馬俊花，趙澤飛，孫菲，朱鴻玲，顧明君，王菁楠

(上海市浦東新區(qū)公利醫(yī)院，上海200135)

?

2型糖尿病合并NAFLD患者血清Vaspin水平變化及其與胰島素抵抗的關(guān)系

馬俊花，趙澤飛，孫菲，朱鴻玲，顧明君，王菁楠

(上海市浦東新區(qū)公利醫(yī)院，上海200135)

目的 觀察2型糖尿病合并非酒精性脂肪肝(NAFLD)患者血清內(nèi)臟脂肪源性絲氨酸蛋白酶抑制劑(Vaspin)水平變化，并探討其與胰島素抵抗(IR)的關(guān)系。方法 選取2型糖尿病患者102例，其中合并NAFLD組56例，未合并NAFLD組46例，測量身高、體質(zhì)量、腰圍、臀圍，計(jì)算BMI、腰臀比；檢測空腹血糖(FPG)、空腹胰島素(FINS)、糖化血紅蛋白(HbAlC)及TG、TC、LDL-C、HDL-C、ALT、AST、Vaspin，計(jì)算胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR)，HOMA-IR≥2.8為IR；用Pearson相關(guān)分析血清Vaspin水平與各指標(biāo)的關(guān)系；多元逐步回歸分析影響Vaspin的因素。結(jié)果 合并NAFLD組血清Vaspin水平高于未合并NAFLD組(P<0.05)，兩組IR患者血清Vaspin水平均高于非IR患者(P均<0.05)；Pearson相關(guān)分析結(jié)果表明，2型糖尿病合并NAFLD患者血清Vaspin水平與BMI、腰圍、腰臀比、HOMA-IR、TG、ALT呈正相關(guān)(r分別為0.552、0.495、0.328、0.463、0.412、0.205，P均<0.05)，與HDL-C呈負(fù)相關(guān)(r=-0.244，P<0.05)。多元逐步線性回歸分析結(jié)果表明，BMI、腰圍、HOMA-IR、TG是2型糖尿病合并NAFLD患者血清Vaspin水平的影響因素(β分別為8.602、1.274、1.942、8.326，P均<0.05)。結(jié)論 2型糖尿病合并NAFLD患者血清Vaspin水平升高，血清Vaspin水平與IR呈正相關(guān)關(guān)系。

2型糖尿?。环蔷凭灾靖?；內(nèi)臟脂肪源性絲氨酸蛋白酶抑制劑；胰島素抵抗

非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)以肝臟脂質(zhì)的異位沉積為主要病理特征，是常見的肝臟代謝性疾病。NAFLD在普通人群中的發(fā)病率約20%，而在2型糖尿病患者中發(fā)病率為40%，其中肥胖的2型糖尿病患者中發(fā)病率高達(dá)74%[1]。研究[2,3]表明，胰島素抵抗(IR)是2型糖尿病和NAFLD的發(fā)病基礎(chǔ)。內(nèi)臟脂肪源性絲氨酸蛋白酶抑制劑(Vaspin)是新近發(fā)現(xiàn)的一類脂肪因子，其水平在肥胖和2型糖尿病患者中升高，且與脂代謝紊亂及IR密切相關(guān)[4,5]。本研究擬檢測2型糖尿病合并NAFLD患者中血清Vaspin水平，并分析其與IR的關(guān)系，探討Vaspin在2型糖尿病合并NAFLD發(fā)病中的作用。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇2014年2月～2015年10月本院收治的初診2型糖尿病患者102例，均符合1999年WHO制定的2型糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)及2010年中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝臟病學(xué)分會(huì)對(duì)NAFLD診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]。排除標(biāo)準(zhǔn)：1型糖尿病、成人隱匿性自身免疫性糖尿病及其他特殊類型糖尿病患者；嚴(yán)重肝腎功能不全者；有急性感染及惡性腫瘤史者；甲狀腺功能異常者；妊娠婦女等。根據(jù)是否合并NAFLD將患者分為合并NAFLD組、未合并NAFLD組。NAFLD組56例，男26例、女30例，年齡(53.2±4.4)歲；未合并NAFLD組46例，男22例、女24例，年齡(54.5±5.2)歲。兩組性別、年齡比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。本研究經(jīng)上海市浦東新區(qū)公利醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者均簽署知情同意書。

