李媛媛，張?jiān)剖?，?健，栗克清，王紅英

河北省第六人民醫(yī)院心身疾病科，河北保定 071000

·論 著·

氯氮平治療難治性精神分裂癥的優(yōu)化治療方案

李媛媛，張?jiān)剖?，?健，栗克清，王紅英

河北省第六人民醫(yī)院心身疾病科，河北保定 071000

目的 評(píng)價(jià)氯氮平合并其他抗精神病藥物治療難治性精神分裂癥的有效性。方法 電子檢索Medline、EMBASE、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫等中英文數(shù)據(jù)庫，納入關(guān)于氯氮平合并其他藥物治療難治性精神分裂癥的隨機(jī)、半隨機(jī)及臨床對(duì)照試驗(yàn)。依據(jù)Cochrane 協(xié)作網(wǎng)RevMan 5.3版質(zhì)量評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)研究質(zhì)量和提取數(shù)據(jù)進(jìn)行Meta分析。結(jié)果 共47個(gè)研究進(jìn)入Meta分析，分別是與利培酮、阿立哌唑、舒必利、齊拉西酮、無抽搐電休克、丙戊酸鹽、碳酸鋰合用的研究。分析結(jié)果顯示：氯氮平聯(lián)合其他藥物治療難治性精神分裂癥的療效大多優(yōu)于單用氯氮平組(P均<0.05)，僅與碳酸鋰合用的Meta分析結(jié)果顯示：試驗(yàn)組和對(duì)照組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(8周：RR=1.27，95%CI=0.82～1.97，P=0.28；12周：RR=1.53，95%CI=0.45～5.13，P=0.49)。結(jié)論 氯氮平聯(lián)合其他藥物治療難治性精神分裂癥，并不是簡單的作用相加，合用可能使神經(jīng)受體功能甚至生化方面發(fā)生有益于健康的生物學(xué)變化，從而使精神功能恢復(fù)正常，病情得以控制。故針對(duì)具體患者對(duì)所用的藥物做合理配伍，有可能達(dá)到提高療效、減少不良反應(yīng)的目的，可作為難治性分裂癥治療的策略之一。

氯氮平；難治性精神分裂癥；有效性； Meta分析

ActaAcadMedSin，2016,38(6)：666-678

氯氮平為多受體作用的藥物，療效優(yōu)于傳統(tǒng)抗精神病藥物。目前氯氮平被公認(rèn)為是治療難治性分裂癥的最佳藥物及金標(biāo)準(zhǔn)[1- 2]。所謂難治性精神分裂癥，國內(nèi)外比較公認(rèn)的是1996年Kane[3]修訂的定義：(1)過去5年對(duì)3種劑量和療程適當(dāng)?shù)目咕癫∷幬?至少2種不同化學(xué)結(jié)構(gòu))反應(yīng)不良；(2)患者不能耐受抗精神病藥物的不良反應(yīng)，即使有充分的維持治療或預(yù)防治療，病情仍然復(fù)發(fā)或惡化。有研究顯示，氯氮平對(duì)50%以上的難治性精神分裂癥的效果并不明顯[4]。有學(xué)者建議使用氯氮平合并另一種多巴胺D2受體拮抗作用較強(qiáng)的抗精神病藥，聯(lián)合用藥已成為治療難治性精神分裂癥的新策略[5]。據(jù)統(tǒng)計(jì)，門診患者的聯(lián)合應(yīng)用率為5%～18%，住院患者聯(lián)合應(yīng)用率超過50%[6]，在這些藥物中，合并利培酮最為常見，然而這方面的證據(jù)支持較少。本研究采用Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)的方法評(píng)價(jià)氯氮平合并其他抗精神病藥物治療難治性精神分裂癥的有效性，以期為難治性精神分裂癥的治療方案提供參考。

