馮東陽

（山東農(nóng)業(yè)大學生命科學院，山東泰安271000）

抗生素未來應用前景的調(diào)研分析

馮東陽

（山東農(nóng)業(yè)大學生命科學院，山東泰安271000）

抗生素的發(fā)現(xiàn)與應用為人類戰(zhàn)勝多種感染性疾病提供了期盼已久的良藥，并使人類的平均壽命延長了十年。但抗生素的濫用使“善變”的單細胞病原菌逐漸適應抗生素的存在，這就產(chǎn)生了日益嚴重的耐藥性問題。另外，新的病原菌(如SARS、新肝炎病毒亞型等)的涌現(xiàn)以及抗生素用途的拓展似乎已將傳統(tǒng)意義上治療感染的抗生素升格為較廣義的疾病治療藥物。這就迫使人們改變傳統(tǒng)抗生素的研發(fā)和使用模式，在用好現(xiàn)有抗生素的同時集成多學科先進技術(shù)與方法，不斷發(fā)現(xiàn)結(jié)構(gòu)全新、作用機制獨特的抗生素，使抗生素的發(fā)現(xiàn)更睿智、使用更理智，更好地推動我國抗生素事業(yè)的發(fā)展并提升國際競爭力，從而更好地造福全人類。

抗生素；展望；用途；耐藥性；使用情況

1942年人類首次實現(xiàn)青霉素的工業(yè)化生產(chǎn),其顯著的療效,讓許多患者遠離了病痛的折磨與死亡,從而奠定了抗生素在人類心目中的突出位置，激起了40年左右的發(fā)現(xiàn)和使用抗生素的高潮，諸如四環(huán)素、氨基糖苷類、大環(huán)內(nèi)酯類和多肽、多烯類抗生素等的發(fā)現(xiàn),把它們應用于治療各種致病微生物的感染并取得了成功。抗生素的發(fā)現(xiàn)與應用，也延長了人類平均10年的壽命。自從這個高峰值的出現(xiàn)，近半個世紀以來,人類已經(jīng)增加了對新藥物的需求,全球投資總額逐年增加,核磁共振(NMR)、質(zhì)譜等大型結(jié)構(gòu)分析儀器等先進的設(shè)備發(fā)展突飛猛進，遺憾的是鮮有新型抗生素為臨床藥物研發(fā)。

上世紀80年代以來，抗生素的過度濫用，使病原菌的耐藥性，成為藥物治療中普遍存在的棘手問題。抗生素的影響在全球范圍內(nèi)的急速下降,迫使科學家們重新思考與定位從而付諸于行動—改造傳統(tǒng)的和研發(fā)新的抗生素，縱觀近一個世紀抗生素發(fā)展的趨勢，筆者認為未來抗生素的發(fā)展應該從如下幾點著手。

1　抗生素產(chǎn)生菌的菌源

抗生素的獨特結(jié)構(gòu)多是由微生物借助其特有的基因簇及其控制的酶系統(tǒng)以人類迄今尚未完全知曉的方式構(gòu)建出來的。目前使用抗生素的產(chǎn)生菌大多來自較易采集的土壤、水體等。據(jù)統(tǒng)計，過去幾十年從土壤微生物培養(yǎng)物中已分離出1萬多種活性化合物，且臨床使用抗生素的70%是由不同土壤微生物產(chǎn)生的天然抗生素。然而，由于被篩菌種(株)的趨同，自從上世紀80年代以來，從土壤微生物中發(fā)現(xiàn)新抗生素的幾率快速降低。為了扭轉(zhuǎn)這一態(tài)勢，人類似乎需要更多地關(guān)注研究化學和生物學研究都比較薄弱的特殊環(huán)境下生存的微生物，如人類先前無法采集的海洋微生物、長期被忽略但有最多機會與宿主發(fā)生基因重組的共生微生物(植物內(nèi)生菌、昆蟲共生菌等)。

