黃 偉 陳 肖

(江蘇省無(wú)錫市第三人民醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科，江蘇 無(wú)錫 214041)

大黃聯(lián)合烏司他丁治療膿毒癥的臨床研究※

黃 偉 陳 肖1

(江蘇省無(wú)錫市第三人民醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科，江蘇 無(wú)錫 214041)

目的 觀察大黃聯(lián)合烏司他丁治療膿毒癥的療效。方法 將66例膿毒癥患者隨機(jī)分為2組，對(duì)照組33例予烏司他丁治療，治療組33例在對(duì)照組基礎(chǔ)上加中藥治療，7 d為1個(gè)療程。比較2組治療前后炎癥指標(biāo)[白細(xì)胞介素6(IL-6)、腫瘤壞死因子α(TNF-α)]、心功能指標(biāo)[N末端B型鈉尿肽前體(NT-proBNP)、心肌肌鈣蛋白I(cTnI)、心排血量(CO)]、急性生理與慢性健康評(píng)分(APACHEⅡ)及住重癥監(jiān)護(hù)病房(ICU)時(shí)間、多臟器功能障礙綜合征(MODS)發(fā)生率、生存率。結(jié)果 2組治療后IL-6、TNF-α、APACHEⅡ、cTnI、NT-proBNP均降低，CO均升高(P<0.05)；治療組治療后各項(xiàng)指標(biāo)改善情況均優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05)。治療組住ICU時(shí)間較對(duì)照組明顯縮短，MODS發(fā)生率較低，生存率較高，2組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。結(jié)論 大黃聯(lián)合烏司他丁消炎效果良好，能明顯改善患者心功能，減少M(fèi)ODS發(fā)生率，促進(jìn)康復(fù)，值得應(yīng)用。

大黃；膿毒癥；中西醫(yī)結(jié)合療法

膿毒癥是多種微生物和免疫原性物質(zhì)引發(fā)的機(jī)體免疫應(yīng)答反應(yīng)，患者表現(xiàn)為自身免疫性損害，微循環(huán)障礙，組織細(xì)胞受損，出現(xiàn)全身炎癥反應(yīng)，進(jìn)一步可發(fā)展為嚴(yán)重膿毒癥、多臟器功能障礙綜合征(MODS)、膿毒性休克等危急重癥。膿毒癥嚴(yán)重危害患者心臟，可致心肌損傷。大量研究證明，膿毒癥患者多個(gè)器官出現(xiàn)功能障礙時(shí)可出現(xiàn)心肌抑制，進(jìn)一步發(fā)展成心功能障礙，預(yù)后不良，生存質(zhì)量較差[1]。2013-02—2015-01，我們采用中藥大黃聯(lián)合烏司他丁治療膿毒癥33例，并與單純?yōu)跛舅≈委?3例對(duì)照觀察，結(jié)果如下。

1 資料與方法

1.1 病例選擇

1.1.1 診斷標(biāo)準(zhǔn) ①全身情況：發(fā)熱(>38.3 ℃)或低體溫(<36 ℃)，心率增快(>90次/min)，呼吸增快(>30次/min)；②炎癥指標(biāo)：白細(xì)胞計(jì)數(shù)增多(>12.0×109/L)或白細(xì)胞計(jì)數(shù)減少(<4.0×109/L)或白細(xì)胞正常但不成熟細(xì)胞>10%；③血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)：低血壓(收縮壓<12.0 kPa，平均動(dòng)脈壓<9.3 kPa或成人收縮壓下降>5.3 kPa)；④器官功能障礙參數(shù)：氧合指數(shù)<300，急性少尿[尿量<0.5 mL/(kg·h)]，血肌酐增加≥44.2 μmol/L，凝血功能異常(國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值>1.5或活化部分凝血活酶時(shí)間>60 s)；⑤組織灌注參數(shù):高乳酸血癥(>3.0 mmol/L)，毛細(xì)血管再充盈時(shí)間延長(zhǎng)或皮膚出現(xiàn)花斑[2]。

1.1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) ①意識(shí)改變；明顯水腫或液體正平衡>20 mL/kg，持續(xù)時(shí)間超過(guò)24 h，高血糖癥(血糖>7.7 mmol/L)；②血漿C反應(yīng)蛋白>正常

化頑固性腹瀉臨床觀察[J].中醫(yī)學(xué)報(bào)，2011，26(9):1123-1124.

[11] 余凌英，胡昌江，陳杰，等.補(bǔ)骨脂鹽炙對(duì)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物止瀉作用影響的研究[J].四川中醫(yī)，2009，27(10):43-44.

