蔣京真 綜述， 盧漫 審校

637000四川南充，川北醫(yī)學(xué)院(蔣京真)；610041成都，四川省腫瘤醫(yī)院·研究所，四川省癌癥防治中心，電子科技大學(xué)醫(yī)學(xué)院(蔣京真、盧漫)

?綜述?

干細(xì)胞分子影像示蹤技術(shù)研究進(jìn)展*

蔣京真 綜述， 盧漫△審校

637000四川南充，川北醫(yī)學(xué)院(蔣京真)；610041成都，四川省腫瘤醫(yī)院·研究所，
四川省癌癥防治中心，電子科技大學(xué)醫(yī)學(xué)院(蔣京真、盧漫)

干細(xì)胞療法是近年來醫(yī)學(xué)發(fā)展的一大進(jìn)步，已被廣泛應(yīng)用于包括腫瘤治療、組織再生修復(fù)、器官移植等疾病治療領(lǐng)域。但是由于干細(xì)胞在外源性因素下會(huì)異常分化，因此有必要對(duì)干細(xì)胞進(jìn)行標(biāo)記，并對(duì)移植后的干細(xì)胞實(shí)現(xiàn)實(shí)時(shí)示蹤及監(jiān)控，從而有利地揭示干細(xì)胞移植后的存活、滯留、分化、遷移等生物學(xué)行為規(guī)律。干細(xì)胞示蹤技術(shù)種類繁多，其中分子影像學(xué)發(fā)展迅速是研究的熱點(diǎn)之一，具體選用哪一種影像示蹤技術(shù)示蹤、監(jiān)視干細(xì)胞還需要我們依據(jù)其優(yōu)缺點(diǎn)進(jìn)行選擇。本文將對(duì)主要的干細(xì)胞影像示蹤技術(shù)的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，并對(duì)比其示蹤成像的優(yōu)缺點(diǎn)。

干細(xì)胞治療； 干細(xì)胞示蹤； 分子影像學(xué)； 多模態(tài)成像

干細(xì)胞(stem cell)是一類具有自我更新和多向分化潛能的細(xì)胞，目前廣泛應(yīng)用于組織細(xì)胞工程學(xué)領(lǐng)域，包括胚胎干細(xì)胞、骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞、造血干細(xì)胞、神經(jīng)干細(xì)胞、肌腱干細(xì)胞等等。因?yàn)楦杉?xì)胞的固有特性，所以不少國(guó)內(nèi)外學(xué)者在對(duì)其進(jìn)行研究、探索。目前，干細(xì)胞已經(jīng)被廣泛應(yīng)用于醫(yī)學(xué)領(lǐng)域，為某些疾病的治療提供了新的方向和方法，包括腫瘤、骨骼、血液、退行性病變等疾病的治療[1-5]。因此，與傳統(tǒng)疾病治療方法相比較，干細(xì)胞療法治療疾病是一種相對(duì)安全的方法，自體干細(xì)胞移植更是減少了免疫排斥反應(yīng)的發(fā)生，治療的疾病范圍更廣闊, 同時(shí)也可以作為載體從而治療疾病。但是，由于干細(xì)胞在外源性因素下會(huì)異常分化，因此，有必要對(duì)干細(xì)胞進(jìn)行標(biāo)記，從而對(duì)移植后的干細(xì)胞實(shí)現(xiàn)實(shí)時(shí)示蹤及監(jiān)控，進(jìn)一步揭示其存活、滯留、分布、遷移等生物學(xué)行為規(guī)律。目前細(xì)胞示蹤技術(shù)包括報(bào)告基因、影像示蹤技術(shù)等，其中影像示蹤技術(shù)發(fā)展最為迅速。1999年Weissleder[6]首次提出分子影像的概念，它是一種在細(xì)胞和分子水平活體評(píng)估生物過程的成像技術(shù)，包括體內(nèi)示蹤細(xì)胞的存活、遷徙，能進(jìn)行活體分子生物化學(xué)定性和定量研究。本文試對(duì)常用的干細(xì)胞分子影像示蹤技術(shù)及在腫瘤診斷、治療中的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 干細(xì)胞分子影像示蹤技術(shù)