1.1關(guān)于海洋微生物

海洋占整個地表面積的70%以上，其生物種類也較陸地生物要豐富的多，海洋植物和無脊椎動物活性成分的研究已經(jīng)和正在收到很好的關(guān)注，但是作為對地球上最豐富的微生物資源的寶庫——海洋的關(guān)注已經(jīng)遠遠不夠。眾所周知，海洋環(huán)境具有高鹽、高壓、低溫、貧瘠的特點，在長期的進化過程中，這些特殊的海洋環(huán)境因素(有些還被認為是“生命極限因子”)使得海洋微生物獲得了區(qū)別于陸地微生物的代謝途徑，由此為人類發(fā)現(xiàn)新菌種、新活性化合物提供了各類新的機遇。當今，科學家對海洋微生物的研究，得出的結(jié)論也充分證明了此觀點。放線菌一直是抗生素的主要產(chǎn)生菌，海洋放線菌種類和陸生放線菌有著顯著的差異。陸生放線菌，主要以鏈霉菌為主。而海洋放線菌，它隨著樣品采集深度的逐步增加，而含有分枝菌酸的放線菌(mycolata)逐漸增多，鏈霉菌逐漸減少。近幾年被發(fā)現(xiàn)的新種屬也主要是這一類。如加州大學(San Diego分校)Fenical課題組發(fā)現(xiàn)的專屬海洋性的新放線菌屬Salinispom和Marinispom-81，它們必須在含有海水的培養(yǎng)基中才能生長，從這兩個放線菌屬中已分離出了許多骨架新奇、活性強勁、機制獨特的化合物。此外，從一些海洋真菌、海洋細菌中也分離得到了許多具有新穎結(jié)構(gòu)和新活性特點的次生代謝產(chǎn)物。

另需要說明的是海洋微生物與陸生微生物產(chǎn)生的次生代謝產(chǎn)物在結(jié)構(gòu)、活性方面都存在很大的差異。海洋微生物的次生代謝產(chǎn)物分子中常帶有鹵素、硫元素內(nèi)酯、內(nèi)酰胺、特殊螺環(huán)等已確認(或潛在)藥效團。也許正是由于這些藥效團的存在,從而對致病菌的耐藥性與腫瘤細胞某個特定生物學環(huán)節(jié)，才表現(xiàn)出強有力的抑制作用。

1.2關(guān)于植物內(nèi)生菌

植物內(nèi)生菌，通常是特指全部或部分生活在健康植物組織或細胞內(nèi)的真菌或細菌(包括放線菌)，和植物病原菌不一樣的是，宿主的感染，并不會因它們的存在而引發(fā)明顯癥狀，分離出來，只需從嚴格表面消毒的植物組織中就可取得。其內(nèi)生性可通過組織學方法或從植物組織內(nèi)部擴增出微生物DNA等策略予以證明。植物內(nèi)生菌可籍其存在或通過其代謝產(chǎn)物，影響宿主植物的生長。比如，宿主植物定植的促進，對環(huán)境脅迫的抗性，對抗食草動物及病原菌的侵襲等等。世界著名植物內(nèi)生菌研究先驅(qū)之一，哈佛醫(yī)學院Clardy教授認為，有一個非常大卻很少有人涉足的微生物的寶庫就是棲息在植物內(nèi)部的一大類微生物，并且由于生活在植物內(nèi)部，它們的生存方式和代謝途徑均有別于普通微生物，因此其產(chǎn)生的化合物的結(jié)構(gòu)也非常特殊，如nodulisporic acid、guanacastepen等。作為新型抗生素(或新活性化合物)的產(chǎn)生菌—植物內(nèi)生菌，之所以受到空前的關(guān)注，正是鑒于此。

1.3其它特境微生物

其它特境微生物如昆蟲共生菌、海綿共附生菌、極地微生物等由于其生存環(huán)境的特殊，造就了其有別于普通的環(huán)境或陸生微生物的代謝途徑，勢必產(chǎn)生新的結(jié)構(gòu)類型的藥物分子，如新型免疫抑制劑dalesconol。