資料和方法

納入、排除標(biāo)準(zhǔn) (1)研究類型：隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(randomized controlled trials，RCT)、半隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(quasi randomized controlled trial， Quasi-RCT)(如按就診日期或病歷順號(hào)尾數(shù)的奇偶數(shù)分組)以及臨床對(duì)照試驗(yàn)，語種限定為中英文；(2)研究對(duì)象：確診為難治性精神分裂癥患者；(3)干預(yù)措施：氯氮平聯(lián)合其他方法與單用氯氮平比較；(4)結(jié)局指標(biāo)：以陽性與陰性癥狀量表或簡明精神病評(píng)定量表減分率作為有效性指標(biāo)(可能因定義不同指標(biāo)有所不同)。

文獻(xiàn)檢索 電子檢索Medline數(shù)據(jù)庫(1998～2015年)、EMBASE.com(1998～2015年)、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(1998～2015年)等中英文數(shù)據(jù)庫。使用“氯氮平”、“clozapine”、“refractory schizophrenia”等作為檢索詞并同時(shí)結(jié)合自由詞和各數(shù)據(jù)庫的主題詞進(jìn)行檢索。再通過手工方式篩查納入文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)。

質(zhì)量評(píng)價(jià)及資料提取 由2名評(píng)價(jià)員獨(dú)立篩選研究，并按照Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)手冊(cè)5.1.0版針對(duì)RCT的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)工具[7]評(píng)價(jià)納入的RCT的方法學(xué)質(zhì)量。篩查文獻(xiàn)及進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)時(shí)意見不一致通過討論解決，或提交第三方判定。最后按預(yù)先設(shè)計(jì)的資料提取表提取資料。

統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 用Cochrane協(xié)作網(wǎng)RevMan 5.3軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。以相對(duì)危險(xiǎn)度(relative risk，RR)作為療效分析的統(tǒng)計(jì)量，并給出95%可信區(qū)間(95%CI)。根據(jù)可能出現(xiàn)的異質(zhì)性因素進(jìn)行亞組分析并采用χ2檢驗(yàn)判斷各研究間是否存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性。若異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P≥0.05，I2≤50%)，則采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，反之，則采用隨機(jī)效應(yīng)模型。數(shù)據(jù)無法合并分析的采用描述性分析。納入的研究>10個(gè)采用漏斗圖分析潛在的發(fā)表偏倚。

結(jié) 果

文獻(xiàn)檢索結(jié)果 共檢出文獻(xiàn)1262篇，剔重后余945篇。閱讀題目和摘要后排除795篇，剩下難以判斷的通過查閱全文排除68篇，最終納入中文文獻(xiàn)65篇、英文文獻(xiàn)17篇。其中RCT 78篇、非RCT 4篇。但17篇英文文獻(xiàn)及18篇中文文獻(xiàn)未提取到相關(guān)數(shù)據(jù)，故均未納入合并分析；最終進(jìn)入Meta分析的文獻(xiàn)數(shù)量為47篇。

納入研究特征

氯氮平合并利培酮：共納入10個(gè)研究，其中8篇[8- 15]RCT，2篇[16- 17]Quasi-RCT；僅1篇[11]報(bào)告了隨機(jī)方法。所有研究均未報(bào)告分配隱藏、盲法、脫落/失訪等。1篇觀察期為4周，4篇觀察期為8周，5篇觀察期為12周(表1)。

氯氮平合并阿立哌唑：8篇中文文獻(xiàn)中，7篇[18- 24]RCT，1篇[25]Quasi-RCT；3篇[23- 25]報(bào)告了脫落與失訪。所有研究均未報(bào)告隨機(jī)方法、分配隱藏、盲法等。4篇觀察期為8周，3篇觀察期為12周，1篇觀察期為24周(表2)。

氯氮平合并舒必利：2篇文獻(xiàn)報(bào)告了氯氮平合并舒必利的結(jié)果，1篇Quasi-RCT[26]，觀察期為12周，1篇RCT[27]，觀察期為8周； 2個(gè)研究均未報(bào)告隨機(jī)方法、分配隱藏、盲法、脫落與失訪等(表3)。

