劉 博，周興卓，王春燕，李明春

（1.中國人民解放軍第401醫(yī)院，山東 青島 266071； 2.青島大學(xué)附屬醫(yī)院，山東 青島 266071）

4 22例藥物熱國內(nèi)文獻(xiàn)分析

劉 博1，周興卓2，王春燕1，李明春1

（1.中國人民解放軍第401醫(yī)院，山東 青島 266071； 2.青島大學(xué)附屬醫(yī)院，山東 青島 266071）

目的 探討藥物熱的臨床表現(xiàn)、發(fā)生機(jī)制、特點(diǎn)及規(guī)律，為臨床合理、安全用藥提供參考。方法 通過檢索中國知網(wǎng)（CNKI）、萬方數(shù)據(jù)庫、維普資訊網(wǎng)公開發(fā)表的有關(guān)藥物熱的醫(yī)藥文獻(xiàn)，對符合條件的文獻(xiàn)進(jìn)行分類及匯總。結(jié)果 共檢索到文獻(xiàn)356篇，原始病例422例。發(fā)生藥物熱的藥物主要是抗菌藥物152例（36.02%），中藥制劑66例（15.64%）；主要給藥途徑是靜脈滴注，共282例（66.82%）；343例（81.28%）病例除發(fā)熱外還伴發(fā)其他癥狀，以全身性損害（如寒戰(zhàn)、全身發(fā)抖）和皮膚損害（如皮疹）為主；275例（65.16%）病例于用藥7 d天內(nèi)出現(xiàn)藥物熱，停用可疑藥物后302例（71.56%）病例在3 d內(nèi)體溫恢復(fù)正常。結(jié)論 治療藥物熱最好的辦法就是停用可疑藥物。臨床要正確認(rèn)識并重視藥物熱，加強(qiáng)合理用藥，減少藥品不良反應(yīng)的發(fā)生，提高臨床合理安全用藥的水平。

藥物熱；發(fā)熱；藥品不良反應(yīng)；合理用藥

藥物熱（DF）是由于使用藥物直接或間接引起的發(fā)熱，是常見的藥品不良反應(yīng)，也是一種藥源性疾病。隨著藥物新品種的不斷問世，藥物不合理應(yīng)用現(xiàn)象也逐漸增多，導(dǎo)致藥物熱的發(fā)生率不斷增加。但是部分醫(yī)務(wù)人員對藥物熱的認(rèn)識和重視程度不夠，特別是對一些發(fā)熱延后、不容易跟原有疾病的發(fā)熱區(qū)分或不伴發(fā)其他藥品不良反應(yīng)的藥物熱不能及時發(fā)現(xiàn)，如抗菌藥物所導(dǎo)致的藥物熱就容易與原發(fā)感染性疾病引起的發(fā)熱混淆，且不易被臨床醫(yī)生察覺。筆者檢索356篇(422例患者)關(guān)于藥物熱的國內(nèi)醫(yī)藥文獻(xiàn)，并進(jìn)行了分析，以期為臨床合理、安全用藥提供參考，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 資料來源及檢索方法

通過檢索中國知網(wǎng)（CNKI）、萬方數(shù)據(jù)庫和維普資訊網(wǎng)，在知網(wǎng)中分別以“篇名”“摘要”“關(guān)鍵詞”為檢索項(xiàng)，在萬方數(shù)據(jù)庫中分別以“摘要”“標(biāo)題”“關(guān)鍵詞”為檢索項(xiàng)，在維普資訊網(wǎng)中以“題名或關(guān)鍵詞”“文摘”為檢索項(xiàng)，輸入檢索關(guān)鍵詞“藥物熱”或“發(fā)熱”進(jìn)行檢索。檢索時間范圍為2000年1月1日至2016年5月1日。

1.2 藥物熱判定標(biāo)準(zhǔn)

藥物熱主要采取排除性診斷，根據(jù)患者的臨床癥狀、用藥情況、治療效果、實(shí)驗(yàn)室檢查等進(jìn)行綜合判斷，如果發(fā)熱原因不能用別的病因解釋，但是能肯定發(fā)熱和用藥之間的關(guān)聯(lián)性就可以確診為藥物熱。即原發(fā)疾病因?yàn)橛盟幱泻棉D(zhuǎn)，給藥停止之后發(fā)熱停止，再次給藥后發(fā)熱復(fù)發(fā)，確定為藥物熱[1]。

1.3 文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn)與排除標(biāo)準(zhǔn)

