張瑞荃，李志雄

（1.哈爾濱商業(yè)大學(xué)生命科學(xué)與環(huán)境科學(xué)研究中心，哈爾濱150076；2.中國(guó)科學(xué)院上海藥物研究所，上海201203）

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糖尿病治療中緩控釋制劑的研究進(jìn)展

張瑞荃1，2，李志雄2

（1.哈爾濱商業(yè)大學(xué)生命科學(xué)與環(huán)境科學(xué)研究中心，哈爾濱150076；2.中國(guó)科學(xué)院上海藥物研究所，上海201203）

［摘 要］糖尿病伴隨多種發(fā)病機(jī)理和并發(fā)癥，已成為越來(lái)越流行的疾病，急需新型的治療方法來(lái)達(dá)到穩(wěn)定的治療效果。通過(guò)檢索近年來(lái)糖尿病治療中的緩控釋制劑的應(yīng)用，總結(jié)歸納出目前應(yīng)用較廣泛的有多肽類藥物、雙胍類藥物和磺脲類藥物等，其微球、納米粒、脂質(zhì)體、滲透泵片等新劑型的應(yīng)用可實(shí)現(xiàn)緩控釋效果，提高藥物的生物利用度，并有效地避免不必要的副作用。

［關(guān)鍵詞］糖尿??；緩控釋制劑；新型給藥系統(tǒng)

0　引言

糖尿?。―iabetes mellitus，DM）是由遺傳因素、免疫功能紊亂、微生物感染及其毒素、自由基毒素、精神因素等各種致病因子作用于機(jī)體，導(dǎo)致胰島功能減退、胰島素抵抗等引發(fā)的糖、蛋白質(zhì)、脂肪、水和電解質(zhì)等一系列代謝紊亂的綜合征。持續(xù)的高血糖與長(zhǎng)期的代謝紊亂可導(dǎo)致全身組織器官，特別是眼、腎、心血管及神經(jīng)系統(tǒng)的損害及其功能障礙和衰竭，患者往往最后死于并發(fā)癥，［1］因此，糖尿病降糖治療領(lǐng)域的進(jìn)一步發(fā)展刻不容緩。目前廣泛運(yùn)用于臨床的有口服降糖藥和胰島素及胰島素類似物，口服降糖藥包括:雙胍類藥物、磺酰脲類降糖藥、非磺脲類胰島素促泌劑、α-糖苷酶抑制劑和胰島素致敏劑。［2］但該類藥物臨床應(yīng)用的副作用大，有10%的糖尿病患者因治療失效而病情加重。胰島素的應(yīng)用經(jīng)歷了近百年的歷程，目前人們最期待的是非注射式胰島素的臨床應(yīng)用。

隨著生物技術(shù)的發(fā)展，多肽和蛋白類藥物的不斷涌現(xiàn)，逐漸推進(jìn)了糖尿病新療法的發(fā)展，研究者們致力于研究新型給藥系統(tǒng)，利用各種新型藥物傳遞系統(tǒng)（Drug delivery systems，DDSs），將藥物包裹于生物可降解和生物相容性好的載體材料中，不僅能防止藥物在體內(nèi)的快速降解，實(shí)現(xiàn)緩釋或控釋效果，還能將藥物濃集于靶組織，避免不必要的副作用。［3］

本文對(duì)近年來(lái)糖尿病治療中的控釋制劑，主要包括多肽類藥物的微球、納米粒和脂質(zhì)體等新劑型，以及雙胍類和磺脲類等控釋劑型進(jìn)行綜述。

1　胰島素及其類似物

迄今為止，應(yīng)用于臨床達(dá)90年之久的胰島素（insulin）仍是糖尿病治療中控制血糖最重要的手段。臨床上以注射為主要途徑，疼痛感強(qiáng)，病人順應(yīng)性差，給藥方式使用不便，半衰期短，需頻繁給藥，還可能由于釋藥不穩(wěn)定導(dǎo)致低血糖反應(yīng)，因此其長(zhǎng)效制劑已成為近年來(lái)的研究熱點(diǎn)。