分子影像示蹤技術(shù)包括光學(xué)示蹤、磁共振示蹤技術(shù)、核醫(yī)學(xué)示蹤技術(shù)、計(jì)算機(jī)斷層成像示蹤技術(shù)、超聲示蹤技術(shù)、光聲示蹤技術(shù)等。

1.1 干細(xì)胞光學(xué)示蹤技術(shù)

光學(xué)成像技術(shù)分為兩種 ，一種是熒光成像(fluorescene imaging),另一種是生物發(fā)光成像(bioluminescence imaging，BLI)。光學(xué)成像技術(shù)具有高敏感性和高分辨率，但是其穿透力差、具有光毒性，因此該技術(shù)臨床應(yīng)用受到限制[7-8]。

熒光成像需要外界激發(fā)光源，通過激發(fā)光激發(fā)熒光基團(tuán)達(dá)到高能量狀態(tài)而后產(chǎn)生發(fā)射光[9]。呂品雷等[10]對(duì)熒光磁性納米粒子標(biāo)記脂肪間充質(zhì)干細(xì)胞進(jìn)行實(shí)驗(yàn)研究，熒光成像顯示熒光磁性納米粒子標(biāo)記的人脂肪間充質(zhì)干細(xì)胞具有很好的成像效果，結(jié)果提示熒光磁性納米粒子可以作為人脂肪干細(xì)胞示蹤劑利用熒光成像技術(shù)進(jìn)行細(xì)胞顯像。熒光成像具有多激發(fā)光波長(zhǎng)、定量不精確等缺點(diǎn),但是該技術(shù)具有無輻射、可連續(xù)實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)、熒光染料易標(biāo)記、且成像方式簡(jiǎn)單、圖像易處理等優(yōu)點(diǎn)[9,11]。與熒光成像不同，生物發(fā)光成像(BIL)不需要外界激發(fā)光源，它利用熒光素酶催化作用下在特定波長(zhǎng)產(chǎn)生的可見光而顯像[12]。BIL在細(xì)胞示蹤領(lǐng)域具有優(yōu)勢(shì)。目前國(guó)內(nèi)外學(xué)者已將生物發(fā)光成像應(yīng)用于干細(xì)胞標(biāo)記、示蹤方面[13-14]，如：脂肪源干細(xì)胞、骨髓間充骨質(zhì)干細(xì)胞等。生物發(fā)光成像技術(shù)相對(duì)熒光成像具有較高的敏感性，能夠示蹤細(xì)胞存活、定量精確[11]，而且該技術(shù)對(duì)環(huán)境變化反應(yīng)迅速、成像速度快、圖像清晰[9]。BIL在活體成像方面也具有優(yōu)勢(shì)，可以無創(chuàng)獲得活體組織復(fù)雜病理生理過程的實(shí)時(shí)信息[12]。然而，其不可避免的缺點(diǎn)是引入熒光素，光淬滅快[11]。

1.2 干細(xì)胞磁共振成像示蹤技術(shù)(MRI)

