張璐 潘玉君

左旋多巴誘導(dǎo)的帕金森病并發(fā)癥的概述

張璐 潘玉君

半個(gè)世紀(jì)以來左旋多巴一直作為帕金森病(Parkinson disease,PD)的最前沿治療藥物，但經(jīng)過一段“蜜月期”治療后會(huì)出現(xiàn)一系列并發(fā)癥，包括運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥(癥狀波動(dòng)及異動(dòng)癥)及非運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥。并發(fā)癥的出現(xiàn)在一定程度上會(huì)加重PD患者的癥狀，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量和社會(huì)功能。近年來，左旋多巴引起的行為改變受到越來越多的關(guān)注，包括神經(jīng)精神癥狀、刻板行為、多巴胺失調(diào)綜合征、沖動(dòng)控制障礙等。本研究對(duì)左旋多巴誘導(dǎo)的PD并發(fā)癥的流行病學(xué)、發(fā)病機(jī)制、臨床表現(xiàn)及治療做簡(jiǎn)要概述。

帕金森病(Parkinson disease,PD)是臨床常見的中樞神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病，自20世紀(jì)60年代以來左旋多巴一直作為治療帕金森病的首選藥物，然而在左旋多巴治療5～10年后通常有一半以上的患者會(huì)出現(xiàn)療效減退及癥狀波動(dòng)等并發(fā)癥。目前多數(shù)學(xué)者認(rèn)為左旋多巴的外周藥物代謝動(dòng)力學(xué)、中樞藥物代謝動(dòng)力學(xué)、藥效動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)及多種神經(jīng)元、神經(jīng)遞質(zhì)、受體、酶等多方面因素導(dǎo)致多巴胺受體受到脈沖性刺激，改變了基底神經(jīng)節(jié)的傳導(dǎo)通路，從而誘導(dǎo)并發(fā)癥的發(fā)生[1]。并發(fā)癥產(chǎn)生的具體機(jī)制尚不清楚，很多研究證明其發(fā)生的易感性與一些危險(xiǎn)因素有關(guān)，包括疾病的自然進(jìn)展、重復(fù)間歇給予左旋多巴、疾病早期大劑量左旋多巴的使用、疾病的嚴(yán)重程度以及受潛在的編碼藥物代謝酶、受體及蛋白質(zhì)基因如多巴胺受體基因(DRD2)、多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)體(DAT)、阿片受體(OPRM1)及腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子基因多態(tài)性(Val66Met)、兒茶酚氧位甲基轉(zhuǎn)移酶A等位基因多態(tài)性(Val158Met)等的調(diào)控[1]。左旋多巴誘導(dǎo)的常見并發(fā)癥如下：

1 異動(dòng)癥

異動(dòng)癥(L-dopa-induced dyskinesia,LID)是指PD患者長(zhǎng)期服用左旋多巴類藥物替代治療的過程中產(chǎn)生的異常不自主運(yùn)動(dòng)，常發(fā)生于PD受累嚴(yán)重的一側(cè)肢體，主要表現(xiàn)為不自主舞蹈樣動(dòng)作或肌張力障礙樣動(dòng)作。在左旋多巴治療5年后LID發(fā)病率為30%～40%，治療10年以上發(fā)病率約為60%[2]。LID主要有三種表現(xiàn)形式：①在左旋多巴血藥濃度高峰時(shí)出現(xiàn)者稱為劑峰異動(dòng)癥。主要與用藥過量及多巴胺受體超敏有關(guān)；另有研究發(fā)現(xiàn)劑峰LID的一個(gè)重要異常是紋狀體內(nèi)谷氨酸能活性異常增強(qiáng)，這可能增強(qiáng)紋狀體-蒼白球直接通路，從而導(dǎo)致LID[2]。減少多巴胺能藥物劑量，同時(shí)加用谷氨酸拮抗劑金剛烷胺可改善LID[1]；目前α2c腎上腺素受體拮抗劑Fipamezole 的2期試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)其能改善LID且不加重運(yùn)動(dòng)癥狀[3]；5羥色胺調(diào)節(jié)劑丁螺環(huán)酮buspirone 的2期研究顯示其能明顯減少異動(dòng)癥且不加重運(yùn)動(dòng)癥狀[3]；非選擇性谷氨酸受體拮抗劑如美金剛、利魯唑均缺乏有效證據(jù)[3]；②在劑初及劑末均出現(xiàn)者稱為雙向異動(dòng)癥?？赡芘c多巴胺血藥濃度不穩(wěn)有關(guān)。主要影響腿部，可表現(xiàn)為緩慢刻板的腿部交替動(dòng)作或不典型的投擲及肌張力障礙樣動(dòng)作。發(fā)病早期出現(xiàn)癥狀波動(dòng)的男性PD患者易出現(xiàn)[1]。增加左旋多巴劑量使血漿藥物濃度維持在閾值以上可能會(huì)有所改善[1]；③肌張力障礙常表現(xiàn)為足或小腿痛性痙攣，可改用左旋多巴緩釋劑或長(zhǎng)效多巴胺受體激動(dòng)劑[1]。