氯氮平合并齊拉西酮：10篇文獻(xiàn)報(bào)告了氯氮平合并齊拉西酮的結(jié)果，9篇[28- 36]RCT，1篇Quasi-RCT[37]；1篇[29]報(bào)告了隨機(jī)方法，1篇[36]報(bào)告了脫落與否，但均未報(bào)告分配隱藏、盲法等。1篇[28]觀察期為4周，2篇[29- 30]觀察期為8周，7篇[31- 37]觀察期為12周(表4)。

氯氮平合并無抽搐電休克：10篇文獻(xiàn)報(bào)告了氯氮平合并無抽搐電休克(modified electroconvulsive therapy，MECT)的結(jié)果，2篇Quasi-RCT[38- 39]，8篇RCT[40- 47]，3篇[45- 47]報(bào)告了隨機(jī)方法，4篇[41，44- 46]報(bào)告了脫落/失訪。10篇文獻(xiàn)均未報(bào)告分配隱藏及盲法等。4篇[39，43，45- 46]觀察期為8周，6篇[38，40- 42，44，47]觀察期為12周(表5)。

表 1 合并利培酮文獻(xiàn)的基本情況

T：試驗(yàn)組；C：對(duì)照組；n1’：試驗(yàn)組有效例數(shù);n1：試驗(yàn)組總病例數(shù);n2’： 對(duì)照組有效例數(shù);n2：對(duì)照組總病例數(shù)；RCT： 隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)；Quasi-RCT：半隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)；PANSS： 陽性與陰性癥狀量表； BPRS： 簡明精神病評(píng)定量表； Cl：氯氮平； Ri：利培酮；①：以PANSS減分率≥80%為痊愈，50%～79%為顯著進(jìn)步，20%～49%為好轉(zhuǎn)，<20%為無效；②：以BPRS減分率≥75%為痊愈，≥50%為顯著進(jìn)步，≥25%為好轉(zhuǎn)，<25%為無效；③：以PANSS減分率判定臨床療效，減分率≥60%為痊愈，≥40%為顯著進(jìn)步，≥20%為好轉(zhuǎn)，<20%為無效

T： treatment group； C： control group； n1’： effective number of cases in treatment group； n1：the total number of cases in treatment group； n2’： effective number of cases in control group； n2：the total number of cases in control group； RCT： randomized controlled trial； Quasi-RCT： quasi randomized controlled trial； PANSS： positive and negative syndrome scale； BPRS：brief psychiatric rating scale； Cl： clozapine； Ri： risperidone；①:recovery was defined as score-reducing rate≥80% for PANSS scale， remarkable progress was defined as 50%-79%， improved was 20%- 49%， and invalid was<20%； ②:recovery was defined as score-reducing rate≥75% for BPRS scale， remarkable progress was defined as≥50%， improved was≥25%， and invalid was<25%； ③:recovery was defined as score-reducing rate≥60% for PANSS scale， remarkable progress was defined as≥40%， improved was≥20%， and invalid was<20%

表 2 合并阿立哌唑文獻(xiàn)的基本情況

Ar：阿立哌唑；①:以PANSS減分率判定臨床療效，減分率≥75%為痊愈，50%～75%為顯著進(jìn)步，20%～49%為好轉(zhuǎn)，<20%為無效；②：以PANSS減分率判定臨床療效，減分率≥75%為痊愈，50%～75%為顯著進(jìn)步，25%～49%為好轉(zhuǎn)，<25%為無效

Ar： aripiprazole； ①:recovery was defined as score-reducing rate≥75% for PANSS scale， remarkable progress was defined as 50%-75%， improved was 20%-49%， and invalid was<20%；②:recovery was defined as score-reducing rate≥75% for PANSS scale， remarkable progress was defined as 50%-75%， improved was 25%- 49%， and invalid was<25%