MRI的快速發(fā)展，尤其是新型顯像劑和成像技術(shù)的發(fā)展，使得MRI生物體內(nèi)成像達(dá)到細(xì)胞和亞細(xì)胞水平[15]。磁共振示蹤細(xì)胞顯像技術(shù)是應(yīng)用MR對(duì)比劑通過細(xì)胞內(nèi)吞或轉(zhuǎn)染等方式標(biāo)記細(xì)胞，然后進(jìn)行MR成像[16]。目前研究應(yīng)用于干細(xì)胞特異性造影劑主要有：Mn2+、釓螯合物為基礎(chǔ)的造影劑、超順磁性氧化鐵納米粒子(superparamagnetic iron oxide, SPIO)等。SPIO屬于陰性對(duì)比劑，是當(dāng)前較為理想的MRI示蹤劑和使用最廣泛的體內(nèi)細(xì)胞造影劑，它體積小，具有超順磁性[17]。在疾病動(dòng)物模型中SPIO標(biāo)記干細(xì)胞能夠評(píng)價(jià)細(xì)胞移植的最佳時(shí)機(jī)和位置[18]。近年來，SPIO在干細(xì)胞示蹤領(lǐng)域應(yīng)用廣泛。Berner等[19]應(yīng)用低場(chǎng)MRI成功示蹤及監(jiān)視馬淺屈肌腱處植入的SPIO標(biāo)記的間充質(zhì)干細(xì)胞(MSC)，四周后，高濃度SPIO標(biāo)記的MSC在T2*WI自旋回波序列仍可觀察到較弱的低信號(hào)偽影。Scharf等[20]研究顯示SPIO標(biāo)記示蹤MSC治療肌腱損傷是一種有效地細(xì)胞示蹤方法，并且其時(shí)間可長(zhǎng)達(dá)MSC注射治療后7天。也有學(xué)者[21]應(yīng)用MR示蹤SPIO標(biāo)記脂肪來源間充質(zhì)干細(xì)胞。因此SPIO示蹤干細(xì)胞安全性及敏感度高，標(biāo)記時(shí)間長(zhǎng)[19]，標(biāo)記后對(duì)干細(xì)胞及其分化細(xì)胞的活性、增殖、自我更新、多向分化潛能及細(xì)胞周期分布等生物學(xué)特性無明顯影響[22]。MRI體內(nèi)示蹤移植細(xì)胞是一種便捷、安全、無創(chuàng)和敏感的方法，具備高空間、時(shí)間、組織分辨率的優(yōu)點(diǎn)，并能對(duì)病變進(jìn)行準(zhǔn)確定位、定量分析，且無放射性[22]。但是MRI仍然有其自身的局限：不能實(shí)時(shí)動(dòng)態(tài)、價(jià)格昂貴、不適于患幽閉恐懼癥和安裝有心臟起搏器的患者、孕婦等。

1.3 干細(xì)胞核醫(yī)學(xué)示蹤技術(shù)

核醫(yī)學(xué)顯像技術(shù)是指利用放射性核素作為示蹤劑對(duì)研究對(duì)象及行標(biāo)記的微量分析方法,有其在功能和代謝顯像方面具有優(yōu)勢(shì)，其應(yīng)用最廣泛的核素示蹤劑包括99mTc、18F-FDG、125I等[17]，其中99mTc、18F-FDG應(yīng)用最廣泛，但是這些核素示蹤劑具有一定的放射性污染和毒性[23]。該技術(shù)分為單電子發(fā)射計(jì)算機(jī)體層攝影技術(shù)(SPECT)和正電子發(fā)射斷層顯像技術(shù)(PET)兩種成像技術(shù)。這兩種技術(shù)都具有較高的敏感性，然而PET相對(duì)于SPECT(1～2cm/min)具有更好的時(shí)空分辨率(～1cm/sec-min)，但又遠(yuǎn)低于MRI[23]。另外，SPECT注入放射性核素劑量大,但是其可以提供斷層圖像及三維立體圖數(shù)據(jù)，能夠量化測(cè)量[11]。目前核醫(yī)學(xué)顯像技術(shù)已經(jīng)在干細(xì)胞示蹤領(lǐng)域廣泛應(yīng)用。 Terrovitis等[24]成功應(yīng)用PET追蹤心肌內(nèi)移植于大鼠心臟缺血區(qū)域后的18F-FDG標(biāo)記的心肌干細(xì)胞。也有學(xué)者[25]應(yīng)用PET示蹤18F-FDG 標(biāo)記的神經(jīng)干細(xì)胞。Gildehaus等[26]用SPECT示蹤移植入裸鼠體內(nèi)111In-8羥基喹啉(111In-oxine)標(biāo)記的人類間充質(zhì)干細(xì)胞，評(píng)價(jià)移植 MSCs的存活率、遷移及代謝，結(jié)果證實(shí)移植48h后MSCs標(biāo)記率可達(dá)61%。但是由于放射性核素半衰期短，因此，該顯像技術(shù)不利于細(xì)胞的長(zhǎng)期示蹤，若長(zhǎng)期監(jiān)測(cè)還需要借助于其他分子影像示蹤技術(shù)。此外，該技術(shù)分辨率低的缺點(diǎn)在一定程度上限制了該示蹤技術(shù)的應(yīng)用。

