(1.西安交通大學生物醫(yī)學信息工程教育部重點實驗室,710049,西安;2.西安交通大學第一附屬醫(yī)院神經內科,710061,西安)

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早期血管性癡呆患者的效應連接研究

劉蓮艾1,徐進1,徐燕芝1,趙松珍2

(1.西安交通大學生物醫(yī)學信息工程教育部重點實驗室,710049,西安;2.西安交通大學第一附屬醫(yī)院神經內科,710061,西安)

為探索早期血管性癡呆(VaD)患者與正常老年人腦區(qū)間效應連接(effective connectivity)的差異性,基于多導聯腦電信號的相位信息,利用有向相位延遲指數(dPLI)算法,對兩組受試者在執(zhí)行oddball視覺探測任務過程中的腦電信號進行研究。結果表明:在θ頻段,與正常老年人相比,早期VaD患者頂區(qū)到額區(qū)和頂區(qū)到中央區(qū)的連接強度均顯著降低;正常老年人存在頂區(qū)腦活動相位超前、額區(qū)及中央區(qū)腦活動相位相對滯后的現象,而這種相位關系在早期VaD患者中被打破。因此,能夠推測出遠距離腦區(qū)間功能連接強度的下降,頂區(qū)核心地位的削弱,頂區(qū)相位超前、額區(qū)及中央區(qū)相位滯后現象的缺失可能是造成早期VaD患者認知功能下降的原因。該研究為VaD患者的發(fā)病機理研究、早期臨床診斷研究提供了參考和依據。

早期血管性癡呆;腦電;效應連接;有向相位延遲指數

血管性癡呆(VaD)是老年性癡呆中的一種常見類型,指由缺血性卒中、出血性卒中等腦血管疾病所致的嚴重認知功能障礙綜合征,主要表現為注意力、決策和短時記憶等認知功能的下降或缺失。由于全球老齡化時代的加速,腦卒中發(fā)病率的持續(xù)增加,VaD未來將可能成為全球第一大癡呆型[1]。目前對于VaD,臨床尚無有效的治療方法,VaD發(fā)病機理的研究,對于VaD的早期診斷、治療和預防都有著重大意義。

近年來,由于CT、MRI/fMRI、EEG、MEG等現代腦成像技術的發(fā)展,為揭示血管性癡呆患者大腦結構和功能的改變提供了可能性。CT/MRI等結構性成像往往可以揭示中晚期VaD患者大腦結構的改變,但對于大腦功能的改變卻無能為力。腦電(EEG)、功能性核磁共振(fMRI)等腦功能成像技術能夠為VaD的腦功能研究提供很好的手段。fMRI的工作原理是基于腦部代謝活動引起血氧濃度的變化,是大腦電生理活動的間接反映,而EEG是腦部生理狀態(tài)的直接反映。EEG作為一種無創(chuàng)、低成本、高時間分辨率、操作簡單、易于推廣的技術手段,近年來已成為研究人類腦認知功能的最有效方法之一,并在老年性癡呆疾病的應用研究方面取得了一定的成果[2]。

近幾年,腦連接研究越來越多的引起研究人員的關注,它可以反映大腦不同區(qū)域及其生理活動之間的關聯性或因果性。腦連接研究主要包括結構連接(structure connectivity)、功能連接(functional connectivity)和效應連接(effective connectivity)。結構連接是基于腦結構影像數據,它反映大腦不同區(qū)域之間的關聯情況?；贓EG信號的腦連接研究主要以功能連接和效應連接研究為主。功能連接研究腦區(qū)間連接性的強弱,不能反映腦區(qū)間信息流動的方向性,而效應連接既能反映腦區(qū)間連接性的強弱,又能反映信息流的方向。解剖學和生理學研究都表明,電活動在大腦不同區(qū)域間的纖維束、神經元之間的突觸上的傳遞都是有一定方向性的,效應連接研究具有重要的研究價值。

效應連接研究是基于神經元交互作用的因果效應機制模型,主要研究腦區(qū)之間連接的強弱和信息流的方向性。效應連接能夠建立起神經元之間交互作用的因果關系,反映一個神經系統直接或者間接施加于另一個神經系統的影響[3],反映神經活動的動態(tài)過程以及實驗因素對神經活動的調節(jié)作用,更接近真實的腦功能機制原理。從Granger于60年代末提出了格蘭杰因果關系(GC)[4]以來,相繼有多種效應連接研究方法被提出,如有向傳遞函數(DTF)[5]、部分定向相干(PDC)[6]、動態(tài)因果模型(DCM)[7]等,但是從相位的角度來研究效應連接的報告很少。

本文研究中,針對VaD患者通常存在注意、決策功能上的缺失和不足,設計了基于經典oddball實驗范式的視覺探測任務-顏色辨識。相對于平靜狀態(tài)下的EEG而言,執(zhí)行任務過程中的EEG信號蘊含了更多與認知功能相關的特征信息。本文采用有向相位延遲指數(dPLI)對顏色辨識狀態(tài)下早期VaD患者不同腦區(qū)間的效應連接進行分析,尋找早期VaD患者與正常老年人在效應連接方面的差異,為VaD的發(fā)病機理研究提供依據。