眼球不自主運(yùn)動(dòng)可伴隨身體其他部位LID發(fā)生，可表現(xiàn)為從一個(gè)方向到另一個(gè)方向平滑而緩慢的“往-復(fù)”轉(zhuǎn)動(dòng)模式，或者更常見的表現(xiàn)為類似動(dòng)眼神經(jīng)危象的眼球向上凝視。在黑暗環(huán)境中加重，強(qiáng)迫眨眼過程中可出現(xiàn)“貝爾”征，注視可抑制眼球不自主運(yùn)動(dòng)，且機(jī)制尚不清楚[1]。

從PD患者和嚙齒類動(dòng)物模型中均證實(shí)了LID的發(fā)生與紋狀體細(xì)胞外的多巴胺水平增高有關(guān)[4]，左旋多巴進(jìn)入腦內(nèi)受血腦屏障內(nèi)皮細(xì)胞的調(diào)節(jié)，血管平滑肌收縮在很大程度上受多巴胺D1受體的調(diào)節(jié)，多巴胺與血管受體結(jié)合可引起血管擴(kuò)張和局部血流量增加。通過18F-氟脫氧葡萄糖(FDP)正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層掃描(PET)、H215O PET及非侵襲性動(dòng)脈自旋標(biāo)記核磁共振成像等方法發(fā)現(xiàn)與不伴L(zhǎng)ID的受試者相比，伴有LID受試者的蒼白球、丘腦、腦橋的腦血流量增加，而不伴L(zhǎng)ID受試者的上述區(qū)域腦代謝率基本相似[5]。同時(shí)，根據(jù)PD患者在左旋多巴輸液過程中FDP和H215O PET掃描的最新數(shù)據(jù)也證實(shí)了與不伴L(zhǎng)ID的受試者相比，伴有LID受試者的多巴胺介導(dǎo)的血流動(dòng)力學(xué)反應(yīng)水平升高，且血流-代謝分離區(qū)域的毛細(xì)血管儲(chǔ)備也相應(yīng)增多[6]。但還需要進(jìn)一步的研究來確定在PD患者中血流-代謝分離的程度是否能預(yù)測(cè)LID的發(fā)展。

2 神經(jīng)精神癥狀

2.1 幻覺

視幻覺是PD精神障礙中最常見的幻覺，包括“小幻覺” 在內(nèi)，縱向研究估計(jì)其終身發(fā)病率為60%～85%，其他感覺形式的幻覺較少見，聽幻覺發(fā)病率在10%左右，嗅幻覺更少見[7]。PD相關(guān)的視幻覺通常很復(fù)雜，一般由人物，尤其是兒童，或動(dòng)物組成，具有反復(fù)發(fā)生及刻板性，癥狀出現(xiàn)的誘因常是光線昏暗[8]。與精神分裂癥不同，PD的視幻覺通常缺乏情感內(nèi)容。多數(shù)學(xué)者認(rèn)為快速眼動(dòng)期睡眠行為障礙和視幻覺可能有相似的病理生理機(jī)制和病理學(xué)基礎(chǔ)[9]。認(rèn)知功能缺損、病情嚴(yán)重程度及多巴胺受體激動(dòng)劑的使用可能與其發(fā)生有關(guān)。最近一項(xiàng)研究通過PET等發(fā)現(xiàn)與無視幻覺的PD患者相比，有視幻覺的PD患者顳葉皮質(zhì)5-羥色胺(5-HT)受體增多，證實(shí)了5-HT也起著重要作用[10]?；糜X會(huì)增加PD患者的病死率，需積極處理，原則為首先排除感染、急性代謝過程及藥物影響等激發(fā)因素，減量或停用苯二氮卓類藥物、鎮(zhèn)靜劑和三環(huán)類抗抑郁藥物；再考慮依次減量或停用抗膽堿能藥、金剛烷胺、多巴胺受體激動(dòng)劑、單胺氧化酶B(MAO-B)及兒茶酚-O-甲基轉(zhuǎn)移酶(COMT)抑制劑；若癥狀仍無改善，在允許的范圍內(nèi)謹(jǐn)慎將左旋多巴減量；若采取以上措施仍有視幻覺或出現(xiàn)錐體外系癥狀惡化，應(yīng)選擇療效確切且錐體外系不良反應(yīng)小的非典型抗精神藥物[8]。目前，臨床用于治療視幻覺的藥物有非典型抗精神藥物如氯氮平及喹硫平和膽堿酯酶抑制劑卡巴拉汀[8]。一種5-HT 2A受體反向激動(dòng)劑-匹莫范色林被證實(shí)有效，可減少陽(yáng)性精神行為癥狀的頻率和/或嚴(yán)重性，且不加重運(yùn)動(dòng)癥狀的惡化[10]。

