng)圖、活檢情況不符，這可能與抗體檢測技術(shù)有關(guān)，故術(shù)后抗體檢測只是作為移植物排斥反應(yīng)的參考依據(jù)之一，臨床上只要出現(xiàn)移植物功能障礙，即使滴度水平很低，仍應(yīng)懷疑發(fā)生排斥。

3.2 血漿置換 血漿置換是保障ABOi－HT安全進(jìn)行的關(guān)鍵步驟。此操作根據(jù)不同血液成分的特點(diǎn)，從體外循環(huán)時(shí)引出的血液中分離出含有抗體和免疫復(fù)合物的血漿，并用等量的新鮮冰凍血漿或血漿代用品替換。術(shù)中需要多次檢測血清同族血凝素水平，以確認(rèn)抗體清除情況，決定血漿清除次數(shù)。West［13］提出1.5～2次血漿置換可充分去除循環(huán)中的抗體，但實(shí)際應(yīng)用中往往需進(jìn)行至少2次血漿置換，以保證供體心臟再灌注前血清抗體滴度小于1∶4［23］。Issitt［24］在體外循環(huán)開始前按新鮮冰凍血漿:濃縮紅細(xì)胞為1∶1的比例進(jìn)行3倍循環(huán)容量的血漿置換，抗體清除情況滿意，且進(jìn)行ABOi－HT的21名患者均未發(fā)生排斥反應(yīng)。他認(rèn)為這種方法可作為ABOi－HT的常規(guī)操作，避免等待多次抗體檢測，但是否能應(yīng)用于術(shù)前高抗體滴度患者，仍需進(jìn)一步驗(yàn)證。

進(jìn)行血漿置換時(shí)無法避免血制品的使用。需要注意的是，對于ABOi－HT患者，嚴(yán)格控制血制品類型尤為重要，血漿和血小板使用與供體相同類型(或AB型)，細(xì)胞類血液制品使用與受者相同類型(或O型)。

3.3 免疫抑制治療 抗胸腺細(xì)胞球蛋白(ATG)可與淋巴細(xì)胞表面結(jié)合，使淋巴細(xì)胞失去抗原識(shí)別能力，并在補(bǔ)體參與下溶解淋巴細(xì)胞，是誘導(dǎo)免疫抑制治療的常規(guī)手段。Urschel［25］等收集了來自加拿大的多中心資料，顯示61%患兒在術(shù)后一周內(nèi)接受了ATG誘導(dǎo)的免疫抑制治療，32%使用巴利昔單抗誘導(dǎo)，7%僅使用大劑量類固醇未進(jìn)行誘導(dǎo)治療。他認(rèn)為嬰幼兒不需要過強(qiáng)的免疫抑制治療，隨后調(diào)整免疫治療方案為對血清抗體滴度大于1∶16或高風(fēng)險(xiǎn)患兒(如，HLA抗原敏感、腎功能衰竭)使用ATG，其余患兒僅使用巴利昔單抗［26］。

維持免疫治療方案與ABOc－HT相同，遵循個(gè)體化治療原則，以環(huán)孢霉素(或他克莫司)+抗細(xì)胞增殖藥物+類固醇的三聯(lián)療法為主。對于術(shù)前血清抗體滴度較高、術(shù)后血清抗體滴度增長較快以及發(fā)生嚴(yán)重排斥反應(yīng)的患者，可使用免疫吸附或靜脈注射用免疫球蛋白［27］。

4 預(yù)后及影響

4.1 臨床結(jié)局 大量臨床實(shí)踐證實(shí)，嬰幼兒ABOi－HT成功率高，術(shù)后少見嚴(yán)重急性排斥反應(yīng)，心臟功能恢復(fù)良好［13，17，28］。Dipchand［29］等開展了一項(xiàng)超過10年的隊(duì)列研究，比較35例ABOi－HT和ABOc－HT的術(shù)后情況，入組患兒年齡均小于14個(gè)月，發(fā)現(xiàn)二者中度急性排斥反應(yīng)發(fā)生率和發(fā)生時(shí)間無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，術(shù)后7年存活率完全相同(均為74%)。兒童心臟移植學(xué)會(huì)(PHTS)數(shù)據(jù)分析顯示:與ABOc－HT相比，ABOi－HT術(shù)后一年存活率相近，分別是82%和84%，排斥率接近且略低，感染率顯著減少，感染率減少與誘導(dǎo)治療無關(guān)，但原因不明［30］。目前尚缺乏ABOi與心臟移植后感染關(guān)系的證據(jù)，但已有很多ABOi腎移植相關(guān)研究顯示，ABOi可能增加術(shù)后感染發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)［31］。ABOi與心臟移植后感染率的關(guān)系，仍有待進(jìn)一步研究。

