劉加 方文捷 洪南 李娟 陳敏 潘煒華 廖萬(wàn)清

(上海市醫(yī)學(xué)真菌分子生物學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室 上海長(zhǎng)征醫(yī)院皮膚病與真菌病研究所全軍皮膚病重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室 第二軍醫(yī)大學(xué)附屬長(zhǎng)征醫(yī)院皮膚科,上海 200433)

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·論著·

免疫正常人群隱球菌性腦膜炎臨床分析

劉加 方文捷 洪南 李娟 陳敏 潘煒華 廖萬(wàn)清

(上海市醫(yī)學(xué)真菌分子生物學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室 上海長(zhǎng)征醫(yī)院皮膚病與真菌病研究所全軍皮膚病重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室 第二軍醫(yī)大學(xué)附屬長(zhǎng)征醫(yī)院皮膚科,上海 200433)

目的 分析近似免疫正常患者發(fā)生隱球菌性腦膜炎的臨床表現(xiàn)及特點(diǎn)。方法 回顧分析我院近16 a來(lái)相關(guān)隱球菌性腦膜炎患者的臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室檢查及診治情況。結(jié)果 44例患者中，平均年齡為 (35.9±17.2)歲，男女性別比例為1.2∶1。臨床表現(xiàn)不典型，以頭痛 (93.2%)、惡心 (70.5%)、嘔吐 (68.2%)等最為常見(jiàn)。腦脊液壓力偏高，平均為 (339.3±75.0) mmH2O。42例首次腰穿后腦脊液行隱球菌墨汁染色的患者中，有41例 (97.6%)真菌鏡檢陽(yáng)性；查到34例患者的腦脊液乳膠凝集試驗(yàn)信息，其中33例 (97.1%)陽(yáng)性；有培養(yǎng)記錄的患者有11例，陽(yáng)性率為100%。44例患者抗真菌治療誘導(dǎo)期以兩性霉素B聯(lián)合氟胞嘧啶 (6例，13.6%)為主。所有患者經(jīng)抗真菌治療之后，治愈14例，好轉(zhuǎn)14例，視力聽(tīng)力受累15人，1例女性患者出現(xiàn)輕癱，所有患者到隨訪時(shí)間為止無(wú)死亡病例。結(jié)論 新生隱球菌也可累及近似免疫正?；颊呷巳?，導(dǎo)致隱球菌性腦膜炎，且早期臨床表現(xiàn)不典型，極易誤診漏診，臨床醫(yī)師對(duì)此應(yīng)提高警惕。對(duì)疑似病例及早送腦脊液標(biāo)本行相關(guān)真菌學(xué)檢查是明確診斷的關(guān)鍵。

隱球菌性腦膜炎；近似免疫正?；颊?；臨床分析

[Chin J Mycol，2016，11(2):99-102]

隱球菌病是一種嚴(yán)重的真菌感染性疾病，主要由新生隱球菌復(fù)合體 (theCryptococcusneoformans/C.gattiispecies complex)感染引起，最常累及人類中樞神經(jīng)系統(tǒng)導(dǎo)致隱球菌性腦膜炎[1]。來(lái)自美國(guó)疾病預(yù)防與控制中心的最新研究認(rèn)為，目前全球每年約有1 000 000艾滋病患者被感染并發(fā)隱球菌性腦膜炎，其中約66%的患者在3個(gè)月內(nèi)死亡[2]。然而，近年來(lái)自中國(guó)的多個(gè)流行病學(xué)研究卻顯示我國(guó)的隱球菌病患者中非艾滋病患者，尤其是臨床檢查未見(jiàn)其他免疫抑制基礎(chǔ)疾病的近似免疫正常患者 (apparently immunocompetent patients)占相當(dāng)大的比例，可高達(dá)71%[3]，與歐美及非洲等國(guó)家報(bào)道的數(shù)據(jù)差異明顯[3-5]，但與韓國(guó)與日本等東北亞地區(qū)國(guó)家的流行病學(xué)研究數(shù)據(jù)一致[6]。目前，已有研究報(bào)道過(guò)近似免疫正常患者中隱球菌性肺炎的臨床與流行病學(xué)特征[7-10]，但近似免疫正常患者中隱球菌性腦膜炎的臨床與流行病學(xué)特征的研究報(bào)告卻較少見(jiàn)。因此，本文回顧性分析我院近16 a來(lái)收治的相關(guān)病例的臨床資料，并結(jié)合相關(guān)文獻(xiàn)資料，對(duì)近似免疫正?；颊呷巳翰l(fā)隱球菌性腦膜炎的流行病學(xué)、臨床表現(xiàn)及診治經(jīng)驗(yàn)進(jìn)行總結(jié)分析，以提高臨床醫(yī)生對(duì)該人群中隱球菌性腦膜炎的認(rèn)識(shí)及診治水平。

