沈才杰　陳曉敏　嚴(yán)蕓萍　王健　儲(chǔ)慧民

不同劑量阿托伐他汀對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化性腎動(dòng)脈狹窄及腎功能的影響

沈才杰陳曉敏嚴(yán)蕓萍王健儲(chǔ)慧民

目的觀察不同劑量阿托伐他汀對(duì)腎動(dòng)脈粥樣硬化斑塊及腎功能的影響。方法經(jīng)螺旋CT血管成像（SCTA）明確ARAS患者75例，分為兩組：阿托伐他汀20 mg組（n=31例）及40 mg組（n=44例），測(cè)定服藥前及1個(gè)月后低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、超敏C反應(yīng)蛋白（hs-CRP）、腫瘤壞死因子α（TNF-α）及白介素6（IL-6），計(jì)算服藥前及隨訪3年后腎小球?yàn)V過(guò)率（eGFR）及ARAS百分比。結(jié)果LDL-C、hsCRP、TNF-α、IL-6、eGFR、ARAS狹窄率服藥前組間無(wú)顯著性差異（均P＞0.05），服藥后LDL-C、hs-CRP、TNF-α、IL-6、ARAS狹窄率均較服藥前減少（均P＜0.05），eGFR增加（P＜0.05）。40 mg組患者服藥后hs-CRP、TNF-α及IL-6均低于20 mg組（均P＜0.01），ARAS斑塊減少程度及eGFR顯著高于20 mg組（P＜0.01）。線性回歸分析顯示：服藥前eGFR與ARAS狹窄率無(wú)相關(guān)性，服藥后eGFR與ARAS狹窄率呈負(fù)相關(guān)（r=-0.64，P＜0.01）。結(jié)論阿托伐他汀對(duì)腎臟的保護(hù)作用具有劑量依賴性，可能與逆轉(zhuǎn)動(dòng)脈粥樣斑塊程度及改善炎癥有關(guān)。

阿托伐他汀；動(dòng)脈粥樣硬化；腎動(dòng)脈狹窄；腎功能

ARAS是目前腎動(dòng)脈狹窄的首要病因[1]，他汀類藥物在有效逆轉(zhuǎn)斑塊的同時(shí)，可降低心血管疾病相關(guān)炎性因子，從而起到多重腎臟保護(hù)作用[2-3]。本研究旨在探討不同劑量阿托伐他汀對(duì)ARAS、炎性因子及腎功能損傷的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

1　資料和方法

1.1一般資料選擇2008年1月至2011年12月在我院（26例）及寧波市第一醫(yī)院（49例）心內(nèi)科及腎內(nèi)科住院，經(jīng)SCTA明確為ARAS的患者75例，其中男性56例，女性19例，年齡35～78（59.82± 11.39）歲。入選標(biāo)準(zhǔn)：病史中至少有2項(xiàng)動(dòng)脈粥樣硬化的危險(xiǎn)因素；腎動(dòng)脈SCTA顯示存在腎動(dòng)脈狹窄，病變位于腎動(dòng)脈開口或近段。排除標(biāo)準(zhǔn)：大動(dòng)脈炎、纖維肌性發(fā)育不良、原發(fā)性腎臟病患者[2]，藥物過(guò)敏者，6個(gè)月內(nèi)并發(fā)急性心肌梗死或急性腦血管意外、嚴(yán)重心功能不全、嚴(yán)重肝功能異常、急慢性感染。

1.2方法

1.2.1治療方法所有患者均服用血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑（ACEI）/血管緊張素受體阻滯劑（ARB）和（或）鈣離子拮抗劑（CCB）及抗血小板聚集藥物，嚴(yán)格控制血糖，根據(jù)患者入院次序按隨機(jī)數(shù)字表進(jìn)行分組，分為口服阿托伐他?。⑵胀祝绹?guó)輝瑞公司生產(chǎn)）20mg組（31例）和40mg組（44例），每晚睡前服用。各組治療方法經(jīng)患者知情同意后進(jìn)行。

1.2.2血清學(xué)指標(biāo)檢測(cè)采集患者清晨空腹肘靜脈血，包括服藥前及服藥1個(gè)月后LDL-C，采用酶聯(lián)免疫法監(jiān)測(cè)hs-CRP、TNF-α及IL-6。以簡(jiǎn)化MDRD公式估算治療前及治療后2年估算eGFR[單位：ml/（min·1.73 m2）]，正常：eGFR＞90，輕度腎功能受損：60≤eGFR＜90，中度腎功能受損：30≤eGFR＜60，重度腎功能受損：＜30[4]。