1.2 指標(biāo)檢測 兩組均于禁食12 h晨抽取外周靜脈血并測量身高、體質(zhì)量、腰圍、臀圍，計(jì)算BMI、腰臀比。用葡萄糖氧化酶法(C16000全自動(dòng)生化分析儀，美國雅培公司)測定空腹血糖(FPG)；用化學(xué)發(fā)光法(Beckman Coulter化學(xué)發(fā)光免疫分析儀，美國貝克曼庫爾特公司)測定空腹胰島素(FINS)；用高壓液相分離法檢測糖化血紅蛋白(HbA1c)；用酶化學(xué)法(7600全自動(dòng)生化分析儀，日本日立公司)檢測TG、TC、HDL-C、LDL-C、ALT、AST。另抽血5 mL，分離血清后存放在-80 ℃冰箱，用酶聯(lián)免疫吸附法檢測血清Vaspin，血清Vaspin正常值(62.2±6.4)ng/L。以穩(wěn)態(tài)模型胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR)作為IR的評(píng)價(jià)指標(biāo)，HOMA-IR=(FPG×FINS)/22.5，由于該指數(shù)呈偏態(tài)分布，故取其自然對(duì)數(shù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。HOMA-IR≥2.8為IR。

[11] 劉新輝，楊少鋒，何東，等．腰椎退行性關(guān)節(jié)炎患者伴發(fā)I型骨質(zhì)疏松流行病學(xué)研究[J]．中國中醫(yī)骨傷科雜志，2009，17(5):64-65．

[12] 黃際遠(yuǎn)，宋文忠，史克儉，等．女性腰椎投影骨面積對(duì)骨密度及骨質(zhì)疏松診斷的影響[J]．中國骨質(zhì)疏松雜志，2010，16 (10):730-732．

[13] Martin S， Munoz L， Perez A， et al． Clinical and molecularstudies related to bone metabolism in patients with congenitaladrenal hyperplasia[J]． J Pediatr Endocrinol Metab， 2014，27(11/12):1161-1166．

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS19.0統(tǒng)計(jì)軟件。正態(tài)分布的計(jì)量資料以表示，組間比較采用t檢驗(yàn)；非正態(tài)分布的計(jì)量資料以M(P25，P75)表示，組間比較采用Mann-WhitneyU檢驗(yàn)；血清Vaspin水平與各指標(biāo)的關(guān)系用Pearson相關(guān)分析；影響Vaspin的多因素分析采用多元逐步回歸分析。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床資料比較 合并NAFLD組BMI、腰圍、臀圍、腰臀比、FINS、HOMA-IR、TG、ALT、AST高于未合并NAFLD組(P均<0.05)，而HDL-C水平低于未合并NAFLD組(P<0.05)；兩組其他指標(biāo)比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)。見表1、2、3。

表1 兩組一般資料比較

表2 兩組血糖相關(guān)指標(biāo)比較[M(P25，P75)]

表3 兩組血脂及肝功能比較

2.2 兩組血清Vaspin水平比較 合并NAFLD組、未合并NAFLD組血清Vaspin水平分別為(81.8±11.7)、(70.7±9.2)ng/L，兩組比較，P<0.05。合并NAFLD組IR 32例、非IR 24例，二者血清Vaspin水平分別為(87.7±13.2)、(72.3±8.2)ng/L，比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；未合并NAFLD組IR 18例、非IR 28例，二者血清Vaspin水平分別為(76.2±10.7)、(65.7±6.8)ng/L，比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；合并NAFLD組IR患者的血清Vaspin水平高于未合并NAFLD組IR患者(P<0.05)，合并NAFLD組非IR患者的血清Vaspin水平高于未合并NAFLD組非IR患者(P<0.05)。

2.3 2型糖尿病合并NAFLD患者血清Vaspin水平與各代謝指標(biāo)的關(guān)系 Pearson相關(guān)分析顯示，2型糖尿病合并NAFLD患者血清Vaspin水平與BMI、腰圍、腰臀比、HOMA-IR、TG、ALT呈正相關(guān)(r分別為0.552、0.495、0.328、0.463、0.412、0.205，P均<0.05)，與HDL-C呈負(fù)相關(guān)(r=-0.244，P<0.05)。

2.4 2型糖尿病合并NAFLD患者血清Vaspin水平的影響因素 多元逐步線性回歸分析顯示，BMI、腰圍、HOMA-IR、TG是2型糖尿病合并NAFLD患者血清Vaspin水平的影響因素(β分別為8.602、1.274、1.942、8.326，P均<0.05)。

3 討論

NAFLD和2型糖尿病是代謝綜合征的重要組成部分，均與IR關(guān)系密切且常伴隨發(fā)生。本研究發(fā)現(xiàn)，合并NAFLD組BMI、腰圍、HOMA-IR、ALT、AST、TG均高于未合并NAFLD組，而HDL顯著低于未合并NAFLD組，與文獻(xiàn)[7]報(bào)道結(jié)果相似。