1.1胰島素微球制劑

微球制劑是一種極具潛力的劑型，在藥學(xué)領(lǐng)域中有著廣泛的應(yīng)用。微球包載胰島素能夠保護(hù)其在胃腸道中不被破壞，還具有緩控釋作用。從國(guó)內(nèi)外的文獻(xiàn)報(bào)道可以看出，近幾年合成聚合物微球的研究已經(jīng)成為熱點(diǎn)。但不論是哪種材料和制備方法，都必須保證包裹的藥物具有活性，而且包封率、載藥量和釋放特性都要符合藥典的規(guī)定。張峰溥［4］等人以1，4-環(huán)己烷二甲醇（CDM）和2，2-二甲氧基丙烷（DMP）為原料合成可降解材料聚縮酮（PCADK），氫核磁（HNMR）表征聚合物結(jié)構(gòu)，凝膠滲透色譜法（GPC）測(cè)定聚合物相對(duì)分子質(zhì)量約為6 500；采用in-situ S/O/W法制備載藥微球，HPLC檢測(cè)計(jì)算微球的載藥量為3.90%，包封率達(dá)到68.0%。該方法制得的胰島素微球球形好，載藥量和包封率較高，體外釋放行為顯示出pH敏感性。

目前殼聚糖的修飾產(chǎn)物對(duì)口服胰島素給藥系統(tǒng)的研究也有很大價(jià)值。宋燕等［5］采用離子移變膠凝法制備載胰島素的殼聚糖—果膠微球，采用高效液相色譜法測(cè)定包封率為（44.06±1.63）%。由差示掃描量熱法（DSC）圖譜推斷，在形成微球時(shí)，殼聚糖與果膠之間發(fā)生了相互作用。微球的傅氏轉(zhuǎn)換紅外線光譜分析（FTIR）圖譜中未出現(xiàn)新的特征峰，推斷在形成微球時(shí)，殼聚糖、果膠、胰島素之間未發(fā)生化學(xué)反應(yīng)。初步考察體外釋藥有明顯的緩釋作用，但包封率有待提高。

Sajeesh S等［6］研究了將 β-甲基化環(huán)糊精（MCD）包裹的胰島素制成聚甲基丙烯酸（PMAA）水凝膠微球的方法，用離子凝膠化法制備聚甲基丙烯酸—?dú)ぞ厶恰垡叶迹≒CP）微球。MCD-胰島素復(fù)合物用熒光光譜和等溫滴定法測(cè)定，將MCD-胰島素復(fù)合物用擴(kuò)散填充法做成PCP微球。結(jié)果表明:MCD能有效增強(qiáng)胰島素在人克隆結(jié)腸腺癌細(xì)胞（Caco-2）層間的轉(zhuǎn)運(yùn)，并且當(dāng)和PMAA制成的水凝膠微粒聯(lián)用時(shí)有協(xié)同作用。MCD包裹的胰島素PCP水凝膠微球與不含MCD的胰島素微球相比，能引起糖尿病動(dòng)物較好的生物反應(yīng)?？赡芤?yàn)榄h(huán)糊精與蛋白質(zhì)復(fù)合能大幅度降低蛋白質(zhì)在溶液中的聚集狀態(tài)，并能增加藥物的穩(wěn)定性，增強(qiáng)藥物的吸收。［7-8］

Kiran Prakash Amancha等［9］用逐層納米裝配技術(shù)（LBL）將胰島素做成聚合電解質(zhì)薄膜粒子，肺部給藥后實(shí)現(xiàn)了控釋效果。胰島素微球的質(zhì)量中值空氣動(dòng)力學(xué)直徑（MMAD）是2.7 μm，Zeta電位測(cè)定結(jié)果證明了LBL法在制備胰島素劑型上的成功應(yīng)用，MMAD和幾何標(biāo)準(zhǔn)差的測(cè)量證明了LBL法制備的微球肺部給藥的穩(wěn)定性。支氣管肺泡灌洗和伊文思藍(lán)外滲研究表明:與對(duì)照組相比，逐層裝配的胰島素并不能使標(biāo)記酶的活性明顯增加，結(jié)果表明:用逐層納米裝配技術(shù)處理的胰島素粒子可以達(dá)到控釋效果，并且無(wú)論是長(zhǎng)期治療還是短期治療都不會(huì)對(duì)肺部造成傷害，但實(shí)驗(yàn)并沒(méi)有對(duì)該微球在肺內(nèi)的分布率和清除率做出進(jìn)一步的研究。