檢索到的文獻(xiàn)按以上標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行篩選，要求文獻(xiàn)的原文中，患者性別和年齡、原患疾病、藥品名稱與劑型、劑量與給藥方法、用藥后出現(xiàn)發(fā)熱的時間、臨床癥狀、治療與轉(zhuǎn)歸情況、有無再激發(fā)等基本資料完整，而且文獻(xiàn)中明確肯定用藥和發(fā)熱之間的關(guān)聯(lián)性。排除基本資料不完整、重復(fù)報道的文獻(xiàn)、綜述、摘要和二次綜合分析文獻(xiàn)，以及無法判斷用藥與發(fā)熱之間關(guān)聯(lián)性的文獻(xiàn)[2]。

2 結(jié)果

2.1 檢索情況說明

共收集到符合條件的文獻(xiàn)356篇，患者422例。

2.2 性別與年齡

422例患者中，男234例，女186例，未交待性別的2例；年齡最小19 d[3]，最大91歲[4]，2例年齡不詳。詳見表1。

表1 發(fā)生藥物熱的患者性別與年齡分布

2.3 既往藥物過敏史

無藥物過敏史140例；不詳239例；青霉素過敏18例；頭孢菌素類過敏6例；磺胺類過敏9例；沙星類2例；氨曲南、鏈霉素、多種抗菌藥物各1例；阿司匹林、解熱鎮(zhèn)痛藥各1例；利福平、吡嗪酰胺各1例；異丙嗪、卡馬西平各1例；嗎替麥考酚酯膠囊（驍悉）過敏1例；他巴唑、氨基比林、痰熱清同時過敏者1例；阿莫西林、甲巰咪唑、釓噴酸葡胺、茵梔黃同時過敏者1例；1例具體藥物不詳；4例僅交代對青霉素不過敏，其他不詳；5例對頭孢菌素類不過敏，其他不詳。

2.4 原患疾病

在422例患者中，乙型肝炎、急性腸胃炎、胃癌等消化系統(tǒng)疾病53例；急性上呼吸道感染、肺炎、肺結(jié)核等呼吸系統(tǒng)疾病124例；冠狀動脈粥樣硬化性心臟病、心絞痛、高血壓等循環(huán)系統(tǒng)疾病45例；腦梗死、缺血性腦卒中、癲癇等神經(jīng)系統(tǒng)疾病52例；泌尿系統(tǒng)感染、腎盂腎炎等泌尿系統(tǒng)疾病14例；糖尿病、甲亢等內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病16例；免疫系統(tǒng)疾病5例；血液系統(tǒng)疾病6例；皰疹、麻疹、傷寒、手足口病等傳染性疾病10例；婦科疾病16例；骨科疾病及手術(shù)22例；眼部疾病4例；耳部疾病1例；拔牙手術(shù)等口腔科疾病5例；剖宮產(chǎn)手術(shù)12例；乳腺癌手術(shù)、腹股溝斜疝術(shù)各2例；頸面部燒傷1例；藥物超敏綜合征1例。

2.5 致藥物熱的藥物種類和品種

致藥物熱的藥物共15大類，175個品種，以抗菌藥物、中藥制劑、呼吸系統(tǒng)藥物為主，見表2。422例患者中，抗菌藥物所致藥物熱152例，見表3。中藥制劑所致藥物熱有66例，見表4。

表2 致藥物熱的藥物種類和品種

2.6 給藥途徑

42例患者中，使用最多的劑型是注射劑，共300例。給藥途徑主要是靜脈滴注，282例（66.82%）；其次為口服給藥，108例（25.59%）。詳見表5。

表3 152例致藥物熱抗菌藥的種類及品種

表4 66例致藥物熱的中藥制劑種類及品種

表5 致藥物熱的藥物給藥途徑

2.7 發(fā)生藥物熱的平均體溫

42例患者中，測量的最高體溫為 41.5℃[5]，最低體溫為37.2℃[6]，7例不詳，1例未測。文獻(xiàn)均肯定了用藥和發(fā)熱之間的關(guān)聯(lián)性。其中37～39℃（不含39℃）有202例（47.87%）；39～40℃（不含 40℃）有 171例（40.52%）；40℃及以上有41例（9.72%）。大多數(shù)文獻(xiàn)都未提及測量的具體部位。

2.8 出現(xiàn)藥物熱的時間分布

58例在30 min內(nèi)發(fā)生，其中47例在用藥過程中發(fā)生（靜脈滴注給藥），11例在用藥后發(fā)生；171例在當(dāng)天發(fā)生。出現(xiàn)藥物熱時間最短的僅1 min[7]，時間最長的為2個半月，即75 d[8]。具體的藥物熱出現(xiàn)時間分布見表6。