Vaspin是Hida等[8]首次在糖尿病肥胖大鼠動(dòng)物模型的內(nèi)臟脂肪組織中發(fā)現(xiàn)的脂肪因子，具有胰島素增敏作用，屬于絲氨酸蛋白酶抑制劑超家族[9]。研究發(fā)現(xiàn)，Vaspin在2型糖尿病患者中水平升高，且與IR相關(guān)[4,10]。Lago等[9]對(duì)經(jīng)肝穿刺證實(shí)的NAFLD患者研究發(fā)現(xiàn)，血清Vaspin水平明顯升高，是NAFLD患者肝細(xì)胞纖維化程度的獨(dú)立預(yù)測因素。在肥胖伴NAFLD兒童，血清Vaspin水平升高，與ALT、AST水平呈正相關(guān)，且Vaspin水平與超聲診斷下的肝臟脂肪變性嚴(yán)重程度及經(jīng)MRI定量的肝內(nèi)脂肪含量呈正相關(guān)[12]。本研究發(fā)現(xiàn)，血清Vaspin的水平在合并NAFLD組較未合并NAFLD組明顯上升，與曾靜波等[13]報(bào)道一致。而余紅艷等[14]在另一項(xiàng)關(guān)于2型糖尿病患者的研究中發(fā)現(xiàn)，合并NAFLD者血清Vaspin水平較未合并NAFLD者下降。本研究與其結(jié)果不同，考慮可能原因?yàn)槿虢M患者不同。降糖藥物如胰島素、二甲雙胍和吡格列酮治療均可影響Vaspin水平[15～17]。

本研究結(jié)果表明無論是IR還是非IR，合并NAFLD患者血清Vaspin水平均高于未合并NAFLD患者。在2型糖尿病合并NAFLD患者，IR的血清Vaspin水平高于非IR，提示Vaspin與糖尿病合并NAFLD患者的IR密切相關(guān)。多元逐步線性回歸分析結(jié)果顯示TG、腰圍、BMI、HOMA-IR作為影響Vaspin水平獨(dú)立因素。TG是脂肪肝中異位沉積最多的脂質(zhì)成分，脂質(zhì)代謝紊亂與NAFLD的發(fā)生密切相關(guān)。TG為Vaspin的獨(dú)立影響因素，提示血脂代謝紊亂可能是影響Vaspin水平的主要因素之一。腰圍、BMI、HOMA-IR獨(dú)立影響Vaspin水平，進(jìn)一步證實(shí)在初診2型糖尿病合并NAFLD患者，肥胖程度及IR程度越重，患者Vaspin水平越高，血清Vaspin的水平與IR程度相關(guān)。

研究顯示，當(dāng)糖尿病大鼠存在顯著的IR時(shí)，血清中Vaspin水平升高，而當(dāng)發(fā)展為嚴(yán)重糖尿病時(shí)，Vaspin水平卻下降[8]。在新診斷2型糖尿病患者中，Vaspin水平明顯高于非糖尿病患者；而當(dāng)糖尿病患者病程延長病情加重合并糖尿病微血管如腎臟、視網(wǎng)膜或神經(jīng)病變時(shí)，Vaspin水平降低，且同時(shí)合并三種微血管病變患者較合并一種或兩種微血管病變患者血清Vaspin水平下降更明顯，可能是Vaspin作用失代償?shù)囊环N表現(xiàn)[5]。NAFLD患者未能檢出Vaspin水平改變[18]。提示2型糖尿病及NAFLD患者體內(nèi)Vaspin水平升高可能是一種代償性保護(hù)機(jī)制，但當(dāng)持續(xù)的IR使氧化應(yīng)激、脂質(zhì)過氧化不斷加重，Vaspin代償性保護(hù)作用可能就會(huì)逐漸下降，使得疾病進(jìn)展加速。本研究的研究對(duì)象是初診2型糖尿病患者，合并單純性脂肪肝，Vaspin的水平隨IR程度的加重而升高，可能是對(duì)IR的代償，以延緩疾病進(jìn)展。當(dāng)然其與IR關(guān)系的確切機(jī)制尚需分子生物學(xué)實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步研究。

綜上所述，2型糖尿病合并NAFLD患者血清Vaspin水平升高；腰圍、BMI、HOMA-IR作為獨(dú)立危險(xiǎn)因素影響血清Vaspin水平；Vaspin與2型糖尿病合并NAFLD患者的IR密切相關(guān)，可為2型糖尿病合并NAFLD的診治提供新的思路。但是，由于本研究是橫斷面研究且樣本有限，仍需進(jìn)行大樣本的臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)以深入探索Vaspin與2型糖尿病合并NAFLD患者IR的關(guān)系。

[1] Lv WS, Sun RX, Gao YY, et al. Nonalcoholic fatty liver disease and microvascular complications in type 2 diabetes[J]. World J Gastroenterol, 2013,19(20):3134-3142.

