劉慧穎，隋曉璠，陳 默（遼寧省藥品檢驗檢測院，沈陽 110036）

·藥品監(jiān)督·

12個廠家鹽酸舍曲林片的溶出曲線相似性研究

劉慧穎＊，隋曉璠，陳 默（遼寧省藥品檢驗檢測院，沈陽 110036）

目的：比較12個廠家鹽酸舍曲林片的溶出曲線相似性，評價企業(yè)制劑工藝的成熟性和穩(wěn)定性。方法：考察原研廠家鹽酸舍曲林片分別以水、0.1 mol/L鹽酸、醋酸-醋酸鈉緩沖液（pH 4.5）和磷酸鹽緩沖液（pH 6.8）為溶出介質(zhì)的溶出曲線，最終確定以區(qū)分力最強的磷酸鹽緩沖液（pH 6.8）900 ml來測定不同廠家鹽酸舍曲林片的均一性和繪制溶出曲線；采用相似因子f2法評價溶出曲線相似性。結(jié)果：12家生產(chǎn)企業(yè)的樣品各點溶出度的RSD均小于10%（n＝6），均一性均較好；11個仿制企業(yè)中，f2值大于50的生產(chǎn)企業(yè)只有1家，占總數(shù)的9.1%。結(jié)論：12家生產(chǎn)企業(yè)制劑工藝的穩(wěn)定性均較好，但多數(shù)仿制企業(yè)藥品與原研藥溶出性能比較存在較大差異。建議相關(guān)生產(chǎn)企業(yè)對工藝、處方和原、輔料來源等進行深入研究，以提高產(chǎn)品質(zhì)量。

鹽酸舍曲林片；溶出度；溶出曲線；均一性；f2因子

1 材料

1.1 儀器

LC-2010 CHT高效液相色譜儀，配備紫外檢測器（日本島津公司）；AT-7 Smart溶出度測定儀（瑞士Sotax公司）；XP205分析天平（瑞士梅特勒-托利多公司）。

1.2 藥品與試劑

鹽酸舍曲林對照品（中國食品藥品檢定研究院，批號：100702-200401）；鹽酸舍曲林片為2013年國家評價性抽驗品種，共收集到12個廠家樣品，每個廠家各選擇1批進行試驗。其中，A廠為輝瑞制藥有限公司，批號：1372013，為參比制劑；B廠批號：130101；C廠批號：130401；D廠批號：20130401；E廠批號：02313010；F廠批號：20130103；G廠批號：130901；H廠批號：121201；I廠批號：130301；J廠批號：1210242；K廠批號：20130101；L廠批號：2K5440T。上述鹽酸舍曲林片均為素片，規(guī)格均為50 mg/片。甲醇和乙腈為色譜純；磷酸二氫鉀、氫氧化鈉、醋酸鈉、冰醋酸、鹽酸、醋酸和三乙胺均為分析純；水為純化水。

2 方法

2.1 色譜系統(tǒng)的選擇

綜合比較美國藥典（USP）35版[8]、英國藥典（BP）2012年版[9]、12個生產(chǎn)企業(yè)鹽酸舍曲林片的執(zhí)行標準，除1家生產(chǎn)企業(yè)執(zhí)行標準為紫外法外，其余均為高效液相色譜法，但色譜條件不盡相同。為保證橫向比較結(jié)果的可比性，筆者統(tǒng)一色譜條件為原研藥溶出度的測定方法，具體為：以十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑，乙腈-甲醇-緩沖液（0.045 mol/L醋酸溶液與0.025 mol/L三乙胺溶液等量混合）（40∶40∶20）為流動相，檢測波長為267 nm。

2.2 裝置和轉(zhuǎn)速的確定

打好污染防治攻堅戰(zhàn)時間緊、任務(wù)重、難度大，是一場大仗、硬仗、苦仗，離不開堅強有力的領(lǐng)導和紀律保障。今年以來，鹽城市紀檢監(jiān)察機關(guān)認真貫徹習近平生態(tài)文明思想，按照中央紀委和省紀委部署，積極投身污染防治攻堅戰(zhàn)，持續(xù)強化環(huán)保領(lǐng)域監(jiān)督執(zhí)紀問責，有力推動全市經(jīng)濟社會實現(xiàn)綠色轉(zhuǎn)型、綠色跨越。

2.2.1 裝置的確定 除了2家生產(chǎn)企業(yè)標準中溶出度檢查所用儀器裝置分別采用籃法和小杯法外，其余10家生產(chǎn)企業(yè)標準中均采用了槳法?？紤]到鹽酸舍曲林片屬于崩解型片劑，故選擇槳法測定。