表 3 合并舒必利文獻(xiàn)的基本情況

Su：舒必利； ①:以PANSS減分率≥75%為痊愈，≥50%為顯著進(jìn)步，≥25%為好轉(zhuǎn)，<25%為無效

Su： sulpiride； ①:recovery was defined as score-reducing rate≥75% for PANSS scale， remarkable progress was defined as≥50%， improved was≥25%， and invalid was<25%

氯氮平合并丙戊酸鹽：4篇文獻(xiàn)報(bào)告了氯氮平合并丙戊酸鹽的結(jié)果，均為RCT，1篇[48]觀察期為8周，3篇[49- 51]觀察期為12周，2篇[50- 51]報(bào)告了脫落/失訪。4篇文獻(xiàn)均未報(bào)告隨機(jī)方法、分配隱藏及盲法等(表6)。

氯氮平合并碳酸鋰： 4篇文獻(xiàn)報(bào)告了氯氮平合并碳酸鋰的結(jié)果，均為RCT， 4篇文獻(xiàn)均未報(bào)告隨機(jī)方法、分配隱藏及盲法等。2篇[51- 52]觀察期為12周，2篇[53- 54]觀察期為8周，2篇[51，53]報(bào)告了脫落/失訪(表7)。

表 4 合并齊拉西酮文獻(xiàn)的基本情況

Zi：齊拉西酮；①:以PANSS減分率≥75%為痊愈，≥50%為顯著進(jìn)步，≥25%為好轉(zhuǎn)，<25%為無效

Zi： ziprasidone； ①:recovery was defined as score-reducing rate≥75% for PANSS scale， remarkable progress was defined as≥50%， improved was≥25%， and invalid was<25%

質(zhì)量評(píng)價(jià) 納入的所有試驗(yàn)中，5個(gè)報(bào)告了隨機(jī)的方法，7個(gè)Quasi-RCT，11個(gè)RCT報(bào)告了退出/失訪及是否脫落。其他均未報(bào)道隨機(jī)方法，是否分配隱藏，是否采用盲法，證據(jù)級(jí)別均較低。

氯氮平合并其他藥物治療的有效性

合并利培酮的有效性：(1)觀察期為4周：1個(gè)研究[11]共68例患者，試驗(yàn)組和對(duì)照組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(RR=1.65，95%CI=1.14～2.39，P=0.008)，即氯氮平合并利培酮組療效優(yōu)于單用氯氮平組。(2)觀察期為8周：4個(gè)研究[9，12- 14]共405例患者。異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示研究間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.85，I2=0%)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析。Meta分析顯示，試驗(yàn)組和對(duì)照組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(RR=1.11，95%CI=1.01～1.22，P=0.02)，即氯氮平合并利培酮組療效優(yōu)于單用氯氮平組。(3)觀察期為12周：5個(gè)研究[8，10，15- 17]共408例患者。異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示研究間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.69，I2=0%)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析。Meta分析顯示，試驗(yàn)組和對(duì)照組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(RR=1.21，95%CI=1.10～1.33，P<0.0001)，即氯氮平合并利培酮組療效優(yōu)于單用氯氮平組(圖1)。

合并阿立哌唑的有效性：因異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示研究間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.00001，I2=83%)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析。(1)觀察期為8周：4個(gè)研究[18，20，23- 24]共259例患者，Meta分析顯示：試驗(yàn)組和對(duì)照組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(RR=1.27，95%CI=1.05～1.53，P=0.01)，即氯氮平合并阿立哌唑組療效優(yōu)于單用氯氮平組。(2)觀察期為12周：3個(gè)研究[19，22，25]共200例患者，試驗(yàn)組和對(duì)照組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(RR=1.57，95%CI=0.86～2.85，P=0.14)，即氯氮平合并阿立哌唑組療效未優(yōu)于單用氯氮平組。(3)觀察期為24周：1個(gè)研究[21]共168例患者，Meta分析顯示：試驗(yàn)組和對(duì)照組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(RR=2.36，95%CI=1.59～3.51，P<0.0001)，即氯氮平合并阿立哌唑組療效優(yōu)于單用氯氮平組(圖2)。