1.2.3SCTA采用美國(guó)通用64排或東芝320排CT進(jìn)行掃描，使用Visipaque100ml，注射速度3～5ml/s。掃描范圍自腎上腺至腎臟下極，掃描時(shí)間8～10s，用自帶軟件進(jìn)行ARAS程度分析，狹窄率（％）=100×[1-（管腔狹窄直徑/正常管腔直徑）]，狹窄程度0級(jí)：無(wú)狹窄，Ⅰ級(jí)≤50％，50％＜Ⅱ級(jí)≤75％，Ⅲ級(jí)＞75％，Ⅳ級(jí)：100％閉塞，對(duì)于多處及雙側(cè)ARAS患者，取平均值。

1.2.4安全性及嚴(yán)重心腦血管事件監(jiān)測(cè)第1年每個(gè)月，以后每3個(gè)月接受肝功能、肌酸激酶、肌紅蛋白檢測(cè)。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)處理應(yīng)用SPSS16.0統(tǒng)計(jì)軟件，計(jì)量資料以表示，多組比較采用方差分析，組間兩兩比較采用LSD-t檢驗(yàn)，或非參數(shù)檢驗(yàn)（非正態(tài)資料）；計(jì)數(shù)資料以百分率表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)或Fisher精確檢驗(yàn)。對(duì)治療前后eGFR與ARAS狹窄率的相關(guān)性進(jìn)行雙變量線性回歸分析。

2　結(jié)果

2.1兩組一般資料的比較見(jiàn)表1。

表1　兩組一般資料的比較[例（％）]

由表1可見(jiàn)，兩組性別、年齡、嚴(yán)重心力衰竭、高血壓、糖尿病、高脂血癥體重指數(shù)、器質(zhì)性心臟病、服用藥物等一般資料差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05），其中兩組各有2例患者接受血液透析治療。

2.2兩組血清學(xué)指標(biāo)比較見(jiàn)表2。

表2　兩組血清學(xué)指標(biāo)比較

由表2可見(jiàn)，兩組服藥前LDL-C、hs-CRP、TNF-α、IL-6、eGFR差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05），兩組服藥后LDL-C、hs-CRP、TNF-α、IL-6均較服藥前降低（均P＜0.05），eGFR較服藥前均增加（均P＜0.05）。服藥后兩組LDL-C差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），40mg組服藥后hs-CRP、TNF-α、 IL-6均低于20mg組（均P＜0.05），eGFR高于20mg組（P＜0.01）。20mg組eGFR增高23例（74.19％）、40mg組eGFR增高39例（88.64％），兩組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

2.3兩組ARAS指標(biāo)比較見(jiàn)表3。

由表3可見(jiàn)，服藥前兩組腎功能受損患者比例差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05），ARAS狹窄率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；兩組服藥后ARAS狹窄率較服藥前均降低（均P＜0.05）,40mg組患者服藥后ARAS狹窄減少程度高于20mg組（P＜0.05）。線性回歸分析顯示，服藥前eGFR與ARAS狹窄率無(wú)相關(guān)性（r=0.22，P＞0.05），服藥后eGFR與ARAS狹窄率呈負(fù)相關(guān)（r=-0.64，P＜0.01）。

表3　兩組ARAS指標(biāo)比較

2.4安全性及嚴(yán)重心腦血管事件發(fā)生情況隨訪期間，所有患者均未發(fā)生與藥物相關(guān)的嚴(yán)重肝功能受損、肌酸激酶及肌紅蛋白明顯升高。兩組各新增需血液透析1例，嚴(yán)重心腦血管事件7例（13.33％）：20mg組發(fā)生腦梗死2例、心肌梗死1例（9.68％），40mg組發(fā)生腦梗死2例、心肌梗死2例（9.09％），兩組嚴(yán)重心腦血管事件發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.01，P＞0.05）。

3　討論

ARAS進(jìn)展常隱匿但潛在危害極大，如可導(dǎo)致腎血管性高血壓和缺血性腎病，SCTA檢查因有無(wú)創(chuàng)、較高的敏感度和準(zhǔn)確度的優(yōu)勢(shì)，在臨床實(shí)踐中常作為首選手段[5]。根據(jù)國(guó)際上多項(xiàng)隨機(jī)、多盲、多中心、長(zhǎng)期隨訪臨床試驗(yàn)結(jié)果，他汀類藥物已成為一、二級(jí)預(yù)防ARAS的基礎(chǔ)治療，LDL-C作為引起腎動(dòng)脈粥樣硬化及加速病情發(fā)展的主要脂質(zhì)成分，是衡量降脂的主要參考指標(biāo)[2,6-8]，但目前他汀類藥物與ARAS狹窄及eGFR改善的相關(guān)大型研究甚少。