1 方 法

1.1 研究對(duì)象

回顧我院既往16 a (2000年1月～2015年11月)確診為“隱球菌性腦膜炎”的所有病歷資料，從中篩選無(wú)任何影響免疫系統(tǒng)功能基礎(chǔ)疾病的近似免疫功能正常的患者病例資料。隱球菌腦膜炎診斷基于以下3個(gè)檢查之一陽(yáng)性：①腦脊液墨汁染色鏡檢陽(yáng)性。②腦脊液培養(yǎng)陽(yáng)性。③腦脊液乳膠凝集陽(yáng)性 (滴度>1∶8)?？疾烀庖郀顟B(tài)的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)主要為：血常規(guī)、CD4/CD8、免疫球蛋白和抗核抗體；所有的患者均無(wú)基礎(chǔ)疾病，包括各種自身免疫性疾病、糖尿病、移植術(shù)后、腫瘤以及艾滋病[11]。因非隱球菌病死亡 (冠心病、腫瘤)以及未經(jīng)過(guò)抗真菌治療的患者的不被納入本研究。治愈的標(biāo)準(zhǔn)為：臨床癥狀及體征消失，每隔7 d查1次，腦脊液涂片連續(xù)3次陰性；好轉(zhuǎn)：臨床癥狀及體征消失，腦脊液墨汁染色鏡檢仍可查到隱球菌；無(wú)效：臨床癥狀及體征無(wú)改善，或呈加重趨勢(shì)，且腦脊液墨汁染色鏡檢或培養(yǎng)仍陽(yáng)性[12]。

1.2 數(shù)據(jù)收集與整理

利用EpiData軟件 (3.1 version,The EpiData Association,Odense,Denmark)，收集如下信息：患者基本信息，包括性別、年齡、入院日期、腦膜炎診斷日期和發(fā)病地區(qū)等；臨床表現(xiàn)，包括所有特異或非特異的癥狀、體征；實(shí)驗(yàn)室檢查相關(guān)信息，腦脊液相關(guān)檢查指標(biāo)：腦脊液壓力、細(xì)胞計(jì)數(shù)、蛋白、生化指標(biāo)、乳膠凝集試驗(yàn)抗原滴度，血常規(guī)檢查，細(xì)胞計(jì)數(shù)及分類，乳膠凝集試驗(yàn)抗原滴度，治療方案及預(yù)后。后續(xù)所有數(shù)據(jù)分析均由StataSE12.0 (College Station,Texas,U.S.A)軟件完成。

2 結(jié) 果

2.1 一般資料

從2000年1月～2015年11月共16 a間，我院共有44例被診斷為近似免疫正?；颊卟l(fā)隱球菌性腦膜炎，平均年齡為 (35.9±17.3)歲，其中兒童6例 (13.6%)，老年人3例 (6.8%)。男性24例，女性20例?；颊叨鄟?lái)自華東、中南地區(qū)。患者發(fā)病地區(qū)最多的為江蘇省和浙江省 (各6人，占13.6%)，其余依次為上海 (5人，11.3%)，湖北 (5人，11.3%)，安徽 (4人，9%)，河南 (3人，6.8%)、江西 (3人，6.8%)，福建 (2人，4.5%)、湖南 (2人，4.5%)、遼寧 (2人，4.5%)，廣東 (1人，2.3%)、貴州 (1人，2.3%)、河北 (1人，2.3%)、山東 (1人，2.3%)、山西 (1人，2.3%)、四川 (1人，2.3%)。住院時(shí)間在2000～2005年為4人，2005～2010年為7人，2010～2015年為33人。