[12] 劉越洋，劉超，黃雅慧.參芪五味子片聯(lián)合貝飛達(dá)治療抗生素相關(guān)性腹瀉臨床研究[J].實(shí)用中醫(yī)藥雜志，2011，27(2):98-99.

[13] 藺曉源，鄧娜，李霞，等.四神丸對(duì)脾腎陽(yáng)虛泄瀉模型大鼠實(shí)驗(yàn)研究[J].中國(guó)中醫(yī)急癥，2016，25(5):756-758.

[14] 譚衛(wèi)群，朱錦善，鄭躍杰，等.鋅加黃芪顆粒輔助治療遷延性難治性腹瀉病的效果[J].實(shí)用醫(yī)學(xué)雜志，2006，22(17):2048-2050.

(本文編輯：習(xí) 沙)

值2個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差，血漿降鈣素原>正常值2個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差；③混合靜脈血氧飽和度>70%，心臟指數(shù)(CI)>3.5 L/(min·m2)；④腸麻痹：腸鳴音消失，血小板計(jì)數(shù)減少(<100.0×109/L)，高膽紅素血癥(總膽紅素>70.0 mmol/L)。

1.1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) 糖尿病和其他疾病導(dǎo)致嚴(yán)重心、肝、腎功能不全患者；不可控制出血、心源性休克、腫瘤患者及近期免疫抑制劑使用史、對(duì)烏司他丁過(guò)敏的患者[3]。

1.2 一般資料 全部66例均為我院重癥監(jiān)護(hù)病房(ICU)的膿毒癥患者，隨機(jī)分為2組。治療組33例，男18例，女15例；年齡39～73歲，平均(53.2±12.5)歲；急性生理與慢性健康評(píng)分(APACHEⅡ)25～44分，平均(33.7±9.2)分；化膿性膽管炎3例，急性重癥胰腺炎8例，重癥肺炎6例，腎盂腎炎1例，肝膿腫4例，腸梗阻3例，腹腔膿腫4例，其他3例。對(duì)照組33例，男16例，女17例；年齡38～70歲，平均(55.2±11.0)歲；APACHEⅡ評(píng)分25～44分，平均(35.7±6.1)分；化膿性膽管炎2例，急性重癥胰腺炎7例，重癥肺炎8例，腎盂腎炎1例，肝膿腫3例，腸梗阻4例，腹腔膿腫3例，其他4例。2組一般資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.3 治療方法

1.3.1 對(duì)照組 所有患者均先接受常規(guī)治療，治療前患者禁食，行腸胃止痛、制酸、減壓，有效維持水電解質(zhì)酸堿平衡，給予吸氧；仔細(xì)檢查患者重要臟器的功能，采取有效措施預(yù)防感染，給予所有患者營(yíng)養(yǎng)支持[4]。注射用烏司他丁(廣東天普生化醫(yī)藥股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H19990134)10萬(wàn)U+0.9%氯化鈉注射液250 mL靜脈滴注，在2 h內(nèi)滴完，每日2次，7 d為1個(gè)療程。

1.3.2 治療組 在對(duì)照組基礎(chǔ)上予中藥大黃治療。大黃粉30 g用冷水浸泡5 min后煮沸，取上清液200 mL，通過(guò)胃管將大黃汁液注入患者胃內(nèi)，每日2次，每次100 mL，連續(xù)治療7 d。7 d后若患者無(wú)腹脹感，每日大便排出次數(shù)超過(guò)3次，便可停用大黃。

1.4 觀察指標(biāo) ①測(cè)定心功能指標(biāo)[5]：分別在治療前、治療后5 d抽取5 mL靜脈血，使用AcceessⅡ全自動(dòng)微粒子化學(xué)發(fā)光免疫分析儀(美國(guó)BECKMAN公司)進(jìn)行N末端B型鈉尿肽前體(NT-proBNP)、心肌肌鈣蛋白I(cTnI)測(cè)定；患者入院后均靜脈置管運(yùn)用脈搏指示連續(xù)心排血量監(jiān)測(cè)技術(shù)測(cè)定心排血量(CO)。②測(cè)定炎癥指標(biāo)[6]：分別在治療前及治療后5 d通過(guò)酶聯(lián)免疫吸附實(shí)驗(yàn)進(jìn)行白細(xì)胞介素6(IL-6)、腫瘤壞死因子α(TNF-α)測(cè)定，試劑盒購(gòu)自上海酶聯(lián)生物科技有限公司。③記錄急性生理與慢性健康評(píng)分(APACHEⅡ)[7]。④記錄患者住ICU時(shí)間，統(tǒng)計(jì)MODS發(fā)生率及生存率。