表6 藥物熱出現(xiàn)時間分布[例（%）]

2.9 伴發(fā)癥狀及其他臨床表現(xiàn)

有66例是單純性發(fā)熱，無其他伴發(fā)癥狀。13例不詳，文獻(xiàn)未交代。343例發(fā)熱且伴發(fā)其他臨床癥狀，即552例次同時出現(xiàn)好幾種臨床癥狀；累及器官／系統(tǒng)前3位的分別是全身性損害185例次（33.51%）、皮膚95例次（17.15%）、消化系統(tǒng)77例次（13.95%）。伴發(fā)癥狀所累及器官／系統(tǒng)前3位的排序與何代洲等[9]的報道一致，見表7。

2.10 是否伴發(fā)皮疹

422患者中，皮疹71例（16.82%），無皮疹 87例（20.62%），文獻(xiàn)中未提及的有264例（62.56%）。

2.11 治療及轉(zhuǎn)歸

422患者中，停藥后體溫恢復(fù)正常的有 167例（39.57%）；停藥后采取了相應(yīng)的對癥治療措施（如物理降溫、抗過敏治療和激素治療等）有220例（52.13%）；停藥后換用其他同類藥繼續(xù)治療未再發(fā)熱的有25例（5.92%）；將藥物減量不再發(fā)熱的有3例（0.71%）；改變藥物給藥途徑后體溫恢復(fù)正常的有1例（0.24%）；未采取任何措施，自行緩解體溫恢復(fù)正常的有6例（1.42%）。

2.12 處置后的平均體溫

采取處理措施后，患者的體溫有所下降。42例患者中，測量的最低體溫為35.5℃[10]，最高體溫為38.1℃[11]。其中不高于37℃的有58例，37℃以上的有25例，3例未提及處置后的體溫，336例體溫恢復(fù)正常，體溫未知。

2.13 停藥后藥物熱的持續(xù)時間

422例患者中，30例在30 min內(nèi)體溫下降，233例在當(dāng)天體溫下降。停藥后藥物熱維持時間最短的10 min[12]，最長的15 d[13]。結(jié)果見表8。

表7 藥物熱伴發(fā)的癥狀及其他臨床表現(xiàn)[例（%）]

表8 停藥后藥物熱的持續(xù)時間

2.14 再激發(fā)情況

422例患者中，115例（27.25%）患者停藥一段時間再次用藥（包括同種藥改變了劑型和給藥方法）仍然出現(xiàn)發(fā)熱的情況，且潛伏期更短；1例（0.24%）再激發(fā)之后無發(fā)熱和其他不適現(xiàn)象；1例（0.24%）換用同種藥后也發(fā)熱；28例（6.64%）患者無再激發(fā)過程；277例（65.64%）不詳，文獻(xiàn)未提及是否進(jìn)行了再激發(fā)。

3 討論

3.1 藥物熱的特點(diǎn)及判定

通常沒有明顯的感染病灶或原來的傳染病灶已經(jīng)基本治愈。體溫升高，但中毒現(xiàn)象并不明顯，精神狀態(tài)尚可。除發(fā)熱外，還伴有其他癥狀，如寒戰(zhàn)、關(guān)節(jié)肌肉疼痛、惡心嘔吐、腹瀉、肝損害等，少數(shù)患者可出現(xiàn)皮疹，極少數(shù)出現(xiàn)剝脫性皮炎。在用藥后體溫恢復(fù)正常后又突然升高，發(fā)熱原因無法用感染加重或繼發(fā)感染來解釋，熱度與用藥時間點(diǎn)一致，隨著藥物代謝而降低[14]，停用藥物體溫一般在24～48 h內(nèi)恢復(fù)正常，這種情況藥物熱的可能性非常大；對于感染或其他疾病引起的發(fā)熱，一般停藥之后體溫會升高。如果停藥一段時間后再次使用藥物仍發(fā)熱，且出現(xiàn)時間更短，臨床癥狀相似，甚至遠(yuǎn)超原來的熱度，可以確認(rèn)一定是藥物導(dǎo)致的發(fā)熱。再激發(fā)試驗(yàn)可以確診藥物熱，但是由于危害性比較大，所以不建議使用該方法。本次調(diào)查中有115例進(jìn)行了再激發(fā)試驗(yàn)，多數(shù)是在醫(yī)生監(jiān)護(hù)下，征得患者家屬同意的情況下完成的。對于多藥合并使用產(chǎn)生的藥物熱，可以分別停藥來判斷是哪種藥物導(dǎo)致的發(fā)熱，如抗結(jié)核藥一般是多藥聯(lián)用的抗癆方案，可以采取這種辦法。