2.2 臨床表現(xiàn)

隱球菌性腦膜炎患者臨床表現(xiàn)相對(duì)缺乏特異性，如表1所示，大多數(shù)患者表現(xiàn)為頭痛 (93.2%)，惡心 (70.5%)，嘔吐 (68.2%)等癥狀，復(fù)視或視物模糊 (34.1%)，意識(shí)障礙 (18.2%)，聽(tīng)力減退 (6.8%)相對(duì)少見(jiàn)。體征中以發(fā)熱 (65.9%)最為常見(jiàn)，其次為頸強(qiáng)直 (25.0%)，僅有1例出現(xiàn)抽搐。

表1 44例患者的臨床表現(xiàn)

2.3 實(shí)驗(yàn)室檢查

如表2所示，顱內(nèi)壓平均為 (339.3±75.0) mmH2O，高顱內(nèi)壓患者 (≥250 mmH2O)39例 (88.6%)，其中≥400 mmH2O的患者21例 (47.7%)。腦脊液蛋白定量平均為 (9.0±1.0) g/L，≤0.5 g/L者17例 (38.6%)，0.5～1.0 g/L者14例 (31.8%)，1.0～1.5 g/L者5例 (11.4%)，≥1.5 g/L者5例 (11.4%)。腦脊液葡萄糖含量 (2.3±1.4) mmol/L，正常 (2.5～4.4 mmol/L)2例，降低 (<2.5 mmol/L)33例，升高 (>4.4 mmolL)者4例。腦脊液氯化物定量 (123.6±10.7 mmol/L),正常 (120～130 mmol/L)15例 (34.1%)，降低12例 (27.3%)，升高9例 (20.5%)。腦脊液細(xì)胞計(jì)數(shù)：白細(xì)胞計(jì)數(shù)平均 (66.7±191.7)×106/L，<10×106/L者6例 (13.6%)，(10～100)×106/L者11例 (25%)，(100～400)×106/L者3例 (6.8%)。血常規(guī)檢查結(jié)果：白細(xì)胞計(jì)數(shù)平均值 (10.8±1.0)×106/L，95%可信區(qū)間為 (8.6～12.9)×106/L，其中中性粒細(xì)胞百分比的平均值為 (79.2±1.8)，淋巴細(xì)胞所占百分比的均值為 (11.7±1.7)。33例 (75%)患者腦脊液乳膠凝集試驗(yàn)陽(yáng)性，滴度幾何均數(shù)為1∶619.0；16例患者 (36.4%)血乳膠凝集實(shí)驗(yàn)陽(yáng)性幾何均數(shù)為1∶905.1。所有患者都經(jīng)過(guò)多次腰穿，其中41例 (93.2%)患者真菌鏡檢陽(yáng)性，11例 (25%)患者培養(yǎng)陽(yáng)性。

2.4 治療及預(yù)后

44例患者的誘導(dǎo)期治療以兩性霉素B聯(lián)合氟胞嘧啶 (8例，18.2%)最常用，其次為兩性霉素B (6例，13.6%)、兩性霉素B聯(lián)合氟康唑 (4例，9.1%)、氟康唑 (2例，4.5%)、兩性霉素B脂質(zhì)體 (1例，2.3%)和氟胞嘧啶 (1例，2.3%)，1例患者采用兩性霉素B+氟康唑+伏立康唑+氟胞嘧啶作為誘導(dǎo)期的治療。鞏固期的治療以氟康唑最常用 (23例，52.3%)，其次為氟康唑聯(lián)合氟胞嘧啶 (10例，22.7%)，伊曲康唑 (1例，2.3%)及伊曲康唑聯(lián)合氟康唑 (1例，2.3%)治療較為少見(jiàn)。所有患者經(jīng)抗真菌治療之后，隨訪時(shí)間平均為13個(gè)月，共治愈14例，好轉(zhuǎn)14例，無(wú)效16例，其中視力聽(tīng)力不同程度累積15例，1例女性患者出現(xiàn)輕癱。