表 5 合并MECT文獻(xiàn)的基本情況

MECT：無抽搐電休克；t：次； ①:以PANSS減分率≥75%為痊愈，≥50%為顯著進(jìn)步，≥25%為好轉(zhuǎn)，<25%為無效;②:BPRS減分率≥75%為痊愈，50%～74%為顯效，25%～49%為有效，<25%為無效

MECT： modified electroconvulsive therapy； t： times;①:recovery was defined as score-reducing rate≥75% for PANSS scale， remarkable progress was defined as≥50%， improved was≥25%， and invalid was<25%； ②:recovery was defined as score-reducing rate≥75% for BPRS scale， remarkable progress was defined as 50%- 74%， improved was 25%- 49%， and invalid was<25%

表 6 合并丙戊酸鹽文獻(xiàn)的基本情況

Va：丙戊酸鹽；①:以PANSS減分率≥75%為痊愈，≥50%為顯著進(jìn)步，≥25%為好轉(zhuǎn)，<25%為無效；②:以PANSS減分率≥75%為痊愈，≥50%為顯著進(jìn)步，≥30%為好轉(zhuǎn)，<30%為無效

Va： valproate； ①:recovery was defined as score-reducing rate≥75% for PANSS scale， remarkable progress was defined as≥50%，improved was≥25%， and invalid was<25%； ②:recovery was defined as score-reducing rate≥75% for PANSS scale， remarkable progress was defined as≥50%， improved was≥30%， and invalid was<30%

表 7 合并碳酸鋰文獻(xiàn)的基本情況

Lc：碳酸鋰；①:以PANSS減分率≥75%為痊愈，≥50%為顯著進(jìn)步，≥30%為好轉(zhuǎn)，<30%為無效；②:以PANSS減分率≥75%為痊愈，≥50%為顯著進(jìn)步，≥25%為好轉(zhuǎn)，<25%為無效

Lc： lithium carbonate； ①:recovery was defined as score-reducing rate≥75% for PANSS scale， remarkable progress was defined as≥50%， improved was≥30%， and invalid was<30%； ②:recovery was defined as score-reducing rate≥75% for PANSS scale， remarkable progress was defined as≥50%， improved was≥25%， and invalid was<25%

圖 1 聯(lián)合利培酮治療的有效性比較

Fig 1 Effectiveness of the combination of clozapine with risperidone

圖 2 聯(lián)合阿立哌唑治療的有效性比較

Fig 2 Effectiveness of the combination of clozapine with aripiprazole

合并舒必利的有效性：2個(gè)研究[26- 27]共納入139例患者，研究異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示研究間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.02，I2=82%)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析。Meta分析顯示：試驗(yàn)組和對(duì)照組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(RR=1.45，95%CI=0.85～2.46，P=0.17)，即氯氮平合并舒必利組療效未優(yōu)于單用氯氮平組(圖3)。

合并齊拉西酮的有效性：異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示研究間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.03，I2=58%)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析。(1)觀察期為4周：1個(gè)研究[28]共80例患者，試驗(yàn)組和對(duì)照組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(RR=1.31，95%CI=1.07～1.61，P=0.009)，即氯氮平合并齊拉西酮組療效優(yōu)于單用氯氮平組。(2)觀察期為8周：2個(gè)研究[29- 30]共101例患者，試驗(yàn)組和對(duì)照組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(RR=1.15，95%CI=0.85～1.55，P=0.38)，即氯氮平合并齊拉西酮組療效未優(yōu)于單用氯氮平組。(3)觀察期為12周：7個(gè)研究[31- 37]共616例患者，Meta分析顯示：試驗(yàn)組和對(duì)照組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(RR=1.17，95%CI=1.03～1.32，P=0.02)，即氯氮平合并齊拉西酮組療效優(yōu)于單用氯氮平組(圖4)。