2 結(jié) 果

2.1 2組治療前后IL-6、TNF-α比較 見(jiàn)表1。

表1 2組治療前后IL-6、TNF-α比較

治療組(n=33)治療前治療后對(duì)照組(n=33)治療前治療后IL-662.21±8.9525.48±8.44*△63.01±9.1455.30±9.13*TNF-α211.01±54.6382.20±21.00△202.67±56.72164.74±23.40*

與本組治療前比較，*P<0.05；與對(duì)照組治療后比較，△P<0.05

由表1可見(jiàn)，2組治療后IL-6、TNF-α均降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；且治療組治療后IL-6、TNF-α均低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

2.2 2組患者住ICU時(shí)間、MODS發(fā)生率及生存率比較 見(jiàn)表2。

表2 2組患者住ICU時(shí)間、MODS發(fā)生率及生存率比較

與對(duì)照組比較，*P<0.05

由表2可見(jiàn)，治療組住ICU時(shí)間較對(duì)照組明顯縮短，MODS發(fā)生率較低，生存率較高，2組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

2.3 2組治療前后APACHEⅡ評(píng)分及心功能比較 見(jiàn)表3。

表3 2組治療前后APACHEⅡ評(píng)分及心功能比較 ±s

與本組治療前比較，*P<0.05；與對(duì)照組治療后比較，△P<0.05

由表3可見(jiàn)，2組治療后APACHEⅡ、cTnI、NT-proBNP均下降，CO升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；治療組各項(xiàng)指標(biāo)改善情況均優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

3 討 論

膿毒癥是一種臨床多發(fā)的急危重癥，相關(guān)臨床資料顯示，全球范圍內(nèi)，每年發(fā)生嚴(yán)重感染者高達(dá)1 800萬(wàn)人，并以每年1.0%增長(zhǎng)速度不斷增加，超過(guò)急性心肌梗死增長(zhǎng)速度，當(dāng)患者心功能異常后，預(yù)后更差[8]。膿毒癥的發(fā)病機(jī)制仍在研究中，細(xì)胞因子、細(xì)菌毒素等經(jīng)各種途徑引起心肌低灌注、心肌細(xì)胞凋亡、心肌能量代謝異常是膿毒癥引發(fā)心肌受損的重要機(jī)制。目前已經(jīng)有許多炎癥介質(zhì)研究，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)的炎癥因子超過(guò)10種，其中IL-6、IL-1、TNF-α等與危重患者病情密切相關(guān)，TNF-α是引起炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)的始發(fā)因子，IL-6水平在疾病發(fā)展8 h時(shí)達(dá)到高峰，與TNF-α呈平行升高[9-10]。發(fā)生內(nèi)毒素血癥及感染時(shí)，患者心臟冠狀動(dòng)脈灌注并無(wú)明顯變化，膿性心肌病主要引發(fā)因素并非心肌缺血，而是與心肌細(xì)胞感染后釋放大量IL-1β、TNF-α等促炎因子，抑制并損害心肌功能有關(guān)。感染后，IL-1β、TNF-α對(duì)心肌細(xì)胞環(huán)磷酸腺苷信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路有抑制作用，一氧化氮(NO)合成增加，進(jìn)而增加了環(huán)磷酸鳥苷抑制Ca2+通道，對(duì)心肌功能進(jìn)行抑制[11]。有研究者提出，燒傷和膿毒癥情況下，患者心肌細(xì)胞能自產(chǎn)巨噬細(xì)胞游走抑制因子、IL-6、IL-1、TNF-α等，會(huì)對(duì)心肌功能造成損害[12]。本研究中，2組患者治療前均存在TNF-α、IL-6水平過(guò)高現(xiàn)象。cTnI是人心肌特異肌蛋白I，對(duì)心肌損傷具有特異性和敏感性，其特異性較其他標(biāo)志物更高，因此被廣泛應(yīng)用于評(píng)估心肌損傷。膿毒癥患者的cTnI水平上升機(jī)制仍在研究中，有研究者認(rèn)為，與IL-6、IL-1、TNF-α等心肌抑制物、全身微循環(huán)功能障礙、活性氧簇、天冬氨酸特異性半胱氨酸蛋白酶導(dǎo)致心肌細(xì)胞壞死等因素增加心肌細(xì)胞膜滲透性、cTnI降解有關(guān)[13-14]。膿毒癥患者出現(xiàn)心肌損傷后，短時(shí)間內(nèi)心肌蛋白便能進(jìn)入血液循環(huán)。腦鈉肽(BNP)是由心肌細(xì)胞分泌的神經(jīng)肽類激素，可用于診斷充血性心力衰竭、急性冠脈綜合征，并進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)分層，且能對(duì)心力衰竭程度進(jìn)行客觀反映。血漿中NT-proBNP水平能反映心力衰竭嚴(yán)重程度，NT-proBNP水平越高提示心力衰竭病情越重，心力衰竭增加心室容量負(fù)荷，心室肌NT-proBNP分泌量增加。膿毒癥較重的患者心功能明顯下降，其NT-proBNP特異性高，CO下降。