也有人將幾種輔料混合使用以達(dá)到較好的相容性。Emmanuelle Déat-Lainé等［10］以乳清蛋白（WP）和藻酸鹽（ALG）為輔料用冷凝膠技術(shù)制成胰島素微球，該方法保護(hù)了胰島素不受降解。體外Caco-2模型實(shí)驗(yàn)證明，無(wú)論微球形態(tài)還是聚合溶液形態(tài)，WP和ALG都具有生物相容性，在一定程度上都可以增加胰島素的吸收率，研究提出了生物相容的多聚物微粒給藥系統(tǒng)，可以用來(lái)制成腸溶包衣膠囊，對(duì)胰島素和其他蛋白藥物口服給藥吸收率的提高是一種很有前景的方法。

1.2胰島素脂質(zhì)體制劑

脂質(zhì)體是一種類似生物膜結(jié)構(gòu)的雙分子微層小囊泡，具有生物膜特性和藥物傳輸能力。胰島素被包裹在脂質(zhì)體內(nèi)部，可抵抗蛋白酶的降解，磷脂雙分子層還可以控制胰島素的釋放。鄭輝等［11］選用磷脂和卵磷脂合成脂質(zhì)體，應(yīng)用氣管內(nèi)盆注脂質(zhì)化混懸液，測(cè)得脂質(zhì)體胰島素混懸液中游離胰島素含量約占40%，結(jié)合型胰島素含量為60%左右。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示:與單純氣管內(nèi)噴注胰島素鹽水組比較，氣管內(nèi)噴注脂質(zhì)化胰島素組有更明顯的降糖作用。肺部作為蛋白和多肽類藥物的輸送部位具有許多優(yōu)點(diǎn)，肺泡具有表面積大，透過(guò)性高和較大循環(huán)灌注的特點(diǎn)，可使藥物迅速吸收，進(jìn)入血液循環(huán)，避免了首過(guò)效應(yīng)。

生物素修飾脂質(zhì)體對(duì)脂質(zhì)體有穩(wěn)定作用，與普通脂質(zhì)體相比，大鼠口服生物素化脂質(zhì)體具有更顯著的降血糖作用。張興旺等［12］通過(guò)在磷脂雙分子層中嵌入生物素-二硬脂酰磷脂酰乙醇胺（Biotin-DSPE），設(shè)計(jì)制備了一種新型生物素修飾的脂質(zhì)體。經(jīng)口服給藥，大鼠體內(nèi)具有溫和持久的降血糖作用，生物利用度較普通脂質(zhì)體明顯提高。

1.3胰島素納米粒制劑

納米給藥系統(tǒng)能夠提高蛋白、多肽類藥物在胃腸道內(nèi)的穩(wěn)定性，保護(hù)包載的藥物，并有利于黏膜對(duì)藥物的攝取以及轉(zhuǎn)運(yùn)。白錄軍等［13］利用動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明:口服載胰島素納米粒后能顯著降低大鼠的血糖水平，起效晚于皮下注射胰島素，但作用時(shí)間長(zhǎng)久，而口服等量普通胰島素血糖無(wú)明顯變化。近年來(lái)研究者們用天然或合成的高分子聚合物包封胰島素以達(dá)到口服給藥的目的，目前廣泛應(yīng)用的高分子聚合物有殼聚糖、葡聚糖、藻朊酸鹽、聚γ-谷氨酸、透明質(zhì)酸、聚乳酸、聚乙酸內(nèi)酯、丙烯酸聚合物和聚丙烯胺。［14］黃愛(ài)文等［15］將透明質(zhì)酸與L-半胱氨酸鹽酸鹽通過(guò)酰胺鍵連接得到新型的生物黏性聚合物——巰基化透明質(zhì)酸（HA-Cys），以此為載體，采用超聲乳化法制備納米粒，體系較穩(wěn)定，粒徑200 nm左右，分布均一，但有待于做體內(nèi)藥效學(xué)的進(jìn)一步研究。Fatemeh Zabihi等［16］用臨界CO2抗溶解技術(shù)制成以羥丙基甲基纖維素（HPMC）和聚乳酸（PLGA）為輔料的胰島素納米粒。體外評(píng)價(jià)表明:HPMC-PLGA胰島素納米粒在胃腸道模擬液模型中均有控釋效果，釋放數(shù)據(jù)符合Katzendler-Hoffman的動(dòng)力學(xué)模型。