合并MECT的有效性：異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示研究間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.01，I2=72%)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析。(1)觀察期為8周：4個(gè)研究[39，43，45- 46]共487例患者，Meta分析顯示：試驗(yàn)組和對(duì)照組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(RR=1.39，95%CI=1.14～1.69，P=0.001)，即氯氮平合并MECT組療效優(yōu)于單用氯氮平組。(2)觀察期為12周：6個(gè)研究[38，40- 42，44，47]共428例患者， Meta分析顯示：試驗(yàn)組和對(duì)照組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(RR=1.37，95%CI=1.22～1.53，P<0.00001)，即氯氮平合并MECT組療效優(yōu)于單用氯氮平組(圖5)。

圖 3 聯(lián)合舒必利治療的有效性比較

Fig 3 Effectiveness of the combination of clozapine with sulpiride

圖 4 聯(lián)合齊拉西酮治療的有效性比較

Fig 4 Effectiveness of the combination of clozapine with ziprasidone

圖 5 聯(lián)合MECT治療的有效性比較

Fig 5 Effectiveness of the combination of clozapine with MECT

合并丙戊酸鹽的有效性：4個(gè)研究共納入274例患者。(1)觀察期為8周：1個(gè)研究[48]共68例患者，試驗(yàn)組和對(duì)照組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(RR=1.33，95%CI=0.91～1.96，P=0.14)，即氯氮平合并丙戊酸鹽組療效未優(yōu)于單用氯氮平組。(2)觀察期為12周：3個(gè)研究[49- 51]共206例患者。異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示研究間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.25，I2=27%)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析。Meta分析顯示：試驗(yàn)組和對(duì)照組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(RR=1.60，95%CI=1.23～2.07，P=0.0005)，即氯氮平合并丙戊酸鹽組療效優(yōu)于單用氯氮平組(圖6)。

合并碳酸鋰的有效性：(1)觀察期為8周：2個(gè)研究[53- 54]共納入126例患者。異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示研究間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.05，I2=74%)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析。Meta分析顯示：試驗(yàn)組和對(duì)照組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(RR=1.27，95%CI=0.82～1.97，P=0.28)，即氯氮平合并碳酸鋰組療效相對(duì)單用氯氮平組無優(yōu)勢(shì)。(2)觀察期為12周：2個(gè)研究[51- 52]共121例患者。異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示研究間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.02，I2=82%)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析。Meta分析顯示：試驗(yàn)組和對(duì)照組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(RR=1.53，95%CI=0.45～5.13，P=0.49)，即氯氮平合并碳酸鋰組療效相對(duì)單用氯氮平組無優(yōu)勢(shì)(圖7)。

圖 6 聯(lián)合丙戊酸鹽治療的有效性比較

Fig 6 Effectiveness of the combination of clozapine with valproate

圖 7 聯(lián)合碳酸鋰治療的有效性比較

Fig 7 Effectiveness of the combination of clozapine with lithium carbonate

討 論

近年來，隨著生物醫(yī)學(xué)模式向生物—心理—社會(huì)和行為醫(yī)學(xué)模式的轉(zhuǎn)變，人們?cè)诜e極控制緩解精神病性癥狀和降低復(fù)發(fā)的同時(shí)，對(duì)改善患者的認(rèn)知功能、提高其生活質(zhì)量更加關(guān)注。精神分裂癥是一種非常頑固難以治療的精神疾病，單用一種抗精神病藥物治療往往難以奏效。

