袁 潔, 劉青川, 徐廣燦, 梁光義, 徐必學

(1. 貴州省中國科學院天然產(chǎn)物化學重點實驗室, 貴陽 550002;2. 中國人民解放軍第三○二醫(yī)院, 北京 100039;3. 貴陽中醫(yī)學院, 貴陽 550002; 4. 新疆醫(yī)科大學厚博學院, 克拉瑪依 834000)

?

基于點擊化學反應的半乳糖糖基化馬蹄金素衍生物的合成及抗HBV活性

袁 潔1,4, 劉青川2, 徐廣燦1,3, 梁光義1,3, 徐必學1

(1. 貴州省中國科學院天然產(chǎn)物化學重點實驗室, 貴陽 550002;2. 中國人民解放軍第三○二醫(yī)院, 北京 100039;3. 貴陽中醫(yī)學院, 貴陽 550002; 4. 新疆醫(yī)科大學厚博學院, 克拉瑪依 834000)

以D-半乳糖和二縮三乙二醇為原料, 經(jīng)乙?；?、 糖基化和疊氮化鈉取代等反應合成了帶疊氮連接臂的半乳糖配基, 通過點擊化學反應將其與炔丙基修飾的馬蹄金素(MTS)衍生物進行連接, 設計合成了6個具有潛在肝靶向性的半乳糖糖基化MTS衍生物. 通過1H NMR,13C NMR,1H-1H COSY, HMQC, DEPT和ESI-MS對其結構進行了表征; 采用HepG2 2.2.15細胞模型初步評價了目標化合物的抗乙型肝炎病毒(HBV)活性. 結果表明, 所有目標化合物對HBV DNA的復制均有抑制作用, 且具有一定的量效關系; 化合物15f在50 μg/mL濃度下對HepG2 2.2.15細胞株的抑制率為83%, 具有進一步研究的價值.

肝靶向; 半乳糖; 馬蹄金素衍生物; 點擊化學; 抗HBV活性

乙型肝炎病毒(HBV)感染已呈世界流行趨勢, 全球每年約有65萬人死于HBV感染所引起的肝衰竭、 肝硬化和肝癌(HCC)[1]. 迄今, 臨床上還未有能徹底治愈乙型肝炎的有效藥物[2]. 因此, 尋求新型的抗HBV藥物對于乙型肝炎患者的治療具有重大意義. 本研究組前期對從貴州民族藥馬蹄金中分離得到的馬蹄金素[MTS, 圖1(A)]進行結構修飾, 設計合成了系列抗HBV活性較好的馬蹄金素衍生物[3～6]. 其中1個MTS衍生物(研發(fā)代號Y101)已進入Ⅰ期臨床試驗(藥品名: 替芬泰, 英文名: Tyrophentide). 該化合物的藥代動力學實驗結果顯示, 其在組織中分布廣泛, 但在肝臟中的分布濃度不太高. 因此, 為使該類化合物能高效聚集于肝臟組織, 降低全身性毒副作用, 本文對MTS衍生物進行肝靶向設計與合成.

Fig.1 Chemical structure of MTS(A) and general stucture of hepatic targeting MTS derivatives(B)

去唾液酸糖蛋白受體(ASGP-R)[7]介導的肝靶向藥物已成為研究熱點之一,D-半乳糖或N-乙酰-D-氨基半乳糖修飾后的藥物對HepG2細胞具有專屬性識別功能[8～11]. 前文[12]設計合成了系列具有肝靶向潛力的直接半乳糖糖基化MTS衍生物, 并用HepG2 2.2.15細胞模型初步評價了該類衍生物的抗HBV活性. 結果表明, 該類化合物對體外HBV DNA復制的抑制效果不顯著, 這可能是由于空間位阻使半乳糖基與ASGP-R受體的結合力變?nèi)跛? 基于此, 本文通過連接臂使MTS衍生物與D-半乳糖基相連, 改變糖基與MTS衍生物的空間結構, 期望能夠提高該類衍生物的抗HBV活性. 連接臂的長度將會影響糖基與受體的親和力, Ernst等[13]發(fā)現(xiàn)連接臂與半乳糖基之間的距離為1.4～2 nm時, 半乳糖基與ASGP-R受體的結合能力最強. 二縮三乙二醇、 三縮四乙二醇等[14～16]被廣泛應用于間接糖基化藥物設計. 而1,2,3-三氮唑類化合物具有良好的抗癌[17]、 抗菌[18]、 抗病毒[19]及抗高血糖[20]等生物活性且對人體細胞毒性較小, 簡便高效的Cu(Ⅰ)催化的疊氮與炔的點擊化學反應使1,2,3-三氮唑常被用作藥物合成中重要的鏈接單元[21～23]. 基于此, 本文以經(jīng)疊氮化的二縮三乙二醇為連接臂, 通過點擊化學反應合成了6個含1,2,3-三氮唑結構的肝靶向MTS衍生物[經(jīng)Chemdraw軟件計算得連接臂與半乳糖之間的距離為1.49 nm, 如圖1(B)所示], 期望能夠獲得具有深入研究價值的化合物.