3.2 藥物熱的發(fā)生機(jī)制

1）變態(tài)反應(yīng)[15]：由免疫反應(yīng)介導(dǎo)，可伴有皮疹、蕁麻疹、嗜酸性粒細(xì)胞增多等現(xiàn)象。2）藥物的制造或使用過程受到污染，或者儲存方式不當(dāng)：感染了微生物、內(nèi)毒素或其他雜質(zhì)，就會引起外源性致熱原導(dǎo)致發(fā)熱的現(xiàn)象，如2例因?yàn)闆]有按藥品說明書要求避光保存，導(dǎo)致維生素K1注射液變質(zhì)，使患者發(fā)熱，寒戰(zhàn)，注射部位發(fā)紅、痛癢、片狀紅斑。3）違背藥物正確使用方法：最常見的就是給藥途徑不正確，如1例患者靜脈滴注人參多糖注射液，未按藥品說明書要求的肌內(nèi)注射的方法使用，結(jié)果引起了寒戰(zhàn)、高熱；用藥劑量不合理，特別是大劑量易引起藥物熱，如1例患者靜脈滴注苦參素注射液出現(xiàn)寒戰(zhàn)，全身肌肉顫抖，與苦參素濃度過高有關(guān)；無嚴(yán)格適應(yīng)證給藥，特別是抗菌藥物；最后如果配制溶液時pH偏差過大時也會引起藥物熱。4）藥物自身的藥理作用引起發(fā)熱：如抗菌藥物殺滅大量病原菌或作用于病變部位時，釋放的內(nèi)毒素、炎性介質(zhì)等引起機(jī)體發(fā)熱。5）藥物影響體溫調(diào)節(jié)機(jī)制：有些神經(jīng)系統(tǒng)的藥物，可直接影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)的體溫調(diào)節(jié)機(jī)制。6）特異質(zhì)反應(yīng)：由基因缺陷引起，與遺傳因素有關(guān)。

3.4 藥物熱的人群特點(diǎn)、藥物類別、劑型及給藥途徑

由表1可知，男女比例為1.26∶1，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.5）；60歲以上的老年人最多，有 128例，占30.33%，可能與老年人免疫功能減退，合并多種疾病，同時使用多種藥物有關(guān)。

能夠引起藥物熱的藥物種類很多，幾乎覆蓋了所有類別。由表3和表4可知，主要以抗菌藥、中藥制劑、抗結(jié)核藥為主，共260例，占53.14%。

由表5可知，300例使用的都是注射劑，注射劑是引起藥物熱的主要劑型。

3.5 藥物熱的臨床表現(xiàn)

由表6可知，本次調(diào)查中，58例在30 min內(nèi)發(fā)生藥物熱，171例發(fā)生在當(dāng)天，最長的是75 d。體溫最高達(dá)41.5℃，39℃以上的有212例（50.24%）。僅有66例是單純性發(fā)熱，未伴發(fā)其他癥狀。由表7可知，還伴發(fā)其他臨床癥狀，以全身性損害（185例次，33.51%），皮膚（95例次，17.15%），消化系統(tǒng)（77例次，13.95%）為主。藥物熱患者常見的伴發(fā)癥狀為皮疹，其中71例（16.82%）出現(xiàn)了皮疹，大部分病例同時伴有多種臨床癥狀，累及多個器官，大多數(shù)通過停藥或?qū)ΠY處理后恢復(fù)良好。

3.6 藥物熱的治療和預(yù)防

藥物熱的預(yù)防很重要。臨床醫(yī)師應(yīng)對所用藥物的成分、作用機(jī)制、藥品不良反應(yīng)等有全面了解，嚴(yán)格掌握其適應(yīng)證和禁忌證，避免濫用和不合理使用，特別是抗菌藥物[16]。用藥前要詳細(xì)詢問患者的過敏史和用藥史，對某種藥物過敏應(yīng)避免使用，可換用同類藥物治療；需要作皮膚過敏性試驗(yàn)（簡稱皮試）的藥物在用藥前一定要作皮試；注意交叉過敏的現(xiàn)象，過敏體質(zhì)者對一種藥物過敏，很有可能對多種藥物過敏，要及時記錄并告知患者和家屬，避免重復(fù)應(yīng)用。仔細(xì)觀察病情，對可能引起藥物熱的藥物做到心中有數(shù)，使用過程中要密切觀察，及時發(fā)現(xiàn)可疑藥物，對癥下藥，減少不必要的藥物使用。