2.2 情感障礙

PD的情感障礙包括抑郁、焦慮、淡漠等。抑郁、焦慮、易怒、驚恐發(fā)作易發(fā)生在“關(guān)期”，而欣快、好動(dòng)、躁狂易發(fā)生在“開期”，淡漠和疲勞在“關(guān)期”會(huì)加重[8]。目前認(rèn)為多巴胺及去甲腎上腺素的下調(diào)是PD患者抑郁的病理基礎(chǔ)。通過PET功能成像研究表明與沒有情感癥狀的受試者相比，伴有情感波動(dòng)受試者的扣帶回后部局部腦血流量增加[11]，推測(cè)多巴胺可能通過尾狀核直接投射或其他腦區(qū)域間接投射到扣帶回后部，從而影響情感的調(diào)節(jié)。減少血漿多巴胺水平的波動(dòng)，如縮短多巴胺給藥間隔、應(yīng)用長(zhǎng)效劑型、加用COMT抑制劑或MAO-B抑制劑可能有效[8]。目前常用于抗PD抑郁的藥物有多巴胺受體激動(dòng)劑(普拉克索，B級(jí)推薦)、選擇性5-HT再攝取抑制劑(帕羅西汀，B級(jí)推薦)、5-HT和去甲腎上腺素再攝取雙重抑制劑(文拉法辛，B級(jí)推薦)、三環(huán)類抗抑郁藥(C級(jí)推薦)[12]。丘腦底核腦深部刺激術(shù)對(duì)部分患者情感障礙有良好效果[8]。也可以考慮使用其他持續(xù)性多巴胺替代療法如左旋多巴-卡比多巴腸凝膠及皮下阿撲嗎啡泵[8]。

3 刻板行為

刻板行為(punding)是一種強(qiáng)烈、過分、無目的的重復(fù)行為，如著迷于重復(fù)操作一件機(jī)械設(shè)備，反復(fù)修理與卸載部件，漫無目的地開車或走路等。發(fā)病率為1.4%～14%[8]?？贪逍袨檎紦?jù)了PD患者大部分的清醒時(shí)間，并深受其影響以至于忘記吃飯或服藥，這種行為也可持續(xù)到夜間引起睡眠不足。與強(qiáng)迫性行為不同，這種行為不能緩解內(nèi)心的緊張感與恐懼。刻板行為的表現(xiàn)受性別、過去的嗜好及職業(yè)等影響，危險(xiǎn)因素包括起病年齡小、男性、病程長(zhǎng)[8]。其發(fā)生可能與每日較高的左旋多巴等效劑量有關(guān)，另有學(xué)者推測(cè)刻板行為可能是通過刺激多巴胺D1及D2受體產(chǎn)生的現(xiàn)象[13]。減少多巴胺能藥物劑量能改善這種異常行為，有報(bào)道稱金剛烷胺能改善對(duì)減量多巴胺替代治療無反應(yīng)的刻板行為[14]，喹硫平和多奈哌齊也能改善部分患者的刻板行為[8，14]。

4 多巴胺失調(diào)綜合征

多巴胺失調(diào)綜合征(Dopamine Dysregulation Syndrome,DDS)是指對(duì)多巴胺替代治療藥物近乎成癮的使用模式，攝入量遠(yuǎn)超過了其所需控制運(yùn)動(dòng)癥狀的劑量，患者經(jīng)常以懼怕“關(guān)期”作為理由增加多巴胺能藥物的劑量，發(fā)生率接近4%[8]。危險(xiǎn)因素包括短效藥物如左旋多巴的使用、發(fā)病年齡早、沖動(dòng)型性格、抑郁病史及大量飲酒，注射阿撲嗎啡是導(dǎo)致病情急性加重的一個(gè)潛在誘因[8]。發(fā)生機(jī)制可能與多巴胺能藥物能增加愉悅感以及藥物長(zhǎng)期的作用使人類獎(jiǎng)賞系統(tǒng)受體致敏化有關(guān)。當(dāng)腹側(cè)紋狀體致敏后多巴胺傳遞增加成為一種“依賴-渴望”，而不是“偏好”，從而驅(qū)動(dòng)成癮過程[8]。左旋多巴-卡比多巴腸凝膠治療可能有效，有案例報(bào)道丙戊酸鈉或氯氮平也有益處[8]，而抗抑郁藥、鋰制劑及心理療法一般無效[15]。丘腦底核腦深部電刺激術(shù)能減少部分患者的左旋多巴等效劑量，但可惡化或?qū)е翫DS的發(fā)生[16]。