1 實驗部分

1.1 試劑與儀器

對甲基苯磺酰氯(TsCl, 純度99%)、 三氟乙酸(TFA, 純度99.9%)、 四丁基碘化銨(TBAI, 純度99.9%)和二碳酸二叔丁酯[(Boc)2O, 純度99%]均購自百靈威科技有限公司; 氯甲酸異丁酯(IBCF, 純度98%)和N,N-二異丙基乙基胺(DIPEA, 純度99%)購自阿法埃莎中國化學有限公司;N-甲基嗎啡啉(NMM, 純度99%)購自上海邁瑞爾化學技術有限公司;N,N-二甲基甲酰胺(DMF, 分析純, 加分子篩干燥24 h后待用)和二氯甲烷(分析純, 加氫化鈣回流4 h后蒸餾待用)購自上海國藥集團化學試劑有限公司.

Inova 400 MHz型超導核磁共振儀(美國Varian公司)和WNMR-Ⅰ 500 MHz型超導核磁共振儀(中國科學院武漢物理與數(shù)學研究所, 以DMSO-d6, CDCl3或者CD3OD為溶劑, TMS為內(nèi)標); HP-5793型質(zhì)譜儀或HP1100 LC-MS型液相色譜-質(zhì)聯(lián)用儀(美國Hewlett-Packard公司); 柱色譜硅膠(300～400目)及高效薄層板均為青島海洋化工廠產(chǎn)品.

1.2 實驗過程

目標化合物15a～15f的合成路線如Scheme 1所示.

Scheme 1 Synthetic routes of target compounds 15a—15f

1.2.1 糖供體1,2,3,4,6-五-O-乙酰基-β-D-吡喃半乳糖(1)的合成 參照文獻[15]方法制備糖供體1, 得白色固體, 收率43%, m. p. 142～144 ℃(文獻值[15]: 143～144 ℃).

1.2.2 中間體3～5的合成 參照文獻[17]方法制備化合物3～5.

1.2.3 中間體O-炔丙基-L-苯丙氨醇8的合成 取L-苯丙氨醇(1.80 g, 11.9 mmol)置于反應瓶中, 用5 mL DMF和10 mL H2O溶解, 再加入二碳酸二叔丁酯(3.29 mL, 14.3 mmol), 室溫下攪拌反應至析出大量白色固體, 停止攪拌, 室溫下繼續(xù)放置2 h. 將反應液分散到乙酸乙酯和水中, 萃取, 所得有機層以無水硫酸鎂干燥, 減壓蒸餾溶劑至干, 干燥. 向所得粗品中加入50 mL DMF溶解, 用冰水浴冷卻至0 ℃, 在氬氣保護下緩慢加入1.2 mL炔丙基溴(質(zhì)量分數(shù)80%), 再迅速加入氫化鈉(質(zhì)量分數(shù)60%, 1.15 g), 繼續(xù)攪拌反應50 min至TLC檢測反應完畢. 將反應液分散到乙酸乙酯和水中, 萃取, 所得有機層依次用飽和碳酸氫鈉和水洗滌, 無水硫酸鎂干燥, 減壓蒸餾溶劑至干, 得到中間體7.