[2] Fruci B, Giuliano S, Mazza A, et al. Nonalcoholic fatty liver: a possible new target for type 2 diabetes prevention and treatment[J]. Int J Mol Sci, 2013,14(11):22933-22966．

[3] Bhatt HB, Smith RJ. Fatty liver disease in diabetes mellitus[J]. HepatoBiliary Surg Nutr, 2015,4(2):101-108.

[4] Feng R, Li Y, Wang C, et al. Higher vaspin levels in subjects with obesity and type 2 diabetes mellitus: a meta-analysis[J]. Diabetes Res Clin Pract, 2014,106(1):88-94.

[5] 劉師偉,王彤,王曉霞,等.2型糖尿病患者中脂聯(lián)素和腹腔脂肪型絲氨酸蛋白酶抑制劑vaspin的水平及與胰島素抵抗的關(guān)系[J].中國藥物與臨床, 2011,11(8):878-882.

[6] 中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝臟病學(xué)分會(huì)脂肪肝和酒精性肝病學(xué)組. 非酒精性脂肪性肝病診療指南[J].中華肝臟病雜志,2010,18(3):163-166．

[7] Shin JY, Kim SK, Lee MY, et al. Serum sex hormone. Binding globulin levels are independently associated with nonalcoholic fatty liver disease in people with type 2 diabetes[J]. Diabetes Res Clin Pract, 2011,94(1):156-162.

[8] Hida K, Wada J, Eguchi J, et al. Visceral adipose tissue derived serine protease inhibitor: a unique insulin sensitizing adipocytokine in obesity[J]. Proc Natl Acad Sci U S A, 2005,102(30):10610-10615.

[9] Lago F, Dieguez C, Gtmez-Reino J, et al. The emerging role of adipokines mediators of inflammation and immune responses[J]. Cytokine Growth Factor Rev, 2007,18(3-4):313-325．

[10] 朱慧靜,成興波.肥胖及2型糖尿病患者血清Vaspin水平的變化及臨床意義[J].中華糖尿病雜志,2010,18(8):565-567.

[11] Aktas B, Yilmaz Y, Eren F, et al. Serum levels of vaspin, obestatin, and apelin-36 in patients with nonalcoholic fatty liver disease[J]. Metabolism, 2011,60(4):544-549.

[12] Monika KO, Irena BK, Eugeniusz T, et al. Chemerin as a novel non-invasive serum marker of intrahepatic lipid content in obese children[J]. Ital J Pediatr, 2014(40):84.

[13] 曾靜波,莊曉明,穆君.二甲雙胍聯(lián)合吡格列酮對(duì)初發(fā)2型糖尿病并發(fā)非酒精性脂肪肝的療效及對(duì)血清Vaspin水平的影響[J].河北醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào),2015,36(5):509-512.

[14] 余紅艷,邸阜生,王璐,等.糖尿病脂肪肝患者血漿Vaspin與代謝指標(biāo)的相關(guān)性研究[J].天津醫(yī)藥,2012,40(11):1121-1124．

[15] Seeger J, Ziegelmeier M, Bachmann A, et al. Serum levels of the adipokine vaspin in relation to metabolic and renal parameters[J]. J Clin Endocrinol Metab, 2008,93(1):247-251.

[16] Tan Bk, Heutling D, Chen J, et al. Metformin decreases the adipokine vaspin in overweight women with polycystic ovary syndrome concomitant with improvement in insulin sensitivity and a decrease in insulin resistance[J]. Diabetes, 2008,57(6):1501-1507.

[17] Ye Y, Hou XH, Pan XP, et al. Serum vaspin level in relation to postprandial plasma glucose concentration in subjects with diabetes[J]. Chin Med J, 2009,122(21):2530-2533.

[18] Genc H, Dogru T, Tapan S, et al. Circulating vaspin and its relationship with insulin sensitivity, adiponectin, and liver histology in subjects with non-alcoholic steatohepatitis[J]. Scand J Gastroenterol, 2011,46(11):1355-1361.

(收稿日期：2016-01-22)

上海市浦東新區(qū)衛(wèi)生系統(tǒng)優(yōu)秀青年醫(yī)學(xué)人才培養(yǎng)計(jì)劃(PWRq2013-08)；上海市科學(xué)技術(shù)委員會(huì)科研計(jì)劃項(xiàng)目(13ZR1460900)；上海市衛(wèi)生和計(jì)劃生育委員會(huì)青年科研項(xiàng)目(20134Y055)。

王菁楠(E-mail: jingnan_wang@163.com)

10.3969/j.issn.1002-266X.2016.41.032

R587.1；R575

B

1002-266X(2016)41-0091-03

2016-03-12)