1.4胰島素經(jīng)皮給藥

經(jīng)皮給藥是胰島素一種可長(zhǎng)時(shí)間保持藥物有效濃度的理想給藥方式，皮膚中酶的活性低，有利于胰島素穩(wěn)定，可避免首過(guò)效應(yīng)，提高藥物的生物利用度，減少給藥劑量和副作用，提高患者的順應(yīng)性［17］。但胰島素相對(duì)分子質(zhì)量大，并且容易形成聚集體，皮膚表面的致密角質(zhì)層結(jié)構(gòu)使其難以滲入。目前的解決辦法有微針、電致孔、超聲導(dǎo)入、離子導(dǎo)入等物理方法促進(jìn)胰島素的經(jīng)皮吸收。也有報(bào)道稱化學(xué)滲透增強(qiáng)劑能夠可逆地減少皮膚的抵抗性，但該化學(xué)滲透增強(qiáng)劑的化學(xué)結(jié)構(gòu)對(duì)胰島素滲透性的影響還缺少深入的研究［18］。劉姝等［19］的實(shí)驗(yàn)表明:給大鼠體內(nèi)使用透明質(zhì)酸微針1 h后，針體能完全溶解，皮膚刺激性為輕度。在體外經(jīng)皮實(shí)驗(yàn)中，微針中的胰島素能夠以活性形式釋放，與同劑量的溶液相比，微針對(duì)胰島素的體外經(jīng)皮吸收具有顯著的促進(jìn)作用。李碩等［20］通過(guò)紫外光固化方法合成丙烯酸酯-PEG 400復(fù)合薄膜，并用HPLC考察丙烯酸酯-PEG 400復(fù)合薄膜對(duì)不同濃度胰島素溶液的控釋作用，結(jié)果表明:薄膜對(duì)胰島素的累積滲透量及滲透速率隨胰島素濃度的增加而增大，該薄膜不僅可以穩(wěn)定控制胰島素實(shí)現(xiàn)零級(jí)釋放，而且可以通過(guò)調(diào)節(jié)胰島素濃度實(shí)現(xiàn)調(diào)節(jié)胰島素釋放速率的目的，具有非常喜人的研究前景。

1.5胰島素類似物

胰島肽激素胰高血糖素樣肽（GLP-1）具有促進(jìn)胰島素分泌、保護(hù)胰島β細(xì)胞、抑制胰高血糖素分泌等作用，臨床用于2型糖尿病和肥胖癥的治療。艾塞那肽（exendin-4）是從蜥蜴唾液中分離出的GLP-1類似物，具有與GLP-1相似的生理功能，對(duì)治療糖尿病具有很好的作用，但該藥的一大缺陷在于其體內(nèi)的血漿半衰期極端作用時(shí)間有限。Hyun-Hee Kwak等［21］用聚乳酸O/W單層乳劑蒸發(fā)法制得艾塞那肽的微乳，將10 mg艾塞那肽溶于1 mL二氯甲烷和1 mL含300 mg聚乳酸的甲醇溶液中，艾塞那肽溶液在連續(xù)相中乳化，水油比為1∶20，乳化完成后在37℃下攪拌3 h使二氯甲烷和甲醇揮發(fā)。離心獲得產(chǎn)物微球，用水洗3遍凍干用于皮下注射。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明:艾塞那肽微球三周注射一次的效果和艾塞那肽普通劑型一天注射兩次的療效相當(dāng)。

