劉文忠

上海交通大學醫(yī)學院附屬仁濟醫(yī)院消化內(nèi)科(200001)

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·特約文稿·

努力提高幽門螺桿菌根除率(三)

劉文忠

上海交通大學醫(yī)學院附屬仁濟醫(yī)院消化內(nèi)科(200001)

幽門螺桿菌； 根除率； 多藥耐藥相關(guān)蛋白質(zhì)類； 耐藥率； 藥物敏感試驗； 非鉍劑四聯(lián)療法； 序貫療法； 伴同療法； 混合療法； 鉍劑； 鉍劑四聯(lián)療法； 列線圖； 質(zhì)子泵抑制劑； CYP2C19基因多態(tài)性； 個體化治療； 補救治療

第三部分 借鑒國際共識，探討適合我國國情的 根除幽門螺桿菌方案

自2012年第四次全國幽門螺桿菌感染處理共識會議[1]以來，國際上發(fā)表了3個重要的幽門螺桿菌(Hp)感染處理共識報告，這些共識報告分別是：《幽門螺桿菌胃炎京都全球共識》[2]、《多倫多成人幽門螺桿菌感染治療共識》[3]和最近已在互聯(lián)網(wǎng)上預(yù)發(fā)表的《幽門螺桿菌感染的處理：Maastricht V/Florence共識》[4]。第一個共識強調(diào)了Hp胃炎是一種傳染性疾病，Hp胃炎相關(guān)消化不良是一種器質(zhì)性疾病，根除Hp可作為胃癌的一級預(yù)防措施，因此其內(nèi)容主要與根除指征相關(guān)，而后兩個共識的主要內(nèi)容均與根除治療相關(guān)，是本文借鑒的重點。此外，《Helicobacter》雜志主編、美國Graham教授(上述共識的主要參加者之一)有獨立于上述共識外的觀點[5-6]，也作為重要參考。

一、《多倫多成人幽門螺桿菌感染治療共識》要點

1. 各種方案根除治療的療程均推薦14 d：隨著Hp耐藥率的上升，目前使用的根除方案經(jīng)驗治療7 d 或10 d療程的根除率已很難達到良好級[按意向治療(ITT)分析根除率90%～94%]。若干研究顯示，與10 d療程相比，14 d療程的根除率可提高5%～12%。延長療程提高根除率的幅度取決于根除方案的組成、Hp耐藥率等因素。

2. 非鉍劑四聯(lián)方案：非鉍劑四聯(lián)方案[質(zhì)子泵抑制劑(PPI)+阿莫西林+克拉霉素+甲硝唑]根據(jù)給藥方法不同可分為序貫療法、伴同療法和混合療法?？死顾亍⒓紫踹騿我荒退幓蚓退?雙重耐藥)降低序貫療法的根除率；克拉霉素和甲硝唑雙重耐藥降低伴同療法的根除率。共識不推薦序貫療法作為初次或補救治療方案(即完全放棄序貫療法)，僅推薦伴同療法可作為一線治療方案，未提及混合療法。

3. 含鉍劑四聯(lián)方案：經(jīng)典含鉍劑四聯(lián)方案(鉍劑+PPI+四環(huán)素+甲硝唑)可作為一線和三線治療方案。如一線方案為經(jīng)典鉍劑四聯(lián)方案，三線治療仍可使用該方案，但甲硝唑劑量應(yīng)優(yōu)化(加大劑量至1.5～1.6 g/d)。鉍劑+PPI+阿莫西林+克拉霉素或左氧氟沙星組成的鉍劑四聯(lián)方案可作為經(jīng)典鉍劑四聯(lián)的替代方案。

4. 含左氧氟沙星的方案：含左氧氟沙星的方案作為二線治療方案，在左氧氟沙星耐藥率低的地區(qū)使用三聯(lián)療法(PPI+阿莫西林+左氧氟沙星)，耐藥率高的地區(qū)使用四聯(lián)療法(PPI+鉍劑+阿莫西林+左氧氟沙星)。