1.4 干細(xì)胞超聲示蹤技術(shù)(US)

2004年鄭元義等[27]在國(guó)內(nèi)首次提出關(guān)于“超聲分子影像學(xué)”概念，并成為目前分子影像學(xué)的重要組成部分。超聲分子成像技術(shù)是將特異性配體連接到小于紅細(xì)胞的超聲造影劑表面，通過血液循環(huán)特意地積聚于靶組織，觀察靶組織在分子或細(xì)胞水平的特異顯像，能夠反映病變組織在分子基礎(chǔ)上的變化[28]。該技術(shù)的關(guān)鍵是超聲造影劑，其中納米級(jí)超聲造影劑應(yīng)用廣泛，能穿過血管內(nèi)皮進(jìn)入組織間隙，使血管外組織顯像，并應(yīng)用于多方面[28]。有學(xué)者[29]使用超聲檢測(cè)注射入裸鼠大腿肌肉內(nèi)的聚已酸內(nèi)酯和白蛋白合成雙層殼造影劑微泡標(biāo)記人類骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞，結(jié)果注射后7天，仍可檢測(cè)到干細(xì)胞-微泡共同體。近年來，隨著超聲分子影像的快速發(fā)展，超聲造影劑的形式種類發(fā)展迅速[30-32]，比如載超順磁性氧化鐵(SPIO)納米顆粒的高分子微球(s-PLGA)、包裹金納米棒-液態(tài)氟碳的納米級(jí)造影劑、納米級(jí)脂質(zhì)超聲微泡造影劑等。國(guó)外學(xué)者Weller等[33]將分子微泡與精氨酸-精氨酸-亮氨酸(RRL)多肽連接，并成功進(jìn)行腫瘤新生血管超聲分子成像。因此，超聲成像技術(shù)可體內(nèi)示蹤、實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)干細(xì)胞，并且無創(chuàng)、無毒、無放射性污染，實(shí)時(shí)動(dòng)態(tài)、多次重復(fù)觀察，敏感度高[26]。但是，超聲示蹤技術(shù)的圖像質(zhì)量在清晰度、分辨率等方面較其他技術(shù)差，且受氣體影響大，同時(shí)也受操作者技術(shù)水平的影響。

1.5 干細(xì)胞光聲示蹤技術(shù)

光聲成像(photoacoustic imaging, PA)技術(shù)是近年來的一個(gè)研究熱點(diǎn)，它是一種基于光聲效應(yīng)的光學(xué)成像和超聲成像結(jié)合的復(fù)合技術(shù)，組織受到激光脈沖照射后發(fā)生短暫的熱彈性膨脹,并發(fā)射出超聲波，最后通過超聲換能器接收該超聲波，檢測(cè)超聲信號(hào)[34-35]。光聲成像能夠反映病變組織內(nèi)(與光吸收相關(guān))的病理學(xué)信息[28]。光聲成像結(jié)合光學(xué)成像空間分辨率好、對(duì)比度高和超聲成像穿透力強(qiáng)、散射低的優(yōu)點(diǎn)，所以光聲成像能夠?qū)M織進(jìn)行深層組織功能成像[35]。通過內(nèi)源性發(fā)聲團(tuán)如黑色素、血紅蛋白等可反映組織血氧飽和度、腫瘤/炎癥新生血管形成或者引入外源性光敏劑如金納米粒、氧化鐵納米粒等改變生物組織局部的聲學(xué)和光學(xué)特性，來提高光聲成像分辨率和對(duì)比度[36]。蘇蕾等[37]研制的一種包裹金納米棒的PLGA液態(tài)氟碳納米粒，能夠產(chǎn)生較強(qiáng)的光聲信號(hào)。有學(xué)者[36，38]使用金納米材料作為示蹤劑標(biāo)記干細(xì)胞，并用光聲成像技術(shù)對(duì)其進(jìn)行體內(nèi)外示蹤。光聲成像干細(xì)胞示蹤技術(shù)是無創(chuàng)的，其采用的非電離波不會(huì)改變生物組織的屬性[39-40]。因此，光聲成像能實(shí)時(shí)、無創(chuàng)、長(zhǎng)期對(duì)細(xì)胞進(jìn)行示蹤顯像。但是該技術(shù)的不足之處是因?yàn)椴皇撬薪M織/細(xì)胞都具有足夠的光吸收系數(shù)，因此必需考慮這些引入的外源性光敏劑與組織/細(xì)胞的生物相容性、毒性等[36]。