2　鹽酸二甲雙胍控釋劑

鹽酸二甲雙胍普通制劑應(yīng)用于臨床治療2型糖尿病已有半個(gè)多世紀(jì)，由于鹽酸二甲雙胍的半衰期很短（0.9～2.6 h），導(dǎo)致普通片服用次數(shù)多，用藥總量較大，因此不良反應(yīng)也隨之增加。目前在國(guó)內(nèi)有近150家企業(yè)生產(chǎn)鹽酸二甲雙胍片，緩控釋片、腸溶片以其服藥順應(yīng)性好、血藥濃度平穩(wěn)、毒副作用小、胃腸刺激小等優(yōu)點(diǎn)，具有很大的市場(chǎng)潛力和良好的研究前景。

趙琳等［22］觀察研究了兩組糖尿病患者在分別服用都樂(lè)寧（鹽酸二甲雙胍緩釋片）和普通鹽酸二甲雙胍片后，治療組和對(duì)照組空腹血糖（FPG）、餐后2 h血糖（2 h PG）、糖化血紅蛋白（HbAc）的變化，結(jié)果表明:鹽酸二甲雙胍緩釋片和普通片均有相同的降糖作用，但滲透泵型緩釋片（都樂(lè)寧）的胃腸反應(yīng)輕微，順應(yīng)性高。但要達(dá)到控釋效果，還需進(jìn)一步處理。另有報(bào)道表明:滲透泵片以滲透壓作為釋藥能源的控釋片，可控制藥物以零級(jí)速度釋放。劉羽等［23］以聚醋酸乙烯酯水分散體為控釋材料制備鹽酸二甲雙胍滲透泵控釋片，對(duì)增塑劑、致孔劑、溶出介質(zhì)等因素考察后表明:該鹽酸二甲雙胍滲透泵控釋片可實(shí)現(xiàn)穩(wěn)定的零級(jí)釋放。

3　磺脲類控釋劑

磺脲類口服降糖藥（SU）在2型糖尿病的治療中發(fā)揮著重要作用，但對(duì)部分患者在開(kāi)始時(shí)有效，治療后1～3療程失效，繼發(fā)性SU失效是2型糖尿病臨床治療中一個(gè)常見(jiàn)而棘手的問(wèn)題。近年應(yīng)用于臨床的格列吡嗪控釋片，日僅服1次，效果與日服3次的速釋片效果相同，且對(duì)消化道的刺激作用小，臨床應(yīng)用越來(lái)越廣。

胡少輝等［24］做了格列吡嗪控釋片的臨床療效分析，抽取120例糖尿病患者，隨機(jī)分為觀察組與對(duì)照組。觀察組使用格列吡嗪控釋片進(jìn)行治療，對(duì)照組使用二甲雙胍進(jìn)行治療，對(duì)比觀察兩組患者的臨床療效，結(jié)果表明:使用格列吡嗪控釋片治療糖尿病能夠有效降低患者的血糖及血脂水平，相比二甲雙胍具有更為理想的臨床療效。如何延長(zhǎng)磺脲類藥物在胃內(nèi)停留的時(shí)間和如何控制藥物的釋放率也是一個(gè)值得研究的問(wèn)題。Pandya N等［25］以硅酸鈣作為多孔載體，以丙烯酸樹(shù)脂為聚合物，用乳化溶劑擴(kuò)散法將格列吡嗪制成胃漂浮微球，從而延長(zhǎng)了藥物的釋放，藥物可在胃中懸浮10 h以上，體外研究顯示格列吡嗪漂浮微球的釋放符合Higuchi矩陣模型和Peooas-Korsmeyer模型。