2　抗生素作用的靶標

細菌耐藥性特別是多重耐藥性，以及新疾病等問題的涌現(xiàn)向抗生素藥物的發(fā)展提出了新的挑戰(zhàn)，要求人們采用全新的思路去尋找新的抗生素。隨著現(xiàn)代生物技術(shù)及相關(guān)科學的發(fā)展，特別是基因組學、蛋白質(zhì)組學、生物信息學、生物大分子結(jié)晶技術(shù)等的興起，有些影響細菌的生長跟致病基因的發(fā)現(xiàn)與靶標的篩選模型的構(gòu)建，是發(fā)現(xiàn)新的抗生素耐藥細菌的關(guān)鍵。

2.1運用基因組學尋找新的突破—靶點

隨著基因組測序項目的發(fā)展,科學家們已經(jīng)完成了人類各種致病性和致病微生物全基因組序列測定工作。在致病微生物中，它的所有基因，都有可能作為潛在的靶標。我們所要的理想的抗生素靶標：第一，必須是微生物細胞存活所必需的。第二，它在病原體中必須高度保守。第三，人體中不存在，或與人類基因組有著本質(zhì)的差異。因而，運用基因組學，研發(fā)抗生素新靶點，基因產(chǎn)物的功能等方法，由基因組學入手，會是一條可以事半功倍的捷徑。

2.2傳統(tǒng)抗生素靶點的重新發(fā)掘

傳統(tǒng)的抗生素作用的靶點不外乎抑制細菌細胞壁的生物合成的靶點，抑制蛋白質(zhì)的合成的靶點以及抑制DNA的復制與修復的靶點等?；仡櫸覀儗蚪M學的研究、對微生物細胞結(jié)構(gòu)與分子機制的認識，還有對已往傳統(tǒng)靶點的重新認識和發(fā)掘，這都必將為抗生素的研發(fā)提供新的途徑。

2.3非傳統(tǒng)的抗生素作用靶點的發(fā)現(xiàn)

微生物致病，必須達到一定的密度。細菌之間有著信息交流，已被科學研究所證實，其中有能合成并釋放一種被稱為自誘導物質(zhì)(autoinducer，AI)的信號分子，隨細菌密度的增加而增加的胞外的AI濃度，當達到一個臨界點時，Al便自動啟動菌體中相關(guān)基因的信息傳導，也就是說能夠調(diào)控細菌的生物行為，以適應環(huán)境的變化，這被稱之為群體感應(quorum sensing.QS)。因此，阻斷微生物的群體感應的信號傳導也是發(fā)展新型抗生素的源頭之一。如在患者的各種導管內(nèi)，群體感應系統(tǒng)就會成為細菌形態(tài)和信號傳導的決定因素。而細菌多糖被膜的滲透性極差，直接使用抗生素難以控制細菌，所以更直接有效的抑制作用就是阻斷群體感應器的生物合成，抑制可激發(fā)生物膜的信號分子的形成。多重耐藥菌株的出現(xiàn)，在很大程度上是由于微生物存在藥物外排系統(tǒng)所造成的，因此，外排泵阻遏劑町有效降低抗生素固有耐藥性，逆轉(zhuǎn)獲得性耐藥性，并減少對抗生素高度敏感耐藥株的出現(xiàn)率。

3　抗生素研究的新策略

3.1激活沉睡基因，以衍生并發(fā)現(xiàn)新抗生素

對抗生素的研究，以往主要是通過微生物培養(yǎng)，經(jīng)常規(guī)的提取、分離、純化技術(shù)等尋找抗生素。周而復始的研究策略與方法使得相同或相近的抗生素被不斷重復分離出來。隨著生物科技的不斷發(fā)展，利用基因工程的方法，激活處于“沉睡”狀態(tài)的基因系統(tǒng)，從而引發(fā)這種藏匿的隱性基因表達，對發(fā)現(xiàn)新抗生素是一條新的捷徑。其中涉及的沉睡基因(silent gene)是指微生物固有的、在自然條件下處于休眠狀態(tài)，但是在給予一定的條件下可被激活，誘發(fā)活性產(chǎn)物的DNA序列。