1.6 干細(xì)胞多模態(tài)示蹤技術(shù)

上述分子影像學(xué)成像技術(shù)對(duì)干細(xì)胞的示蹤顯像都有其獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)，但是單純使用其中某一種成像技術(shù)時(shí)，其自身固有缺點(diǎn)對(duì)于顯像的影響是不可忽略的。因此有學(xué)者們提出了多模態(tài)成像模式，它是兩種及以上顯像模式融合，它們優(yōu)勢(shì)互補(bǔ)，能夠解決單一顯像模式的不足，提高組織顯像的靈敏度、分辨率，是近年的研究熱點(diǎn)之一。光聲成像技術(shù)就是其中的一種多模態(tài)形式，融合光學(xué)成像技術(shù)和超聲成像技術(shù)。目前PET/CT、SPECT/CT已經(jīng)廣泛應(yīng)用于臨床。多模態(tài)成像的關(guān)鍵在于多功能造影劑，近年來，因?yàn)槎喙δ茉煊皠┑目焖侔l(fā)展，從而，許多學(xué)者[30，36，39-42]研究出US/PA、US/MRI、MRI/光學(xué)、US/MRI/熒光、US/CT/MRI等多模態(tài)干細(xì)胞示蹤模式。因此，多模態(tài)顯像技術(shù)在體示蹤干細(xì)胞具有巨大的優(yōu)勢(shì)及潛能。

2 分子影像技術(shù)在腫瘤診治中的應(yīng)用

腫瘤的兩個(gè)關(guān)鍵點(diǎn)在于診斷、治療。目前，多種影像技術(shù)應(yīng)經(jīng)被應(yīng)用于腫瘤診斷。其中熒光成像被認(rèn)為是應(yīng)用于癌癥篩查和監(jiān)視的可靠技術(shù)之一[43]，且近紅外熒光成像在檢測(cè)腫瘤新生血管方面有其獨(dú)特優(yōu)勢(shì)[44]，在小鼠原位膠質(zhì)母細(xì)胞瘤模型研究中，經(jīng)尾靜脈注射Cyc5.5-RGD肽，并進(jìn)行近遠(yuǎn)紅外熒光成像，2h后，腫瘤組織對(duì)Cyc5.5-RGD肽的攝取達(dá)峰值。國(guó)內(nèi)學(xué)者[45]研究證實(shí)納米級(jí)微泡與HIFU同時(shí)應(yīng)用于兔VX2乳腺腫瘤消融中，能夠減少輻照強(qiáng)度，縮短輻照時(shí)間，達(dá)到增強(qiáng)HIFU損傷效果的目的。靶向超聲分子影像技術(shù)在腫瘤治療方面也存在優(yōu)勢(shì)。Rapoport等[46]研究發(fā)現(xiàn)應(yīng)用載阿霉素的相變納米粒子聯(lián)合治療性超聲能夠明顯提高腫瘤細(xì)胞內(nèi)阿霉素?cái)z取率(P<0.05),并導(dǎo)致鼠MB231乳腺移植瘤衰退。研究[47]證明應(yīng)用 [18F]FB-IL-2 PET能夠無創(chuàng)監(jiān)視癌癥治療導(dǎo)致的活性T淋巴細(xì)胞滲透。光聲成像技術(shù)對(duì)于診斷視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤和葡萄膜黑色素瘤也具有一定的優(yōu)勢(shì)[48]。多模態(tài)分子影像技術(shù)的發(fā)展對(duì)腫瘤的診斷及治療提供了新的方向、技術(shù)。王琪等[49]研究發(fā)現(xiàn)18F-FDG PET/CT結(jié)合MRI + DWI多模式分子影像技術(shù)發(fā)現(xiàn)的盆腔腫瘤病灶數(shù)多于臨床診斷(P<0. 05)，能夠提高盆腔腫瘤檢出率，利于腫瘤的早期診斷。國(guó)外學(xué)者[50]研究證實(shí)FEC- PET/ MRI較單獨(dú)使用MRI 或PET能夠提高前列腺癌(>5mm)的敏感性(84%)、特異性(80%)(P<0. 05)。另外有學(xué)者[51]研制出一種集MRI, MM-OCT, US顯像為一體的多功能微球，并將其作為腫瘤顯像對(duì)比劑，提高腫瘤顯像率。因此多模態(tài)分子影像技術(shù)能夠提高腫瘤顯像及檢出率。這些都證明分子影像技術(shù)在腫瘤診斷、治療的應(yīng)用中存在可行性。