1 信號采集與預處理

1.1 受試者信息

本文的研究人群包括早期VaD組和正常老年組,每組均為14人。VaD組包括男性9名,女性5名,平均年齡及其標準差為(71.57±9.97)歲;正常老年組包括男性6名,女性8名,平均年齡及其標準差為(67.35±5.15)歲。早期VaD組是從西安交通大學第一附屬醫(yī)院神經內科確診的患者中隨機選出,認知功能的下降均由腦卒中所致,磁共振檢查存在腦血管病變。早期VaD患者經簡易智能量表(MMSE)測試,平均得分及標準差為(22.34±2.21)分。正常老年組來自社會征集的正常老年志愿者,均智力正常,無腦損傷、精神及神經系統病史,MMSE的平均分及標準差為(28.71±1.07)分。

1.2 實驗設計與信號采集

實驗采用經典的oddball模式,對被試進行視覺圖片刺激,圖片包括出現概率為20%的靶刺激和出現概率為80%的非靶刺激。讓受試者對靶刺激做出按鍵反應,對非靶刺激不做任何反應。每次刺激呈現時間為80 ms,刺激間隔為1 000～1 200 ms隨機。

信號記錄采用美國Neuroscan公司生產的EEG采集系統,電極放置參照國際10/20標準。以雙耳乳突連線作為參考電極,電極的阻抗在5 kΩ以下,低通截止頻率為100 Hz,采樣頻率為1 000 Hz。在信號采集過程中,受試者坐在一個聲、磁屏蔽室內,并在實驗過程中盡可能地保持清醒、注意力集中。

1.3 預處理

利用Scan 4.4軟件對采集到的多通道腦電信號進行預處理,除去眼電偽跡,并對信號進行0.5～30 Hz帶通濾波。針對反映正確的靶刺激,截取出靶刺激出現前400 ms到靶刺激出現后800 ms的數據段,并利用小波包技術把每段數據分頻重構,得到δ(0.5～4 Hz)、θ(4～8 Hz)、α1(8～10 Hz)、α2(10～13 Hz)和β(13～30 Hz)5個頻段的信號。VaD組和正常老年組受試者對靶刺激的平均反應時間分別為(398.3±49.7) ms和(353.2±38.2) ms,擬針對注意、決策功能進行研究,所以選取從靶刺激出現到隨后400 ms的數據。由于受試者參與顏色辨識的相關腦區(qū)主要集中在額、中央和頂區(qū)[8],因此僅選擇位于額區(qū)(F3、Fz、F4)、中央區(qū)(C3、Cz、C4)和頂區(qū)(P3、Pz、P4)的9導腦電信號進行腦區(qū)間的效應連接研究。

2 有向相位延遲指數算法

有向相位延遲指數(dPLI)是一種新的效應連接的分析方法,它不僅可以確定通道間瞬時相位差的分布,而且可以顯示相位差的方向性[9]。dPLI主要從信號相位的角度研究兩個信號的相似性(即同步性),相對于傳統方法中同時包含幅度和相位的研究,該方法只研究信號相位間的依賴關系,故不受不規(guī)律幅度變化的影響,還克服了由于容積傳導效應(volume conduction)或腦電的活動參考電極(active reference)所導致的共同源問題的影響。因此,本研究采用dPLI方法來研究早期VaD患者的效應連接。

對于導聯a和導聯b兩導信號,以計算導聯a到導聯b的dPLI值為例,兩導信號的瞬時相位可由希爾伯特變換得到,兩導信號的相位差為

Δφ(tk)=φa(tk)-φb(tk)

(1)

式中:Δφ(tk),k=1,…,N表示相位差的時間序列。將式(1)代入式(2),得到兩導信號之間相位的超前或者滯后關系

MdPLI=〈H(Δ(tk))〉

(2)

式中:H為Heaviside階梯函數;〈·〉為計算均值。當x<0時,H(x)=0;當x=0時,H(x)=0.5;當x>0,H(x)=1。

MdPLI的取值范圍為[0,1],除了包含相同步程度信息,還包含了方向信息。當0

3 結 果

3.1 不同腦區(qū)間的dPLI

計算每段腦電數據任意兩導之間的MdPLI,然后疊加平均得到效應連接矩陣,矩陣的每個元素代表對應導聯對間的MdPLI值。兩組人群的δ、θ頻段的MdPLI顯示有差別,如圖1所示,方向是指垂直方向的導聯和水平方向的導聯。由圖1可以看出,兩組受試者之間最大的差異分布在額、頂區(qū)和額、中央區(qū)之間。