本研究患者接受阿托伐他汀治療前LDL-C水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，接受20mg及40mg治療后LDL-C均明顯下降，目前國(guó)內(nèi)外尚無(wú)該特殊人群及指定劑量的類似研究，結(jié)合2013年ACC/AHA公布的MESA研究結(jié)果[8]，該治療研究方案在當(dāng)初入組時(shí)具有很強(qiáng)的創(chuàng)新性。嚴(yán)健華等[6]對(duì)疑診和確診冠心病患者進(jìn)行腎動(dòng)脈造影顯示，ARAS狹窄≥50％患者占16.3％，雙側(cè)ARAS3.9％，單側(cè)左腎ARAS 6.5％，單側(cè)右腎ARAS5.9％，與本研究結(jié)果類似，同時(shí)發(fā)現(xiàn)危險(xiǎn)因素可能與年齡、代謝綜合征、冠心病等密切相關(guān)，本研究中高血壓52例（69.33％）、糖尿病36例（48.00％）、高脂血癥72例（96.00％）、嚴(yán)重心力衰竭23例（29.33％）、器質(zhì)性心臟病15例（20.00％），針對(duì)這些高危因素的合理治療至關(guān)重要，但在現(xiàn)實(shí)世界研究中進(jìn)行合理、定量、定時(shí)監(jiān)測(cè)往往非常困難。大量基礎(chǔ)及臨床研究證實(shí)，他汀類藥物在治療動(dòng)脈粥樣硬化相關(guān)疾病中還發(fā)揮抗氧化應(yīng)激以及抗炎癥作用，可以穩(wěn)定斑塊甚至逆轉(zhuǎn)斑塊，該效應(yīng)可獨(dú)立于LDL-C降低作用之外[7,9-10]。本研究ARAS患者接受不同劑量阿托伐他汀治療，發(fā)現(xiàn)兩者LDL-C差異并無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但hs-CRP、TNF-α、IL-6較前明顯下降，且以高劑量為甚，可見(jiàn)阿托伐他汀在炎癥介質(zhì)調(diào)節(jié)中效果顯著。另有研究對(duì)雙側(cè)ARAS患者控制高膽固醇血癥數(shù)年后，經(jīng)腎動(dòng)脈造影證實(shí)雙側(cè)腎動(dòng)脈狹窄程度均明顯減輕[11]。本研究經(jīng)服用不同強(qiáng)度阿托伐他汀后，ARAS狹窄率較服藥前明顯減少，且存在劑量依賴性，驗(yàn)證了最新血脂指南建議下不同強(qiáng)度他汀的獲益結(jié)果[8]。動(dòng)脈粥樣硬化作為一種全身性的疾病，腎動(dòng)脈與其他部位的動(dòng)脈粥樣硬化可能有著共同的危險(xiǎn)因素，本研究雖未對(duì)上述患者進(jìn)行冠狀動(dòng)脈造影比較，但隨訪發(fā)生嚴(yán)重心腦血管事件高達(dá)13.33％，間接提示ARAS是心腦血管病事件的重要危險(xiǎn)因素[12]。