5 沖動(dòng)控制障礙

沖動(dòng)控制障礙(Impulse Control Disorders,ICDs)是指不能抵制沖動(dòng)、欲望驅(qū)動(dòng)或誘惑而不顧后果地去做一件事，表現(xiàn)行為主要包括病態(tài)性賭博、強(qiáng)迫性購(gòu)物、性欲亢進(jìn)及強(qiáng)迫性進(jìn)食等。一項(xiàng)多中心橫斷面流行病學(xué)調(diào)查資料顯示其發(fā)病率約為13.6%[17]。發(fā)病年齡早、大量攝入咖啡因、嗜煙、酗酒、個(gè)人或家族濫用藥物史、賭博史或家族賭博史、沖動(dòng)人格特征等均可能是PD患者發(fā)生ICDs的高危因素[18]。同1例患者可有多種ICDs表現(xiàn)形式，男性患者主要表現(xiàn)為病態(tài)性賭博和性欲亢進(jìn)，而女性患者多表現(xiàn)為強(qiáng)迫性購(gòu)物和暴食癥[18]。多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)其發(fā)生與左旋多巴及多巴胺受體激動(dòng)劑的使用、多巴胺能神經(jīng)元缺失、獎(jiǎng)賞機(jī)制活性降低等有關(guān)[19]。多巴胺D3受體主要分布于邊緣系統(tǒng)及腹側(cè)紋狀體，與情感反應(yīng)和認(rèn)知功能關(guān)系密切，推測(cè)ICDs病態(tài)行為的發(fā)生與刺激D3受體有關(guān)；多巴胺能藥物半衰期長(zhǎng)短的差異在強(qiáng)迫性行為的發(fā)生中也起到一定作用，半衰期短的藥物如左旋多巴及阿撲嗎啡的使用常與刻板行為及DDS的發(fā)生有關(guān)，而半衰期長(zhǎng)的藥物如多巴胺受體激動(dòng)劑常與ICDs的發(fā)生有關(guān)[8]。國(guó)外多個(gè)研究顯示伴有ICDs的PD患者在減少或停止多巴胺受體激動(dòng)劑的使用后可見強(qiáng)迫性行為的改善，但同時(shí)需要注意避免多巴胺受體激動(dòng)劑戒斷綜合征的發(fā)生[18]，因此建議應(yīng)緩慢減少藥物劑量，并密切觀察患者病情變化，一旦出現(xiàn)戒斷癥狀，應(yīng)立即恢復(fù)最小有效劑量。也曾有報(bào)道非典型抗精神病藥(喹硫平、氯氮平)、抗癲癇藥(丙戊酸鈉、卡馬西平、托吡酯、唑尼沙胺)、非那雄胺、鋰劑、舍曲林、納曲酮、多奈哌齊和金剛烷胺可改善ICDs[8]，然而在進(jìn)一步得出結(jié)論前需要更多數(shù)據(jù)的支持。丘腦底核腦深部電刺激術(shù)治療ICDs的療效尚不明確[18]。有研究報(bào)道左旋多巴-卡比多巴腸凝膠可改善ICDs[19]。

左旋多巴誘導(dǎo)的PD患者并發(fā)癥的發(fā)生機(jī)制目前尚未完全明確，而且有些并發(fā)癥仍缺乏有效的治療方法，不僅影響患者的生活質(zhì)量及社會(huì)功能，增加治療費(fèi)用及照料者的負(fù)擔(dān)，還給PD治療帶來了新的考驗(yàn)和挑戰(zhàn)，因此對(duì)左旋多巴誘導(dǎo)的PD并發(fā)癥的早期識(shí)別、干預(yù)對(duì)提高患者生活質(zhì)量、減輕照料者及全社會(huì)負(fù)擔(dān)都有重要意義。

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R742.5

A

1007-0478(2017)06-0571-03

10.3969/j.issn.1007-0478.2017.06.028

150000 哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科六病房

(2017-02-06收稿)