烏司他丁為人體內(nèi)源性抑制炎癥物質(zhì)，是糖蛋白的一種，代謝后進(jìn)入尿液。由肝臟分泌，有抑制廣譜蛋白酶作用，能有效抑制多種蛋白水解酶(粒細(xì)胞彈性蛋白酶、胰蛋白酶等)活性，對(duì)酶降解具有促進(jìn)作用，此外能良好調(diào)節(jié)炎癥細(xì)胞因子的釋放，穩(wěn)定溶酶體膜，阻礙心肌抑制因子生成和溶酶體酶釋放，具有氧自由基清除作用，降低血液黏度，改善微循環(huán)，減少缺血再灌注造成的損害，保護(hù)膿毒癥患者肺、腎、肝等重要臟器，降低MODS風(fēng)險(xiǎn)[15]。

傳統(tǒng)中醫(yī)學(xué)并未提出“膿毒癥”的概念，因其以發(fā)熱為主要表現(xiàn)，故多將其歸入“外感熱病”范疇?！罢龤獯鎯?nèi)，邪不可干”(《素問(wèn)·刺法論》)，“邪之所湊，其氣必虛”(《素問(wèn)·評(píng)熱病論》)。膿毒癥基本病機(jī)為正虛毒損，絡(luò)脈瘀滯[16]。正氣虛弱，邪毒入侵，正邪相爭(zhēng)，入里化熱，熱毒熾盛，耗氣傷陰；正氣不足，毒邪內(nèi)蘊(yùn)，內(nèi)陷營(yíng)血，絡(luò)脈氣血營(yíng)衛(wèi)運(yùn)行不暢，導(dǎo)致毒熱、瘀血、痰濁內(nèi)阻，瘀滯絡(luò)脈，氣機(jī)逆亂，進(jìn)而令各臟器受邪而損傷，臟腑功能失調(diào)，引發(fā)本病。目前中醫(yī)通過(guò)對(duì)膿毒癥辨證規(guī)律的探討，得出了關(guān)于膿毒癥病機(jī)的幾點(diǎn)共同認(rèn)識(shí)：即膿毒癥的病機(jī)主要有毒熱內(nèi)蘊(yùn)、瘀血阻滯、正氣不足和腑氣不通等；主要治法有清熱解毒法、通腑攻下法、活血化瘀法、扶正固本法、綜合療法及單味藥物的研究。大黃是常用中藥材，味苦，性寒，入胃、大腸、肝經(jīng)，具有瀉熱毒、破積滯、行瘀血的功效?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究表明，大黃抗感染功效強(qiáng)，具有抗炎、調(diào)節(jié)免疫、抗病源微生物、解熱作用[17]。使用大黃湯汁可改善微循環(huán)，降低膿毒癥患者IL-6及TNF-α水平。

本研究結(jié)果表明，2組治療后炎癥細(xì)胞因子(IL-6、TNF-α)、APACHEⅡ評(píng)分及心功能指標(biāo)(cTnI、NT-proBNP)水平均降低，CO水平明顯上升(P<0.05)，且治療組改善情況均優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05)；治療組住ICU時(shí)間較對(duì)照組明顯縮短，MODS發(fā)生率較低，生存率較高(P<0.05)。證明烏司他丁聯(lián)合大黃抗炎效果更好。

綜上所述，膿毒癥患者炎性因子水平高、心肌受損、易發(fā)MODS，與單純?yōu)跛舅≈委熛啾龋瑸跛舅÷?lián)合大黃增強(qiáng)了抗炎功效，對(duì)腎、肝、肺、心臟等重要器官起保護(hù)作用，降低MODS發(fā)生率，改善預(yù)后，提高生存率，值得臨床推廣應(yīng)用。

[1] 徐杰,宋櫻花,馬明遠(yuǎn)，等.烏司他丁聯(lián)合大黃治療對(duì)嚴(yán)重膿毒癥心肌損傷的影響[J].中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合急救雜志,2012,19(3):159-161.