將中間體7溶于10 mL二氯甲烷中, 用冰水浴冷卻至0 ℃, 在氬氣保護下緩慢加入10 mL三氟乙酸, 繼續(xù)攪拌反應30 min至TLC檢測反應完畢. 將反應液分散到乙酸乙酯/冰飽和碳酸鈉混合物中, 萃取, 所得有機層以水洗滌, 無水硫酸鎂干燥, 減壓蒸餾溶劑至干, 所得殘留物經(jīng)硅膠柱層析純化, 得0.83 g化合物8.

1.2.4 中間體11a～11c, 12a～12c和13a～13f的合成 參照文獻[5,6]方法制備化合物11a～11c, 12a～12c和13a～13f, 其中化合物11a～11c未經(jīng)柱層析純化直接用于下一步反應.

1.2.5 中間體14a～14f的合成 向100 mL單口燒瓶中加入中間體5(138 mg, 0.28 mmol), 13a～13f(0.22 mmol), 5.4 mL DMF和0.6 mL水, 待反應物完全溶解, 再依次加入L-抗壞血酸鈉(18 mg, 0.09 mmol)、 碘化亞銅(17 mg, 0.09 mmol)和N,N-二異丙基乙基胺(48 μL, 0.28 mmol), 室溫下攪拌反應2.5 h至TLC檢測反應完畢. 將反應液分散到乙酸乙酯和水中, 萃取, 所得有機層依次以鹽酸、 飽和碳酸氫鈉和飽和食鹽水(濃度均為0.1 mol/L)洗滌, 經(jīng)無水硫酸鎂干燥, 減壓蒸餾溶劑至干, 所得殘留物經(jīng)硅膠柱層析分離純化后得中間體14a～14f.

所有中間體的理化性質(zhì)、 質(zhì)譜及核磁共振數(shù)據(jù)分別列于表1～表3. 中間體 12a～12c, 13a～13f 和 14a～14f的核磁共振譜圖見圖S1～S30(見本文支持信息).

Table 1 Appearance, yields, melting points, specific rotation and ESI-MS data for all intermediates*

Continued

Table 2 1H NMR data for intermediates 3—5 and 8*

Table 3 1H NMR and 13C NMR data for intermediates 12a—12c,13a—13f and 14a—14f

Continued

Continued

Continued

Continued

1.2.6 目標化合物15a～15f的合成 取中間體14a～14f(0.18 mmol)置于反應瓶中, 加入4 mL甲醇和1 mL二氯甲烷溶解, 緩慢加入甲醇鈉(0.88 mL, 0.41 mol/L, 0.36 mmol), 室溫下攪拌30 min后, 加入陽離子交換樹脂中和, 調(diào)節(jié)pH至5～6, 過濾, 將濃縮濾液至干, 所得殘留物經(jīng)硅膠柱層析純化后得目標化合物15a～15f.

目標化合物15a～15f的理化性質(zhì)、 質(zhì)譜及核磁共振數(shù)據(jù)分別列于表4和表5, 核磁共振譜圖見圖S31～S42(見本文支持信息).

1.3 藥物對HBV DNA抑制實驗

參照文獻[12]方法測試了目標化合物15a～15f對HepG2 2.2.15細胞HBV DNA復制的抑制率.

Table 4 Appearance, yields, specific rotation and HRMS data for target compounds 15a—15f

Table 5 1H NMR and 13C NMR data for target compounds 15a—15f*

Continued

結果表明, 在50 μg/mL的濃度下, 目標化合物15a～15f的抑制率分別為44.07%, 32.52%, 63.53%, 72.55%, 55.66%和83.06%. 其中化合物15d和15f在25 μg/mL的濃度下仍具有較好的活性, 其抑制率分別為56.37%和57.61%.