表2 實(shí)驗(yàn)室檢查

3 討 論

傳統(tǒng)研究多認(rèn)為隱球菌腦膜炎多累及免疫抑制人群，尤其是艾滋病患者。然而，近年來(lái)隨著高效聯(lián)合抗逆轉(zhuǎn)錄病毒 (HAART)治療在艾滋病患者中的逐步普及，隱球菌腦膜炎在歐美國(guó)家艾滋病患者人群中的發(fā)病率已成緩慢下降趨勢(shì)[13-14]。而我國(guó)及日本、韓國(guó)等東亞國(guó)家最近的流行病學(xué)研究顯示，隱球菌腦膜炎在貌似免疫患者人群中的發(fā)病情況不容忽視，且與其他部位隱球菌病相比，隱球菌腦膜炎更容易發(fā)生于無(wú)基礎(chǔ)疾病的免疫正?；颊遊5,15-18]。于洪志等[19]總結(jié)了近28 a來(lái)國(guó)內(nèi)相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道的221例隱球菌病患者，有基礎(chǔ)疾病的僅占26.7%，說(shuō)明隱球菌感染患者中免疫健全人群占有相當(dāng)比重。

來(lái)自馬來(lái)西亞、臺(tái)灣等地的研究顯示兒童感染隱球菌的發(fā)病率在逐年上升[20-21]，在免疫健全的患兒中，隱球菌感染主要表現(xiàn)為隱球菌性腦膜炎，而其他器官如肺、骨、皮膚的感染則較成人相對(duì)少見(jiàn)[11]。相對(duì)成人來(lái)講，兒童的臨床表現(xiàn)更加不典型，且抗真菌藥物對(duì)兒童重要臟器毒副作用更明顯，因此導(dǎo)致的致殘率和致死率更高[11,22-23]。當(dāng)兒童出現(xiàn)發(fā)熱、頭痛等腦膜炎癥狀,且正規(guī)持續(xù)抗細(xì)菌、病毒治療無(wú)效時(shí)，應(yīng)考慮到隱球菌性腦膜炎可能，并作相關(guān)排除檢查。

隱球菌性腦膜炎患者的臨床表現(xiàn)和免疫狀態(tài)密切相關(guān)。免疫正常的患者臨床常表現(xiàn)為不典型的腦膜炎癥狀，但腦脊液檢查炎癥反應(yīng)更明顯，腦脊液白細(xì)胞計(jì)數(shù)相對(duì)較高[24]。具有免疫缺陷疾病但HIV陰性如移植術(shù)后、血液系統(tǒng)腫瘤的隱球菌性腦膜炎患者常表現(xiàn)為急性的腦膜炎癥狀和較輕的腦膜炎炎癥反應(yīng)，且中樞神經(jīng)系統(tǒng)外表現(xiàn)及菌血癥更加常見(jiàn)，常預(yù)示較差的預(yù)后[15-18,25]。近似免疫正?；颊咧须[球菌腦膜炎的臨床表現(xiàn)常不典型，早期極易誤診及漏診。因此臨床醫(yī)師要提高警惕、做好相關(guān)篩查診斷檢查，提高早期診斷率，是降低隱球菌腦膜炎病死率的關(guān)鍵。另外，腦脊液實(shí)驗(yàn)室檢查，如墨汁染色鏡檢、培養(yǎng)及乳膠凝集實(shí)驗(yàn)是目前臨床確診隱球菌腦膜炎的主要技術(shù)手段，但臨床醫(yī)師如能及時(shí)結(jié)合患者臨床表現(xiàn)、CT及MRI特征，亦可幫助提高隱球菌腦膜炎的早期診斷成功率[12]。