(a)δ頻段兩組受試者不同腦區(qū)間的MdPLI值

(b)θ頻段兩組受試者不同腦區(qū)間的的MdPLI值圖1 正常老年和VaD組在δ和θ頻段不同腦區(qū)間的MdPLI值

3.2 統計檢驗

利用SPSS 20.0軟件對各頻段下兩組被試的MdPLI結果進行統計分析。對符合正態(tài)分布的數據進行獨立t檢驗,對不符合正態(tài)分布的數據進行非參數秩和檢驗中的U檢驗,顯著性水平設為0.05。本研究中采用錯誤發(fā)現率(FDR)方法來進行檢驗校正。統計結果顯示,顯著性差異主要集中在θ頻段,θ頻段的顯著性水平經FDR校正后為0.005。相對于正常老年人,VaD患者主要是在頂區(qū)到中央區(qū)(Pz->C3,Pz->Cz,P4->C3,P4->Cz)和頂區(qū)至額區(qū)(Pz->F3,Pz->Fz,Pz->F4,P4->F3,P4->Fz,P4->F4)的連接強度顯著下降,Theta頻段信息流方向如圖2所示,方向是由較粗線端指向較細線端。

圖2 θ頻段VaD患者和正常老年人存在顯著差異的導聯(p<0.005)

3.3 不同腦區(qū)間相位關系對比

本研究通過將每個導聯到其他所有導聯的MdPLI進行疊加平均來探究腦區(qū)間相位超前或滯后關系,兩組受試者不同腦區(qū)間的相位關系對比如圖3所示。由圖中可以看出:正常老年人存在明顯的從后到前的相位關系,即頂區(qū)的相位超前于額區(qū);在VaD患者中這種相位關系被打破,MdPLI值始終圍繞0.5上下波動。

圖3 θ頻段VaD和正常老年組不同腦區(qū)間相位關系對比

4 結 論

研究結果顯示,在執(zhí)行顏色辨識任務的注意決策階段,與正常老年組相比,VaD組頂區(qū)到額區(qū)以及頂區(qū)到中央區(qū)的連接強度顯著性降低,其中遠距離腦區(qū)之間的差異更為顯著。兩組受試者遠距離腦區(qū)之間的差異更為顯著,這與被廣泛認可的遠距離腦區(qū)之間功能連接下降、缺失可作為認知功能障礙患者典型特征的觀點相一致[10]。其次,存在顯著性差異的有向連接的出發(fā)點都是頂區(qū),表明了頂區(qū)在顏色辨識任務中的核心地位。因此,VaD患者頂區(qū)到其他腦區(qū)的連接強度下降,特別是頂區(qū)到額區(qū)的連接強度下降,反映出頂區(qū)核心地位的下降和缺失。

Stam等發(fā)現對視覺區(qū)進行刺激會導致大腦頂、枕區(qū)的相位超前,額區(qū)相位滯后[11],這與本研究中正常老年組的結果一致。VaD患者由于腦血管疾病和損傷的影響使得這種腦后部相位超前腦前部的關系被打破,反映出VaD患者神經元、神經纖維連接被破壞,已無法正常維持大腦遠距離腦區(qū)間的功能連接和耦合。因此,利用有向相位延遲指數算法計算兩組受試者的效應連接,可以有效區(qū)分顏色辨識任務狀態(tài)下的早期VaD患者和正常老年人,為VaD患者的發(fā)病機理研究和早期臨床診斷研究提供了參考和依據。

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(編輯 趙煒 杜秀杰)

Effective Connectivity Analysis for Patients with Early Vascular Dementia

LIU Lian’ai1,XU Jin1,XU Yanzhi1,ZHAO Songzhen2

(1. The Key Laboratory of Biomedical Information Engineering of Education, Xi’an Jiaotong University, Xi’an 710049, China;2. Department of Neurology, The First Affiliated Hospital of Xi’an Jiaotong University, Xi’an 710061, China)

To explore the difference of effective connectivity between normal elder and early vascular dementia (VaD) patients, the directed phase lag index (dPLI) based on phase information was applied to analyze the electroencepha-logram (EEG) signals recorded during an oddball visual detection process. Firstly, in theta frequency, early VaD group showed obviously lower parietal-to-frontal and parietal-to-central connectivities compared with elderly group. Secondly, for elderly group, EEG phase lead occurred in parietal area and phase lag was in frontal and central areas; but the pattern of phase lead-lag was destroyed in early VaD group. Thus, low effective connectivity between distant brain area, kernel position weakening for parietal lobe as a information hub, and the disturbed pattern of posterior to anterior phase gradients were possible main causes for cognition function decline in early VaD patients. Therefore, the study provides experience and approach for pathogenesis study and early diagnosis on VaD patients.

early vascular dementia; electroencephalogram; effective connectivity; directed phase lag index

10.7652/xjtuxb201603023

2015-07-09。 作者簡介:劉蓮艾(1990—),女,碩士生;趙松珍(通信作者),女,副主任醫(yī)師。 基金項目:國家自然科學基金資助項目(31271061);陜西省自然科學基礎研究計劃資助項目(2015JM6289);中央高?；究蒲袠I(yè)務費專項資金資助項目(xjj2014134)。

時間:2015-12-28

http:∥www.cnki.net/kcms/detail/61.1069.T.20151228.1956.008.html

R318.4

:A

:0253-987X(2016)03-0146-04