2.2.2 轉(zhuǎn)速的確定 除了2家生產(chǎn)企業(yè)標準中槳法分別設(shè)定轉(zhuǎn)速為50 r/min和100 r/min外，其余10家生產(chǎn)企業(yè)標準中均設(shè)為75 r/min。因槳法試驗宜在溫和的試驗條件下進行，最終采用10個企業(yè)標準中的轉(zhuǎn)速75 r/min，與原研藥標準一致，并與USP 35版[8]和BP 2012版[9]轉(zhuǎn)速也一致。

2.3 溶出介質(zhì)的確定

2.3.1 溶出介質(zhì)種類的確定 以輝瑞制藥有限公司的鹽酸舍曲林片為考察樣品，分別選取水、0.1 mol/L鹽酸、醋酸-醋酸鈉緩沖液（pH 4.5）和磷酸鹽緩沖液（pH 6.8）[同2015年版《中國藥典》（四部）8004緩沖液的配制]為溶出介質(zhì)，測定各時間點的溶出度并繪制溶出曲線，結(jié)果見圖1。

圖1 鹽酸舍曲林片原研藥在4種溶出介質(zhì)中的溶出曲線Fig 1 Dissolution curves of Sertraline hydrochloride tablets from original manufacturer in 4 dissolution mediums

圖1顯示，選擇水和pH 4.5緩沖液為溶出介質(zhì)時，鹽酸舍曲林片在15 min內(nèi)就達到溶出平衡，對制劑之間差異的區(qū)分力不大，且鹽酸舍曲林在水中的最終溶出度未達到85%；選擇0.1 mol/L鹽酸和pH 4.5緩沖液為溶出介質(zhì)時，在10 min內(nèi)即達到溶出度的85%，此時再進行溶出曲線的比較已沒有意義；而當溶出介質(zhì)選擇磷酸鹽緩沖液（pH 6.8）時，鹽酸舍曲林片能平緩溶出，45 min時溶出度達到86%，最能靈敏地反映制劑生產(chǎn)工藝的變化和偏差。最終確定以區(qū)分力最強的磷酸鹽緩沖液（pH 6.8）為溶出介質(zhì)。

2.3.2 溶出介質(zhì)體積的確定 12家生產(chǎn)企業(yè)標準中，有1家生產(chǎn)企業(yè)的溶出介質(zhì)體積為250 ml，3家生產(chǎn)企業(yè)為1 000 ml，其余8家生產(chǎn)企業(yè)均為900 ml。900 ml為常規(guī)體積，且符合定量的要求，故最終確定溶出介質(zhì)體積為900 ml。

2.4 測定方法的建立

綜合上述條件，確定溶出曲線測定方法為：取各生產(chǎn)企業(yè)樣品，照溶出度測定法[2015年版《中國藥典》（四部）0931溶出度與釋放度測定法]，以磷酸鹽緩沖液（pH 6.8）900 ml為溶劑，轉(zhuǎn)速為75 r/min，經(jīng)5、10、15、20、30、45、60、75 min分別取溶液5 ml（并即時補液），濾過，取續(xù)濾液作為供試品溶液。另精密稱取鹽酸舍曲林對照品適量，先加少量甲醇使溶解，再用溶出介質(zhì)定量稀釋制成每1 ml中約含鹽酸舍曲林60 μg的溶液，作為對照品溶液。按“2.1”項色譜條件進行測定，計算溶出度，結(jié)果與0.893 6相乘（將鹽酸舍曲林換算為舍曲林）。

3 結(jié)果與評價

3.1 均一性比較

3.1.1 評價標準 以每個生產(chǎn)企業(yè)一個批號一次試驗6片在各點溶出度的精密度為指標，比較批內(nèi)均一性。第1個取樣點溶出度的相對標準偏差（RSD）應(yīng)在20%以內(nèi)，其他各取樣點溶出度的RSD應(yīng)在10%以內(nèi)[5]。

3.1.2 評價結(jié)果 12批片劑樣品各時間點溶出度的RSD均小于10%（n＝6），均符合“3.1.1”項評價標準，見圖2。

圖2 鹽酸舍曲林片均一性評價結(jié)果Fig 2 Uniformity of Sertraline hydrochloride tablets

圖2顯示，各生產(chǎn)企業(yè)的產(chǎn)品批內(nèi)均一性均較好，表明各企業(yè)制劑工藝均較穩(wěn)定。

3.2 溶出曲線相似性的比較

3.2.1 評價標準[5]按下列公式計算f2（相似因子）值。其中，Rt為t時間參比制劑平均累積溶出度；Tt為t時間自研制劑平均累積溶出度；n為取樣點個數(shù)（n＝3～5，且Rt＞85%的點不超過1個）。若f2≥50，則認為受試制劑與參比制劑溶出過程一致。