[2] 中華醫(yī)學(xué)會(huì)重癥醫(yī)學(xué)分會(huì).中國(guó)嚴(yán)重膿毒癥/膿毒性休克治療指南(2014)[J].中華危重病急救醫(yī)學(xué)，2015，27(6):401-426.

[3] 黃朝剛,李壘,劉保池，等.HIV感染者圍術(shù)期發(fā)生膿毒癥的臨床特點(diǎn)及烏司他丁治療效果分析[J].中國(guó)全科醫(yī)學(xué),2015,18(11):1330-1332,1336.

[4] 黃惠斌,林建東,劉勇，等.烏司他丁對(duì)膿毒癥大鼠肝組織基因表達(dá)的影響[J].中國(guó)急救醫(yī)學(xué),2012,32(7):628-635.

[5] 孫小聰,邵義明,黃河，等.烏司他丁對(duì)膿毒癥急性腎損傷腎功能的保護(hù)作用[J].中華實(shí)驗(yàn)外科雜志,2015,32(4):910-912.

[6] 趙利,程青虹,曾建瓊，等.烏司他丁對(duì)膿毒癥肺損傷大鼠HO-1表達(dá)的影響及保護(hù)作用[J].中國(guó)老年學(xué),2014,34(4):992-994.

[7] Knaus WA,Draper EA,Wagner DP,et al.APACHE Ⅱ: a severity of disease classification system[J].Crit Care Med,1986,14(8):754-755.

[8] 林建東,林名瑞,肖雄箭，等.烏司他丁對(duì)膿毒癥大鼠脾組織基因表達(dá)的影響[J].中華普通外科雜志,2012,27(10):829-833.

[9] 孫曉琪.烏司他丁治療老年膿毒癥患者凝血功能障礙的療效[J].中國(guó)老年學(xué),2014,34(5):1373-1374.

[10] 廖培軍,李忠勇,金仙珍.血必凈聯(lián)用烏司他丁治療重癥膿毒癥有效性的系統(tǒng)評(píng)價(jià)[J].中國(guó)實(shí)驗(yàn)方劑學(xué)雜志,2014,20(22):232-237.

[11] 王志剛,申麗旻,趙鶴齡，等.烏司他丁和甲潑尼龍琥珀酸鈉對(duì)膿毒癥大鼠免疫功能的影響[J].中國(guó)急救醫(yī)學(xué),2012,32(10):924-928.

[12] 曾朝濤,張萌,周天恩，等.烏司他丁對(duì)膿毒癥大鼠腦組織的保護(hù)作用[J].中華急診醫(yī)學(xué)雜志,2014,23(8):885-889.

[13] 劉宏,田達(dá).烏司他丁對(duì)膿毒癥患者腎損傷的保護(hù)作用及對(duì)免疫功能的影響[J].中國(guó)醫(yī)藥導(dǎo)報(bào),2015,12(1):75-78.

[14] 張紅梅,劉培,盛春風(fēng)，等.烏司他丁對(duì)膿毒癥膈肌p38MAPK信號(hào)通路的影響[J].重慶醫(yī)學(xué),2013,42(18):2117-2119.

[15] 吳鐵軍,張麗娜,亢翠翠，等.烏司他丁對(duì)嚴(yán)重膿毒癥患者炎癥免疫失衡的調(diào)理作用[J].中華危重病急救醫(yī)學(xué),2013,25(4):219-223.

[16] 劉清泉.對(duì)膿毒癥中醫(yī)病機(jī)特點(diǎn)及治法的認(rèn)識(shí)[J].北京中醫(yī),2007,26(4):198-200.

[17] 李強(qiáng).大黃藥理與臨床應(yīng)用[J].現(xiàn)代中西醫(yī)結(jié)合雜志，2009,18(22):2740-2741.

(收稿日期：2015-07-09)

(本文編輯：李珊珊)

10.3969/j.issn.1002-2619.2016.11.026

※ 項(xiàng)目來(lái)源：江蘇省中醫(yī)藥局2011中醫(yī)藥科研課題專項(xiàng)(編號(hào)：LZ11129)

黃偉(1970—)，男，副主任醫(yī)師，碩士。研究方向：膿毒癥、多器官衰竭、急性呼吸窘迫綜合征、中毒及多發(fā)性創(chuàng)傷。

R631.058

A

1002-2619(2016)11-1709-04

2016-07-09)

1 江蘇省無(wú)錫市第三人民醫(yī)院麻醉科，江蘇 無(wú)錫 214041