2 結果與討論

2.1 化合物的合成

以二縮三乙二醇和D-半乳糖為原料, 經(jīng)乙?；?、 糖基化及疊氮化鈉取代等反應合成關鍵中間體5. 以L-苯丙氨醇為原料, 用二碳酸二叔丁酯[(Boc)2O]選擇性保護氨基, 再對其醇羥基進行炔丙基化得到中間體7, 中間體7在三氟乙酸存在下脫Boc保護, 得重要中間體8; 同時以L-苯丙氨醇、L-酪氨酸甲酯鹽酸鹽和一系列苯甲酸衍生物為原料經(jīng)縮合、 水解反應合成中間體11a～11c; 中間體11a～11c和8經(jīng)縮合、 烷基化反應即得炔丙基修飾的MTS衍生物13a～13f. 將13a～13f分別與中間體5進行Cu(Ⅰ)催化的點擊化學反應得中間體14a～14f, 最后在甲醇鈉作用下對其進行脫乙?；Ｗo即得目標化合物15a～15f. 所有目標化合物結構均經(jīng)1H NMR,13C NMR,1H-1H COSY, HMQC, DEPT和ESI-MS確認, 核磁共振譜圖見圖S31～S42, DEPT譜圖見圖S43～S48(見本文支持信息). 實驗中嘗試了2條路線合成中間體5. 合成路線Ⅰ(見Scheme 2)的反應步驟雖短, 但中間體5與原料極性無差異, 不利于反應監(jiān)測, 2步反應總收率為46%; 而合成路線Ⅱ(見Scheme 3)雖然以3步反應得中間體5, 但增大了產(chǎn)物與原料的極性差異, 且49%的總收率略高于合成路線Ⅰ, 故選擇合成路線Ⅱ合成中間體5.

Scheme 2 Synthetic route Ⅰ for intermediate 5

Scheme 3 Synthetic route Ⅱ for intermediate 5

在合成中間體12a～12c時, 曾嘗試多種反應條件對MTS衍生物的1c-位醇羥基進行炔丙基化, 包括NaH/DMF,(CH3)3COK/DMF, Ag2CO3/DMF等, 但是均未成功. 因此, 本文采用Scheme 1所示的合成路線, 先對Boc保護的苯丙氨醇進行炔丙基化, 而后脫保護基得含游離氨基的中間體8, 多步反應一鍋法完成, 總收率37%, 再將其與中間體11a～11c縮合即可. 在進行點擊化學反應時, 用Cu(Ⅰ)作催化劑, 以較高收率(>85%)得到三唑環(huán)連接的半乳糖苷MTS衍生物, 反應條件溫和、 操作簡便. 之后的脫乙?；磻捎昧耸覝叵乱约状尖c催化的策略, 此法反應快速且沒有副產(chǎn)物; 然后用強酸性陽離子交換樹脂中和pH, 避免使用常規(guī)無機酸中和而引入無機鹽, 簡便高效.

2.2 化合物氧苷鍵構型的確證

在糖基化過程中, 利用全乙酰半乳糖2-位羥基上乙酰基的鄰基參與效應, 可立體特異性地生成β-型糖苷鍵,1H NMR譜中化合物4半乳糖基C1—H與C2—H的偶合常數(shù)為8.0 Hz, 可判斷糖苷鍵的構型為β構型, 通過目標化合物半乳糖基的C1的C13化學位移和氫譜中端基質(zhì)子C1—H與C2—H的偶合常數(shù)可再次確認目標化合物中糖苷鍵的構型均為β構型[24].

2.3 生物活性

對化合物15a～15f的抗HBV活性測試結果表明, 在所測試的濃度范圍內(nèi), 所有目標化合物對HepG2 2.2.15細胞內(nèi)HBV DNA的復制均有抑制作用. 化合物15f在50 μg/mL濃度下對HepG2 2 2.2.15細胞株的抑制率為83%, 具有進一步研究的價值.

3 結 論

以疊氮化的二縮三乙二醇為連接臂, 全乙?；肴樘菫樘墙o體, 以L-苯丙氨醇、L-酪氨酸甲酯鹽酸鹽、 苯甲酸及其衍生物等為原料, 經(jīng)縮合、 水解、 烷基化、 糖基化、 環(huán)加成及脫乙酰基等反應步驟, 設計合成了6個具有肝靶向潛力的馬蹄金素(MTS)衍生物, 確認了所得目標化合物的結構, 并測試了其抗乙型肝炎病毒(HBV)活性. 結果表明, 所有目標化合物對HepG2 2.2.15細胞的HBV DNA的復制均有抑制作用, 并具有一定的量效關系, 且較前期設計合成的直接半乳糖糖基化MTS衍生物對體外HBV DNA的抑制率有所提高. 此結果為下一步設計更多新類型的具有肝靶向潛力的MTS衍生物, 并選擇抗HBV活性較好的衍生物進行其體內(nèi)活性測試及肝靶向性研究奠定了基礎.