在腎功能方面，eGFR較肌酐更能準(zhǔn)確反映腎臟損傷的嚴(yán)重程度[4]。ASTRAL調(diào)查組近來(lái)對(duì)ARAS患者進(jìn)行單純藥物治療與藥物+介入治療效果相比，5年隨訪周期后結(jié)果顯示：后組患者每年平均肌酐下降1.6μmol/L，但兩者在血壓、腎功能、腎臟及心血管事件均無(wú)顯著差異[13]，加上介入診治中對(duì)比劑對(duì)腎臟潛在的損傷作用，提示積極有效的藥物干預(yù)不失為首選治療方案。WU等[14]對(duì)缺血再灌注損傷鼠動(dòng)物模型進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)阿托伐他汀對(duì)腎臟的直接保護(hù)機(jī)制，可能與抗炎效應(yīng)及抗氧化有關(guān)，另有研究證實(shí)長(zhǎng)期使用他汀類藥物可促生血管，改善了腎臟微血管功能[3]，也可能與改善膽固醇栓塞直接相關(guān)[8]。本研究患者入組前均存在不同程度IRF，除積極控制腎功能損害相關(guān)疾病外，其中接受ACEI/ARB、CCB藥物治療患者分別達(dá)62例（82.67％）及54例（72.00％），平均eGFR較服藥前明顯增加，且存在劑量依賴性，但兩組eGFR增加患者比例差異并無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示其可能存在較大的個(gè)體差異性，考慮除前述炎癥指標(biāo)及LDL-C改善相關(guān)外，可能與狹窄程度有一定關(guān)聯(lián)。Takumi等[15]對(duì)33例接受腎動(dòng)脈支架植入術(shù)后患者通過(guò)血管內(nèi)超聲檢查進(jìn)行腎功能與斑塊范圍及性質(zhì)評(píng)估，其中51.52％患者存在雙側(cè)腎動(dòng)脈狹窄（狹窄程度均＞60％），平均eGFR 56.4ml/（min· 1.73m2），結(jié)果顯示，病變處階差及斑塊組分與基線水平eGFR相關(guān)性較差，支架植入術(shù)后eGFR與不穩(wěn)定斑塊組分及大小呈負(fù)相關(guān)。本研究結(jié)果顯示服藥前eGFR與ARAS狹窄率無(wú)相關(guān)性，但服藥后兩者呈負(fù)相關(guān)，本研究患者狹窄程度顯著低于上述研究加上不同他汀類藥物存在的優(yōu)劣及人群差異性等因素，可能導(dǎo)致eGFR改善程度不一，我們推測(cè)阿托伐他汀在減少SRAS狹窄程度也可能以減少不穩(wěn)定斑塊比率及相應(yīng)數(shù)量為主，至于其因素間權(quán)重及作用先后需要日后研究進(jìn)一步證實(shí)。

本文也存在一定的局限性。首先，病例組樣本量不大；其次，藥物服用雖規(guī)范，但實(shí)際不太可能完全監(jiān)測(cè)各項(xiàng)指標(biāo)維持正常，如血壓、血糖及心力衰竭等；另外，一些潛在影響腎功能藥物（如ACEI/ARB、利尿劑等）及生活相關(guān)因素（如吸煙、飲酒、缺乏運(yùn)動(dòng)等）等可能干擾研究結(jié)果；再者，人類腎臟功能隨著年齡增大可出現(xiàn)進(jìn)行性下降，在小樣本時(shí)可能因個(gè)體敏感度影響實(shí)驗(yàn)結(jié)果。

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（本文編輯：馬雯娜）

Comparison of the effects of different doses of atorvastatin on atherosclerotic renal artery stenosis(ARAS)and renal function

SHEN Caijie,CHEN Xiaomin,YAN Yunping,et al.Department of Cardiology,Ningbo NO.7 Hospital,Ningbo 315000,China
Corresponding author:CHU Huimin，E-mail:shenzihai1101@126.com

ObjectiveTo investigate the effects of different doses of atorvastatin on renal artery atherosclerosis and renal function.Methods75 patients with atherosclerotic renal artery stenosis(ARAS)determined by spiral computed tomographywere enrolled.Theytookatorvastatin 20 mg daily(group 1,n=31)or40 mg daily(group 2,n=44).LDL-C,hs-CRP, tumor TNF-α and IL-6 were measured before and one month after treatment.The eGFR and renal artery stenosis were calculated before and 3 years lateraftertreatment.ResultsLDL-C,hs-CRP,TNF-α,IL-6,eGFR,and the degree ofARAS were not significant difference between two groups before treatment.They decreased significantly except the eGFR increased significantlyaftertreatmentin both groups(allP＜0.05).hs-CRP,TNF-αand IL-6 were significantlylower,while the eGFRand the improvementofARAS were significantlyhigherin group 2 than in group 1(allP＜0.01).The eGFRwas negativly related to the percentage of ARAS after treatment(r=-0.42,P＜0.05)but not before treatment.ConclusionAtorvastatin improves renalfunction in dose-dependentmanner.Itmaybe related to the reduction ofinflammatoryand ARAS.

Atorvastatin;Atherosclerosis;Renal artery stenosis;Renal function

315202浙江省寧波市第七醫(yī)院心內(nèi)科（沈才杰、嚴(yán)蕓萍），浙江省寧波市第一醫(yī)院心內(nèi)科

儲(chǔ)慧民，E-mail:shenzihai1101@126.com

（2015-10-14）