4.2 免疫學(xué)改變 多個(gè)醫(yī)療中心報(bào)道，部分接受ABOi－HT的嬰幼兒，即使若干年后免疫系統(tǒng)發(fā)育成熟，其它抗體可正常分泌，供體特異性同族血凝素水平仍很低，如果發(fā)生二次移植(或有多器官移植需求)，類似的ABOi器官可安全使用［32］。2014年，Kohler［33］在病例報(bào)告中描述了一位ABOi－HT過后6年再次行ABOc心腎聯(lián)合移植的患兒的術(shù)后情況。該患兒在ABOc移植4年后，供體特異性同族血凝素水平未見增長。這種免疫功能變化被稱為ABH耐受，相似現(xiàn)象未見于單純嬰幼兒ABOc－HT及成人ABOi－HT。ABH耐受的機(jī)制一直處于探究中，最新的研究認(rèn)為，這可能與機(jī)體記憶B細(xì)胞，尤其是IgM+CD27+B細(xì)胞水平有關(guān)［34］。還有臨床報(bào)道指出，患兒年齡相近情況下，ABOi－HT術(shù)后II類HLA抗體明顯低于ABOc－HT術(shù)后，提示ABOi－HT可能存在某種未知的保護(hù)作用［35］。

4.3 對移植等待期的影響 根據(jù)不同地區(qū)不同機(jī)構(gòu)的統(tǒng)計(jì)結(jié)果，ABOi－HT對移植等待期患兒的影響存在分歧。加拿大兒童醫(yī)院單中心結(jié)果顯示，開展ABOi－HT后，嬰幼兒心臟移植等待期死亡率從58%下降至17%［36］。Almond［37］等統(tǒng)計(jì)1999年至2008年美國地區(qū)1歲以下心臟移植患兒的資料發(fā)現(xiàn): 2002年到 2007年移植等待隊(duì)列中有資格進(jìn)行ABOi－HT的患兒比例從0增長至53%，但等待期死亡率沒有變化;ABOi供心分配政策的啟用，對整體等待時(shí)間影響不大，ABOi和ABOc等待移植的中位數(shù)時(shí)間分別為72天和54天，但對O型血患兒影響很大，多數(shù)0型血患兒可在30天內(nèi)進(jìn)行ABOi－HT手術(shù)。這可能與美國制定的ABOi心臟分配標(biāo)準(zhǔn)比較嚴(yán)格有關(guān)，有資格接受ABOi供體的患兒多數(shù)處于UNOS建立的移植受者分類中的“1A狀態(tài)”——病情嚴(yán)重，伴有腎功能衰竭或需要ECMO輔助［38］。

5 展望

ABOi－HT的應(yīng)用使處于終末期心臟狀態(tài)的嬰幼兒獲得更多救治機(jī)會(huì)，國際上越來越多的醫(yī)療中心已擁有成功開展ABOi－HT的經(jīng)驗(yàn)。普遍良好的預(yù)后情況提示，可適當(dāng)減少ABOi與ABOc嬰幼兒供心在分配上的差別待遇，提高供心利用率。在多種抗體清除和免疫抑制措施的幫助下，大齡兒童和成人也可進(jìn)行ABOi－HT，但效果遠(yuǎn)不如嬰幼兒。進(jìn)一步研究嬰幼兒對ABH抗體形成免疫耐受的機(jī)制，或許可以打破ABOi－HT應(yīng)用的年齡限制，甚至有助于改善全部實(shí)體器官移植預(yù)后。

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2016-11-07)

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10.13498/j.cnki.chin.j.ecc.2017.01.14

國家自然科學(xué)基金(81370351)

100037中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院阜外醫(yī)院體外循環(huán)科

劉晉萍，E－mail:jinpingfw@Hotmail.com