支持信息見http://www.cjcu.jlu.edu.cn/CN/10.7503/cjcu20160098.

所有核磁數(shù)據(jù)由貴州省中國科學院天然產(chǎn)物化學重點實驗室張建新研究員測試、 提供, 在此表示衷心的感謝.

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(Ed.: P, H, N, K)

Synthesis and Anti-HBV Activity Evaluation of the Galactopyranosyl Derivatives of MTS Based on Click Reaction?

? Supported by the National Natural Science Foundation of China(No.81360472) and the Western Light Talent Culture Project, China(2014).

YUAN Jie1,4, LIU Qingchuan2, XU Guangcan1,3, LIANG Guangyi1,3*, XU Bixue1*

(1.TheKeyLaboratoryofChemistryforNaturalProductsofGuizhouProvinceandChineseAcademyofSciences,Guiyang550002,China; 2. 302HospitalofPLA,Beijing100039,China;3.GuiyangCollegeofTraditionalChineseMedicine,Guiyang550002,China;4.CollegeofHoubo,XinjiangMedicalUniversity,Klamayi834000,China)

Matijin-Su [N-(N-benzoyl-L-phenylalanyl)-O-acetyl-L-phenylalanol, MTS], a dipeptide derivative, was isolated from a Chinese ethnic drug Matijin(DichondrarepensForst.) which has been widely used in the treatment of chronic liver disease as folk medicine in China. A series of MTS derivatives with anti-hepatitis B virus(HBV) activitiy was synthesized by structural modification of MTS. One of MTS derivatives named “Tyrophentide” had been finished pre-clinical research and has been approved to do clinical study of phase Ⅰ by China Food and Drug Administration(CFDA). The preliminary pharmacokinetic experiments showed that it was widely distributed in many organs, and the concentration in liver was low. To improve the concentration in liver lesion tissue and increase the anti-HBV activity of MTS derivatives, a series of hepatic targeting galactopyranosyl derivatives of MTS 15a—15f was designed according to asialoglycoprotein receptor(ASGP-R) mediation and synthesized. Starting from unexpensive and commercially available galactose and triethylene glycol, the glycosyl donor with azide linker was achievedviaacetylation, glycosylation and azidation reaction. At the same time, propargylated MTS derivatives usingL-phenylalaninol,L-tyrosine methyl ester hydrochloride, benzoic acid and its derivatives as the starting materials were prepared by acylation, hydrolysis, alkylation, condensation reactions and so on. Then compounds 15a—15f with a 1,2,3-triazole unit were obtained from “click” chemistry reaction using copper(Ⅰ) catalyst in high yield(over 85%), which were deacetylated in the 0.41 mol/L solution of sodium methoxide to give target compounds. The structures of target compounds were confirmed by1H NMR,13C NMR,1H-1H COSY, HMQC, DEPT and ESI-MS. The anti-HBV activities of target compounds were evaluated in HepG2 2.2.15 cells. The screening results showed that all target compounds had inhibitory effect on HBV DNA replication in HepG2 2.2.15 cells. Compound 15f showed inhibition rate anti-HBV activity of 83% at 50 μg/mL and could be worthy of further research.

Hepatic targeting; Galactose; Derivatives of Matijin-Su; “Click” chemistry; Anti-hepatitis B virus activity

國家自然科學基金(批準號: 81360472)和“西部之光”人才項目(2014年)資助.

10.7503/cjcu20160098

O629

A

聯(lián)系人簡介: 梁光義, 男, 教授, 博士生導師, 主要從事天然產(chǎn)物化學方面的研究. E-mail: guangyi_liang@126.com

徐必學, 男, 博士, 副研究員, 主要從事藥物化學方面的研究. E-mail: bixue_xu@126.com