3 結(jié) 語(yǔ)

綜上所述，干細(xì)胞標(biāo)記示蹤技術(shù)種類繁多，各有所長(zhǎng)，而多模態(tài)示蹤技術(shù)不乏是一種優(yōu)勢(shì)互補(bǔ)的技術(shù)。但是，在干細(xì)胞治療疾病的相關(guān)研究過程中，具體選用哪種示蹤技術(shù)從而做到在體、實(shí)時(shí)、無創(chuàng)、可重復(fù)地示蹤監(jiān)測(cè)干細(xì)胞并定量分析研究，應(yīng)該根據(jù)干細(xì)胞分子影像示蹤技術(shù)的不同的特點(diǎn)以及目標(biāo)疾病的病理特點(diǎn)而進(jìn)行選擇。相信有了對(duì)干細(xì)胞進(jìn)行的示蹤、實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)，能夠更有效地揭示移植干細(xì)胞在疾病治療過程中的生物學(xué)行為規(guī)律及其機(jī)制作用。

作者聲明：本文第一作者對(duì)于研究和撰寫的論文出現(xiàn)的不端行為承擔(dān)相應(yīng)責(zé)任；

利益沖突：本文全部作者均認(rèn)同文章無相關(guān)利益沖突；

學(xué)術(shù)不端：本文在初審、返修及出版前均通過中國(guó)知網(wǎng)(CNKI)科技期刊學(xué)術(shù)不端文獻(xiàn)檢測(cè)系統(tǒng)學(xué)術(shù)不端檢測(cè)；

同行評(píng)議：經(jīng)同行專家雙盲外審，達(dá)到刊發(fā)要求。

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MolecularImagingTracerTechniqueofStemCells*

Jiang Jingzhen1,2， Lu Man2△

(1.NorthofSichuanMedicalCollege,Nanchong637000,Sichuan，China;2.SichuanCancerHospitalInstitute,SichuanCancerCenter,SchoolofMedicine,UniversityofElectronicScienceandTechnologyofChina,Chengdu610041,China)

The stem cells therapy is a great advance of medical development recently, and the applications of stem cells are /were researching and investigating by many domestic and foreign researchers at present, including oncotherapy, tissue regeneration and repair, organ transplantation and so on.But stem cells can be prosoplasia induced by exogenous factors, thus, it is necessary to label stem cells, accordingly, revealing the biological behaviors of stem cells, such as survive, retention , differentiation, migration and so on. At present, there is a variety of stem cells tracer technique, and molecular imaging develops rapidly and is one of the study hot topics. While which kind of imaging tracer technique is chosen to track and monitor stem cells depending on their advantages and disadvantages. We will sum up the development of the main imaging tracer technique and make comparisons among them in this article.

Stem cells therapy; Stem cells tracking; Molecular imaging; Multimodal imaging

2017- 02- 25

2017- 06- 22

*國(guó)家自然科學(xué)基金面上項(xiàng)目(編號(hào):81571700)

△盧漫，E-mail: graceof@163.com

R445；R73-36

A

10.3969/j.issn.1674- 0904.2017.05.011

Jiang JZ,Lu M. Molecular imaging tracer technique of stem cells [J]. J Cancer Control Treat, 2017,30(5):385-389.[蔣京真，盧漫.干細(xì)胞分子影像示蹤技術(shù)研究進(jìn)展[J].腫瘤預(yù)防與治療，2017,30(5):385-389.]