4　聯(lián)合用藥

對(duì)于部分糖尿病患者口服降糖藥治療效果不佳的現(xiàn)象，臨床上往往采取聯(lián)合用藥方案。有報(bào)道稱［26］，金芪降糖片聯(lián)合格列吡嗪控釋片治療老年糖尿病較單獨(dú)用藥有更顯著的臨床療效。章江南［27］選用格列齊特緩釋片或格列吡嗪控釋片聯(lián)合二甲雙胍治療2型糖尿病，結(jié)果表明:使用格列齊特緩釋劑后和使用格列吡嗪控釋片后低血糖的發(fā)作次數(shù)組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，即臨床療效相當(dāng)。另外，鹽酸二甲雙胍（MH）和鹽酸吡格列酮（PG）具有互補(bǔ)機(jī)理，因此可聯(lián)合用于治療2型糖尿病。MH在下消化道中的吸收不好，且半衰期短，故可制成胃漂浮雙層片，使片芯的MH 12 h內(nèi)零級(jí)釋放，以增強(qiáng)吸收，包衣中的PG在5 min內(nèi)速釋［28］。夾層滲透泵片也可解決藥物半衰期短需反復(fù)用藥的問(wèn)題，Chao Qin等［29］用推動(dòng)層將MH和瑞格列奈（RG）隔開(kāi)，制成夾層滲透泵片，能使MH和RG在體外實(shí)驗(yàn)中達(dá)到零級(jí)釋放，體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)呈現(xiàn)良好關(guān)系，表明MH-RG控釋體系對(duì)治療2型糖尿病作用理想。張堯等［30］以聚乙烯吡咯烷酮、乳糖、MH為片芯，通過(guò)濕法制粒壓片，使用含醋酸纖維素、聚乙二醇（PEG 400）、苯甲酸甲酯的包衣液進(jìn)行包衣形成半透膜，進(jìn)一步在藥物表面包PG速釋層，形成復(fù)方控釋片。通過(guò)正交設(shè)計(jì)和單因素考察得到最優(yōu)處方的復(fù)方控釋制劑，MH可達(dá)到24 h零級(jí)釋放，PG快速釋放。

5　展望

在針對(duì)糖尿病的治療中，多肽類藥物特別是胰島素的非注射給藥已經(jīng)取得了不小的進(jìn)步，當(dāng)然很多產(chǎn)品還處于動(dòng)物實(shí)驗(yàn)階段。本文就近年來(lái)用于糖尿病治療的藥物的控釋劑型進(jìn)行了綜述，不管是多肽類、雙胍類還是磺脲類藥物，都面臨著半衰期短、易失活等問(wèn)題，要想確保藥物的穩(wěn)定性和更好地控制其體內(nèi)釋放并保證較好的生物利用度，還需要制劑技術(shù)的進(jìn)一步發(fā)展，藥學(xué)工作者仍任重而道遠(yuǎn)，隨著對(duì)藥物控釋體系研究的不斷深入，相信會(huì)有更多更方便的藥物新制劑用于治療糖尿病。

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（責(zé)任編輯 柴 智）

Developments of Sustained/Controlled Release Delivery Preparation in the Treatment of Diabetes

ZHANG Rui-quan1，2，LI Zhi-xiong2
（1.Life Science and Environmental Science Research Center，Harbin University of Commerce，Harbin 150076，China；2.Shanghai Institute of Materia Medica，Chinese Academy of Sciences，Shanghai 201203，China）

Abstract:The increasing prevalence，variable pathogenesis，and complications of diabetes emphasize the urgent need for new treatment strategies to achieve certain therapeutic effects.Peptides，biguanides and sulfonylureas of controlled release delivery systems in diabetes treatment were summed up in this paper by exploring recent relevant literatures.The application of microparticles，nanoparticles，liposome，osmotic pump tablet can successfully achieve a certain effect on sustained or controlled release of drugs while improving the bioavailability and effectively avoid unwanted side effects in the meantime.

Key words:Diabetes；Sustained and controlled release preparations；New drug-delivery system

［中圖分類號(hào)］R 587.1

［文獻(xiàn)標(biāo)志碼］A

［文章編號(hào)］1005-0310（2016）02-0072-05

DOI：10.16255/j.cnki.ldxbz.2016.02.013

［收稿日期］2015-10-26

［基金項(xiàng)目］國(guó)家重大新藥創(chuàng)制科技重大專項(xiàng)（2012ZX09301001）。

［通信作者］張瑞荃（1991-），女，河南省開(kāi)封市人，哈爾濱商業(yè)大學(xué)生命科學(xué)與環(huán)境科學(xué)研究中心碩士研究生，主要研究方向?yàn)樗巹W(xué)。 李志雄（1975-），男，湖北咸寧人，中科院上海藥物研究所研究員，主要研究方向?yàn)樗巹W(xué)。E-mail: 287264107@qq.com