懷疑是藥物熱的患者，首先停用可疑藥物；如果熱度不高或癥狀較輕時，可以不采取特殊處理，體溫可自行恢復(fù)正常；若熱度較高或伴有其他癥狀，應(yīng)采取相應(yīng)的對癥支持治療，如物理降溫，大量補(bǔ)液加快藥物排泄及退熱，應(yīng)用抗組胺藥物、解熱鎮(zhèn)痛藥、糖皮質(zhì)激素等進(jìn)行治療。本次調(diào)查中，167例（39.57%）患者停藥后體溫逐漸恢復(fù)正常。在未找出可疑藥物之前可以有計(jì)劃的2～3 d停用一種藥物，首先停用最有可能引起藥物熱的藥物，參考文獻(xiàn)相關(guān)報道確定是哪種藥物引起的發(fā)熱，或根據(jù)病情需要，決定是否改換其他藥物，如懷疑是抗菌藥物導(dǎo)致的藥物熱但又不確定感染是否得到了完全控制，可以換用另一種藥物結(jié)構(gòu)、抗菌作用機(jī)制完全不同的抗菌藥。抗結(jié)核藥一般是多藥聯(lián)用，可以每隔2～3 d停用一種藥物，其他治療不變，如果確定是哪一種藥物引起的發(fā)熱，再換用其他類別的藥物繼續(xù)抗癆治療。如果患者嚴(yán)重高熱，最好先停用一切使用的藥物，觀察1～2 d，若體溫繼續(xù)升高，就可以排除藥物熱；如果體溫呈下降趨勢，說明是藥物導(dǎo)致的發(fā)熱，應(yīng)針對臨床癥狀采取相應(yīng)的措施[17]。

綜上所述，藥物熱涉及的藥物種類繁多，發(fā)生機(jī)制復(fù)雜，個體特異性導(dǎo)致臨床特點(diǎn)各異，并且缺乏統(tǒng)一的判斷標(biāo)準(zhǔn)，又經(jīng)常與感染性發(fā)熱混淆，因此臨床診斷困難。為避免或減少藥物熱的發(fā)生，預(yù)防顯得格外重要。臨床醫(yī)護(hù)人員應(yīng)提高對藥物熱的認(rèn)識和重視程度，嚴(yán)格按照用藥指征用藥，用藥過程中密切觀察，發(fā)現(xiàn)問題及時處理。熟悉藥物熱的發(fā)病機(jī)制、臨床表現(xiàn)及診斷依據(jù)，進(jìn)一步提高合理用藥水平，能及時識別和處理藥物熱，對患者的治療有重要意義。

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Literature Analysis of 422 Cases on Drug Fever

Liu Bo1,Zhou Xingzhuo2,Wang Chunyan1,Li Mingchun1
(1.PLA No.401 Hospital,Qingdao,Shandong,China 266071; 2.The Affiliated Hospital of Qingdao University,Qingdao,Shandong,China 266071)

Objective To understand the clinical manifestations of drug fever,to explore the mechanism,characteristics and rules of drug fever,to provide reference for clinical rational drug use.M ethods Medical literature related to drug fever in CNKI(CNKI),Wanfang database and VIP were retrieved,and the ones that met the requirements were classified and summaried.Results A total of 356 articles were retrieved and 422 cases were original.Drug fever drugs were mainly antibacterials(152 cases,36.02%),Chinese medicine preparation (66 cases,15.64%);the route of administration wasmainly intravenousinjection (282 cases,66.82%);343 cases (81.28%)accompanied with other symptoms besides fever,which were mainly systemic damage(shiver,whole body shaking)and skin lesions(rash);275 cases(65.16%)occurred drug fever within 7 d of drug use,and in 302 cases(71.56%)the body temperature returned to normal within 3 d after discontinuation of suspicious drug.The best way to treat the drug fever was to stop using the suspected drug.Conclusion The clinical need to correctly understand and pay attention to drug fever,strengthen the rational use of drugs, reduce the incidence of adverse drug reactions,improve the level of clinical rational drug safety.

drug fever;fever;adverse drug reaction;rational drug use

R969.3；R595.3

A

1006－4931(2016)21－0074－05

劉博，碩士研究生，主管藥師，研究方向?yàn)榕R床藥學(xué)，（電話）0532－51870213（電子信箱）liubo8314＠163.com；王春燕，碩士研究生，副主任藥師，研究方向?yàn)榕R床藥學(xué)，本文通訊作者，（電話）0532－51870213（電子信箱）wangchunyan401＠126.com。

2016－07－11)