由于缺乏相關(guān)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，對(duì)于非HIV感染的近似免疫正?；颊咧须[球菌腦膜炎的最佳治療方案目前仍然缺乏統(tǒng)一的臨床指南支持[26]。以往研究發(fā)現(xiàn)HIV陰性患者的死亡率往往和惡性腫瘤、慢性肝病、糖尿病等密切相關(guān)[15-16,25]。在本研究中，不同患者的抗真菌治療方案雖有所差異，但均為基于兩性霉素B及其脂質(zhì)體的治療。因此，我們認(rèn)為兩性霉素B及其脂質(zhì)體仍是近似免疫正?；颊吒腥倦[球菌腦膜炎先期誘導(dǎo)抗真菌治療的首選藥物。此外，患者的預(yù)后也和兩性霉素B的劑量相關(guān)，高于0.7～1 mg·kg-1·d-1的劑量死亡率明顯降低[25]，但劑量增大隨之帶來(lái)副作用的可能性也隨之增大，因此臨床醫(yī)生在治療的時(shí)候應(yīng)該根據(jù)患者的情況有針對(duì)性地給予治療。

總之，隱球菌性腦膜炎在貌似免疫正常人群中的發(fā)病率相對(duì)少見(jiàn)，但其早期臨床表現(xiàn)不典型，且患者的預(yù)后可能會(huì)更差[7,24]。因此，相關(guān)臨床醫(yī)師、醫(yī)學(xué)真菌學(xué)及流行病學(xué)專家需提高對(duì)該疾病的警惕，并進(jìn)一步分析該人群中隱球菌腦膜炎的流行病學(xué)以及臨床特征，對(duì)于減少近似免疫正常人群中該疾病的漏診、誤診，建立更合理的抗真菌治療方案，提高相關(guān)患者生存率，具有重要意義。

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[本文編輯] 施 慧

The clinical characteristics of cryptococcal meningitis in apparently immunocompetent patients

LIU Jia,FANG Wen-jie,HONG Nan,LI Juan,CHEN Min,PAN Wei-hua,LIAO Wan-qing

(ShanghaiKeyLaboratoryofMolecularMedicalMycology，Instituteofdermatologyandfungaldiseases，PLAKeylaboratoryofthefungaldiseases，Departmentofdermatology，Changzhenghospital，Shanghai200433)

Objective To analyze the clinical features of cryptococcal meningitis (CM) in apparently immunocompetent patients.Methods Clinical data of 44 CM cases in immunocompetent patients were collected and analyzed in Shanghai Changzheng Hospital from 2000 to 2015.Results Headache,nausea,and fever were the most common leading symptoms of the patients whose mean age was 35.9 years old.The difference in the male-to-female gender ratio of immunocompetent patients was not significant in this survey.And the mean pressure of CSF was (339.3±75.0) mmH2O.Cryptococcusneoformanswas positively detected using Indian ink stain in 41 patients (97.6%,41/42),followed by CSF cryptococcal antigen latex agglutination test 33 patients,CSF culture was positive in 11 patients.Six patients were given AmB and flucytosine,which was the most common induction therapy.The prognosis was somewhat optimistic of our study,resulting only one patient with mild paralysis.Conclusions Cryptococcal meningitis also can occur in immunocompetent hosts without any apparent underling disease,and the clinical manifestations may be not so typical at early stage,which can lead to misdiagnosis and missed diagnosis.To achieve higher survival and lower mortality rate,relevant CSF examinations are recommended for those suspected patients.

cryptococcal meningitis;immunocompetent hosts;clinical analysis

國(guó)家973項(xiàng)目 (2013CB531601，2013CB531606)；重大傳染病防治科技重大專項(xiàng) (2013ZX10004612)；國(guó)家自然科學(xué)基金 (81201269)；上海市科委專項(xiàng) (14DZ2272900)

劉加，女 (滿族)，碩士研究生在讀.E-mail:liuzhenxiang67@163.com

廖萬(wàn)清，E-mail:liaowanqing@sohu.com;潘煒華，E-mail:panweihua@medmail.com.cn

R 519.4

A

1673-3827(2016)11-0099-04

2015-12-21