氯氮平對(duì)精神分裂癥的療效確切，成為難治性精神分裂癥的首選。單用劑量偏高，大劑量有明顯嗜睡、便秘、流涎等不良反應(yīng)，長期服用可引起內(nèi)分泌紊亂。但相關(guān)研究顯示該藥聯(lián)合其他藥物使用有不一樣的效果[55]。故出現(xiàn)了不少關(guān)于氯氮平與其他藥物合用的臨床研究。相關(guān)的隨機(jī)雙盲研究結(jié)果顯示，聯(lián)合應(yīng)用兩種藥物可以起到協(xié)同增效的作用，而不增加不良反應(yīng)[56]。目前利培酮是目前為止報(bào)道最多的氯氮平療效增效劑，在本研究中也有所體現(xiàn)。

本研究顯示，氯氮平聯(lián)合其他藥物治療難治性精神分裂癥的療效大多優(yōu)于單用氯氮平組：與利培酮、舒必利、MECT合并治療的研究中，雖有個(gè)別研究顯示研究組與對(duì)照組之間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但Meta分析結(jié)果顯示試驗(yàn)組優(yōu)于對(duì)照組；與阿立哌唑、齊拉西酮、丙戊酸鹽合并治療的研究中，短期觀察組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，隨著觀察期的延長組間差異開始顯現(xiàn)。值得注意的是，聯(lián)合舒必利、碳酸鋰的研究顯示無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，可能與納入的研究樣本量小及選擇性偏倚有關(guān)，尚需進(jìn)一步的大規(guī)模的臨床試驗(yàn)予以證實(shí)。但每個(gè)單個(gè)研究結(jié)果均顯示研究組優(yōu)于對(duì)照組。

各個(gè)合并藥物均有其藥理特性：利培酮為5-HT和D2受體平衡拮抗劑，改善記憶作用明顯，但鎮(zhèn)靜作用較??；阿立哌唑?qū)2受體和5-HT2A受體有部分拮抗作用，加上其本身也是D1受體、D2受體、5-HT1A受體部分激動(dòng)劑，故能改善患者陽性、陰性癥狀和認(rèn)知功能，但對(duì)于控制沖動(dòng)和鎮(zhèn)靜作用較弱；齊拉西酮能拮抗5-HT2A和D2受體，對(duì)5-HT2C、5-HT1D、5-HT1、α1和H1受體也有親和力，因而其對(duì)陰性、陽性、認(rèn)知等癥狀均有效，鎮(zhèn)靜作用也小；氯氮平有著較強(qiáng)的鎮(zhèn)靜作用，與之聯(lián)用，受體互補(bǔ)，可以減少氯氮平的劑量，改善社會(huì)功能和認(rèn)知功能，具有較好的安全性和耐受性。舒必利是特異的受體拮抗劑，一般認(rèn)為其對(duì)中腦邊緣系統(tǒng)D2受體作用較強(qiáng)，而對(duì)紋狀體D2受體系統(tǒng)作用較弱。氯氮平能阻滯5-HT受體，提高去甲腎上腺素的轉(zhuǎn)換指數(shù)，兩藥聯(lián)用可通過增強(qiáng)阻滯中腦邊緣系統(tǒng)受體而增強(qiáng)抗精神病作用；因MECT安全、不良反應(yīng)小以及療效好，在精神科臨床廣泛應(yīng)用。有研究表明，合并MECT是一種較好的增效策略，患者無痛苦體驗(yàn)，依從性大大增加[57]。而丙戊酸鹽能增強(qiáng)γ-氨基丁酸的神經(jīng)傳遞，合用可改善精神分裂癥的核心癥狀，可能是通過阻斷電壓敏感通道而減少了神經(jīng)遞質(zhì)釋放，強(qiáng)化了非典型抗精神病藥的D2和5-HT2A受體阻斷效應(yīng)。