5. 含利福布汀的方案作為四線治療方案：僅在3次治療失敗后考慮使用含利福布汀的方案根除Hp。

6. 微生態(tài)制劑作為輔助治療：不推薦在根除治療中出于減輕不良反應(yīng)或增加根除率的目的而常規(guī)加用益生菌。

二、《幽門螺桿菌感染的處理：Maastricht V/Florence共識》要點

1. 根除治療的療程：共識強調(diào)目前推薦的所有根除Hp方案的療程應(yīng)延長至14 d，除非更短療程(10 d)被證明有效。

2. 經(jīng)驗治療的抗菌藥物選擇：人群中Hp耐藥率、個體相關(guān)抗菌藥物應(yīng)用史、Hp根除治療史等是經(jīng)驗治療選擇抗菌藥物的重要依據(jù)?？死顾睾妥笱醴承窃瓌t上不應(yīng)重復使用。

3. 非鉍劑四聯(lián)方案優(yōu)選伴同療法：共識強調(diào)，克拉霉素或甲硝唑單一耐藥降低序貫療法的根除率；克拉霉素和甲硝唑雙重耐藥降低序貫療法、混合療法和伴同療法的根除率，對伴同療法的影響相對較小。但當克拉霉素和甲硝唑雙重耐藥率>15%時，即使伴同療法也難以取得良好效果，因此也不予推薦。

4. 含鉍劑四聯(lián)方案成為主要的根除方案：在克拉霉素和甲硝唑雙重耐藥率>15%的地區(qū)，共識不再推薦非鉍劑四聯(lián)方案，推薦的一線、二線和三線經(jīng)驗治療方案均是含鉍劑四聯(lián)方案，這與我國2012年Hp處理共識推薦的方案很類似。鉍劑有直接殺滅Hp的作用，不會產(chǎn)生耐藥，可額外提高耐藥菌株的根除率[7]，短期使用有良好的安全性[8]，這些均是共識強烈推薦含鉍劑四聯(lián)方案的理由。

5. PPI的選擇：抗菌藥物在酸性環(huán)境中難以充分發(fā)揮作用，因此所有根除Hp方案中均含有抑制胃酸分泌的PPI。選擇作用穩(wěn)定、療效高、受細胞色素P450酶2C19(CYP2C19)基因多態(tài)性影響較小的PPI，如埃索美拉唑、雷貝拉唑，可提高根除率。

6. 藥敏試驗：根除Hp是選擇經(jīng)驗治療還是基于藥敏試驗治療主要取決于經(jīng)驗治療的根除率。經(jīng)驗治療根除率下降，藥敏試驗勢必受到重視。共識再次強調(diào)，當?shù)貐^(qū)克拉霉素耐藥率>15%時，如不進行藥敏試驗，應(yīng)放棄PPI-克拉霉素三聯(lián)療法；二線治療失敗后，推薦行藥敏試驗或經(jīng)驗治療。

三、提議我國宜推薦的根除Hp方案

1. 根除治療的療程：除非Hp不耐藥，否則目前推薦的經(jīng)驗治療方案10 d療程根除率均難以達到90%(ITT分析)。因此盡可能將療程延長至14 d是合適的選擇。但鑒于我國Hp耐藥率可能存在顯著的地區(qū)差異，如能證實當?shù)啬承┓桨?0 d療程的根除率接近或達到90%，可選擇10 d療程?；谒幟粼囼灲Y(jié)果治療的療程究竟是采用10 d還是14 d，取決于10 d療程的根除率是否能達到≥90%。

2. 根除方案：上文已提及，《多倫多成人幽門螺桿菌感染治療共識》和《幽門螺桿菌感染的處理：Maastricht V/Florence共識》均強調(diào)了在Hp高耐藥率地區(qū)(克拉霉素耐藥率>15%或克拉霉素和甲硝唑雙重耐藥率>15%)推薦含鉍劑四聯(lián)方案，包括經(jīng)典含鉍劑四聯(lián)方案和非經(jīng)典含鉍劑四聯(lián)方案。我國2012年Hp處理共識已推薦了5種含鉍劑四聯(lián)方案，基于近年研究結(jié)果還可以拓展2種方案(PPI+鉍劑+阿莫西林+甲硝唑和PPI+鉍劑+阿莫西林+四環(huán)素)[9-11]。這些方案的組成和療效見表1。除非有鉍劑使用禁忌或已知屬于低耐藥率地區(qū)，經(jīng)驗治療根除Hp應(yīng)盡可能使用含鉍劑四聯(lián)方案。