3.2.2 評價結(jié)果 各制劑與參比制劑溶出曲線的f2比較見表1，溶出曲線見圖3。

表1 11個仿制企業(yè)生產(chǎn)的鹽酸舍曲林片f2比較Tab 1 Comparison of f2factors of Sertraline hydrochloride tablets from 11 imitation manufacturers

圖3 12家企業(yè)生產(chǎn)的鹽酸舍曲林片樣品的溶出曲線Fig 3 Dissolution curves of Sertraline hydrochloride tablets from 12 manufacturers

由表1可知，f2值大于50的生產(chǎn)企業(yè)僅I一個，可認為與參比制劑溶出行為相似，僅占總數(shù)的9.1%。

4 討論

目前評價溶出曲線相似性多采用f2法[10-13]。但該方法對參比制劑與受試制劑均有一定的限度，如：參比制劑與受試制劑含量應(yīng)一致，含量差異不得超過5%；每個制劑均要對12個樣品的溶出情況進行測定[4]。因工作時限和整體工作的安排，本實驗對每批產(chǎn)品測定6個樣品的溶出情況，采用f2法進行溶出行為比較。

均一性測定中，重復性試驗RSD相對較大的取樣時間點主要集中在前兩點，這可能與藥物崩解后的比表面積、溶出速率、工藝不同的影響有關(guān)。

按各廠家的執(zhí)行標準，筆者對國家評價性抽驗150余批鹽酸舍曲林片溶出度進行單點限度檢測，結(jié)果均符合規(guī)定。但在溶出曲線相似性比較中，只有一家企業(yè)的樣品f2值大于50。經(jīng)與參比制劑溶出曲線比較發(fā)現(xiàn)，絕大多數(shù)企業(yè)的產(chǎn)品在測定時間內(nèi)均能達到完全溶出，存在的較大差異主要體現(xiàn)在前20 min，大部分樣品20 min內(nèi)的溶出度即達到85%（t85≤20 min），樣品溶出速度較快，尤其是f2值較低的E、H和K廠家樣品，t85≤10 min，而參比制劑的t85＝45 min，可見樣品溶出速率直接影響與參比制劑溶出過程的相似性。

目前，2015年版《中國藥典》（二部）[14]已收載了該品種，統(tǒng)一了鹽酸舍曲林片的溶出度檢測方法，采用醋酸-醋酸鈉緩沖液（pH 4.5）作為溶出介質(zhì)，但從實驗結(jié)果看，該介質(zhì)對制劑之間差異的區(qū)分力不大。因此，相關(guān)機構(gòu)有必要建立科學的溶出度評價標準，進一步提高檢測方法，促進生產(chǎn)企業(yè)對工藝、處方和原、輔料來源等進行深入研究，提高產(chǎn)品質(zhì)量，保證國內(nèi)產(chǎn)品與原研產(chǎn)品質(zhì)量的一致性和等效性。

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（編輯：余慶華）

Study on the Similarity of Dissolution Curves of Sertraline Hydrochloride Tablets from 12 Manufacturers

LIU Huiying，SUI Xiaofan，CHEN Mo（Liaoning Institute for Drug Control，Shenyang 110036，China）

OBJECTIVE：To compare the similarity of dissolution curves of Sertraline hydrochloride tablets from 12 manufacturers，and to evaluate the maturity and stability of technology.METHODS：The dissolution curves of Sertraline hydrochloride tablets from original manufacturer were investigated by using water，0.1 mol/L hydrochloric acid，acetic acid-natrium aceticum buffer solution（pH 4.5）and phosphate buffer solution（pH 6.8）as medium respectively.The phosphate buffer solution（pH 6.8）900 ml was selected to determine the uniformity and dissolution curves of Sertraline hydrochloride tablets from different manufacturers because it was superior to other medium in identification capacity.The similarity of dissolution curves were evaluated by f2factor method. RESULTS：The uniformity results of samples from 12 manufacturers were acceptable，all RSDs of each point dissolution were less than 10%（n＝6）；among 11 imitation manufacturers investigated，only one f2value was more than 50，which was 9.1%of the total.CONCLUSIONS：The stability of Sertraline hydrochloride tablets from 12 manufacturers were quite well，whereas，the quality of drugs from imitation manufacturers was greatly different from that of original drugs.It is suggested to intensively study the technology，formula，raw material and excipients source so as to improve drug quality.

Sertraline hydrochloride tablets；Dissolution；Dissolution curve；Uniformity；f2factor

R917

A

1001-0408（2016）34-4862-03

2016-02-16

2016-06-16）

＊主管藥師，碩士。研究方向：化學藥品質(zhì)量控制和標準研究。電話：024-31266302。E-mail：wzmlhy@163.com

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2016.34.34