本研究的局限性：(1)本研究主要通過檢索電子數(shù)據(jù)庫及手工篩查納入文獻(xiàn)的方式來收集文獻(xiàn)，因檢索策略存在不足可能導(dǎo)致漏檢；(2)納入的所有研究質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果顯示均較差，由于每個(gè)Meta分析組納入的研究數(shù)量均小于10個(gè)，未進(jìn)行發(fā)表偏倚的分析，由于納入Meta分析的研究均為中文文獻(xiàn)，不排除發(fā)表偏倚的風(fēng)險(xiǎn)；(3)對(duì)抗精神病藥物療效的評(píng)估方法不同，至今仍沒有一個(gè)適合所有難治性精神分裂癥的描述性定義，治療有效與無效之間難以劃出嚴(yán)格的界限。什么樣的反應(yīng)才算有效，不同醫(yī)院、不同醫(yī)生有各自不同的理解。且對(duì)于難治性精神分裂癥，短期內(nèi)很難以“痊愈、顯著進(jìn)步或無效”來評(píng)定，用量化指標(biāo)來評(píng)價(jià)癥狀的變化不可避免的帶有一定的主觀性；(4)沒有對(duì)納入研究的隨機(jī)方法和分組方法進(jìn)行鑒定，因此，難以確定這些研究的隨機(jī)化方法和隱蔽分組正確與否，由此不能排除選擇性偏倚的高風(fēng)險(xiǎn)；(5)未根據(jù)各研究偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估證據(jù)質(zhì)量，如：有效性的評(píng)估采用量表，為主觀指標(biāo)，結(jié)果測量者如不采用盲法則對(duì)結(jié)果準(zhǔn)確性影響較大。因此，不能排除實(shí)施偏倚和測量偏倚的風(fēng)險(xiǎn)影響。

綜上，氯氮平聯(lián)合其他藥物治療難治性精神分裂癥，并不是簡單的作用相加，合用可能使神經(jīng)受體功能甚至生化方面發(fā)生有益于健康的生物學(xué)變化，從而使精神功能恢復(fù)正常，病情得以控制。故針對(duì)具體患者對(duì)所用的藥物做合理配伍，有可能達(dá)到提高療效、減少不良反應(yīng)的目的，可作為難治性分裂癥治療的策略之一。

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Optimal Treatment Strategies of Clozapine for Refractory Schizophrenia

LI Yuan-yuan， ZHANG Yun-shu， WANG Jian， LI Ke-qing， WANG Hong-ying

Department of Psychosomatic Disorders， the Sixth People’s Hospital of Hebei Province， Baoding， Hebei 071000， China

LI Ke-qing Tel： 0312- 5079255，E-mail：like1002@sina.com

Objective To systematically evaluate the efficacy of clozapine combined with other antipsychotic drugs in the treatment of refractory schizophrenia. Methods We searched Medline， EMBASE， and China Biology Medicine databases in both English and Chinese for randomized controlled trials， quasi-randomization controlled trials， and clinical controlled trials concerning the combinations of clozapine with other antipsychotic drugs for refractory schizophrenia. Quality assessment and data extraction were conducted with the Cochrane collaboration’s RevMan 5.3 software. Results Totally 47 trials met the inclusion criteria， in which clozapine was combined with risperidone， aripiprazole， sulpiride， ziprasidone， modified electroconvulsive therapy， valproate， or lithium carbonate， respectively. Analysis showed that most combination strategies were superior to clozapoine alone (P<0.05)， except for the combination with lithium carbonate(8 weeks：RR=1.27， 95%CI=0.82-1.97，P=0.28； 12 weeks：RR=1.53， 95%CI=0.45-5.13，P=0.49).Conclusion Reasonable combination of clozapine with other drugs may improve the therapeutic effectiveness and reduce adverse reactions and thus can be effectively used for treating refractory schizophrenia.

clozapine； refractory schizophrenia； efficacy； Meta-analysis

河北省青年基金(20120254)Supported by the Youth Fund Project of Hebei Province(20120254)

栗克清 電話：0312- 5079255，電子郵件：like1002@sina.com

R749

A

1000- 503X(2016)06- 0666- 13

10.3881/j.issn.1000- 503X.2016.06.008

2016- 03- 29)