表1 推薦的7種含鉍劑四聯(lián)方案的抗菌藥物組成、療效和不良反應(yīng)率

注：①方案編號1～5已在我國2012年Hp處理共識中被推薦，6、7為新增方案；②療效按Graham提出的報告卡分級，C：根除率85%～89%，B：根除率90%～94%；③增加甲硝唑劑量至1.5～1.6 g/d或增加呋喃唑酮劑量至0.3 g/d，可提高療效，但不良反應(yīng)率相應(yīng)增加；④延長療程至14 d可提高療效；⑤克拉霉素或左氧氟沙星應(yīng)用原研藥可提高療效，但費用增加

3．如何劃分一線、二線和三線治療方案：在兼顧安全性和費用的前提下，應(yīng)盡可能將療效高的方案用于一線治療，這是Hp根除治療方案選擇的原則。我國2012年Hp處理共識提出，推薦的5種方案均有較高的根除率，其他方面則各有優(yōu)缺點，難以劃分一線、二線方案；具體操作可根據(jù)藥品的可獲得性、費用、潛在不良反應(yīng)等因素綜合考慮，選擇一種方案作為初次治療，如失敗，可在剩余方案中選擇一種進行補救治療。

目前推薦的含鉍劑四聯(lián)方案已增至7種，如果再不劃分一線、二線和三線治療方案，多數(shù)臨床醫(yī)師，包括不少消化?？漆t(yī)師，將難以正確選擇根除方案。

國際共識一般推薦含左氧氟沙星的方案作為二線治療方案，據(jù)此可將這一方案固定為二線方案，其余6種方案均可作為一線方案，選擇原則見上文。三線方案的選擇原則同上，但必須參考患者已使用過的一線和二線方案：克拉霉素和左氧氟沙星不能重復使用；重復使用甲硝唑需優(yōu)化劑量(增加至1.5～1.6 g/d)，已使用過優(yōu)化劑量者則不應(yīng)再選用甲硝唑。

4. 基于藥敏試驗結(jié)果選擇方案：隨著Hp耐藥率的上升，藥敏試驗應(yīng)受到重視[5]。但由于目前的經(jīng)驗治療仍能克服耐藥和藥敏試驗本身的局限性，國際共識和權(quán)威專家對其評價和推薦不一[3-6]。筆者認為，如有條件，不論一線、二線還是三線治療均可考慮行基于藥敏試驗(克拉霉素、甲硝唑和左氧氟沙星)的個體化治療，但其作用可能有限。

(全文完)

1 中華醫(yī)學會消化病學分會幽門螺桿菌學組/全國幽門螺桿菌研究協(xié)作組; 劉文忠, 謝勇, 成虹, 等. 第四次全國幽門螺桿菌感染處理共識報告[J]. 胃腸病學, 2012, 17 (10): 618-625.

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3 Fallone CA, Chiba N, van Zanten SV, et al. The Toronto Consensus for the Treatment ofHelicobacterpyloriInfection in Adults[J]. Gastroenterology, 2016, 151 (1): 51-69.

4 Malfertheiner P, Megraud F, O’Morain CA, et al; European Helicobacter and Microbiota Study Group and Consensus panel. Management ofHelicobacterpyloriinfection - the Maastricht V/Florence Consensus Report[J/OL]. Gut, 2016, Oct 5. [Epub ahead of print].

5 Graham DY, Dore MP.Helicobacterpyloritherapy: a paradigm shift[J]. Expert Rev Anti Infect Ther, 2016, 14 (6): 577-585.

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11 Lv ZF, Wang FC, Zheng HL, et al. Meta-analysis: is combination of tetracycline and amoxicillin suitable forHelicobacterpyloriinfection? [J]. World J Gastroenterol, 2015, 21 (8): 2522-2533.

(2016-11-10收稿)

Strive to Improve the Eradication Rate ofHelicobacterpylori: Part Ⅲ

LIUWenzhong.

DivisionofGastroenterologyandHepatology,RenJiHospital,SchoolofMedicine,ShanghaiJiaoTongUniversity,Shanghai(200001)

Helicobacterpylori; Eradication Rate; Multidrug Resistance-Associated Proteins; Resistance Rate; Drug Susceptibility Testing； Non-Bismuth Quadruple Therapy; Sequential Therapy; Concomitant Therapy; Hybrid Therapy; Bismuth; Bismuth Quadruple Therapy; Nomogram; Proton Pump Inhibitor; CYP2C19 Genotypic Polymorphism; Tailored Therapy； Rescue Therapy

10.3969/j.issn.1008-7125.2016.11.001