著名科學家Hopwood于上世紀80年代初提出，通過基因克隆、誘變處理、菌株或種間的自然接合、原生質(zhì)體融合等方法可以激活沉睡基因，從而為我們獲取新抗生素和新活性產(chǎn)物指明了一條新的途徑。對此領(lǐng)域進行進一步深入地研究，一定會有更多新抗生素和新活性物質(zhì)從這些休眠基因簇中被挖掘出來。

3.2不可培養(yǎng)微生物遺傳物質(zhì)的異源表達

事實上，目前我們所培養(yǎng)的微生物僅僅占所有微生物總量的一少部分，比可培養(yǎng)微生物種類更多的是活著但不可培養(yǎng)的微生物。而僅占冰山一角的這一少部分的可培養(yǎng)微生物卻已經(jīng)為人類貢獻了數(shù)百種的抗生素。因此，研究不可培養(yǎng)微生物的次生代謝產(chǎn)物將為抗生素研究帶來新的發(fā)現(xiàn)。目前比較成功的做法是直接從環(huán)境樣品中提取所有可培養(yǎng)和不可培養(yǎng)微生物的總DNA，選擇其中具有較大片段的eDNA(environmentalDNA)并通過合適的載體將其導入易培養(yǎng)的宿主菌(如E coli)中，然后再通過常規(guī)的培養(yǎng)手段進行培養(yǎng)。由于宿主菌中“新加”了不可培養(yǎng)微生物的遺傳物質(zhì)，故可產(chǎn)生不可培養(yǎng)微生物的活性次生代謝產(chǎn)物。宏基因組文庫技術(shù)在這方面已為我們指出了一條有效途徑。

3.3治療非感染性疾病的抗生素發(fā)現(xiàn)

許多微生物次生代謝物具有跨界(interkingdom)調(diào)節(jié)作用，這就為治療非感染性疾病抗生素的發(fā)現(xiàn)帶來了希望，如人們發(fā)現(xiàn)多種微生物次生代謝物對癌細胞(已變異的哺乳動物細胞)有顯著的抑制和殺傷作用，從而導致了許多“抗腫瘤抗生素”的問世。若換以免疫細胞或其調(diào)節(jié)通路為靶點，也許“免疫調(diào)節(jié)抗生素”的發(fā)現(xiàn)就在眼前。

4　人們對抗生素使用情況的調(diào)查

抗生素自問世以來為人類作出了卓越的貢獻，然而隨著時間的演變，當今社會濫用抗生素已成為人們的安全隱患。希望通過本次調(diào)查,讓人們對抗生素有一個正確的了解和認識，以便更好地使用抗生素，避免一些不必要的傷害。

根據(jù)我們小組成員共同制定出的調(diào)查方案和問卷，并于2015年11月3日實施調(diào)查，事后進行了數(shù)據(jù)處理和調(diào)查分析。調(diào)查內(nèi)容圍繞人們對抗生素的了解程度、使用情況和濫用抗生素對人體危害三個方面進行設(shè)計，共有12個調(diào)查問題、40個選項。調(diào)查方式分別為網(wǎng)絡(luò)問卷、現(xiàn)場問卷兩種。調(diào)查樣本為濟南市歷城區(qū)18歲以上成年人，要求均勻遍布18-40、40-60、60以上三個年齡段，每個年齡段人數(shù)的比例相當，以確保調(diào)查結(jié)果的準確性。調(diào)查回收有效問卷100份，然后經(jīng)組員進行處理分析得出以下結(jié)果（僅挑出較具代表性問題進行作圖分析，其他簡略）。

4.1人們對抗生素的了解程度

抗生素是有些微生物的“代謝產(chǎn)物或合成類似物，在小劑量下能抑制病原體的生長，而對宿主細胞不產(chǎn)生嚴重的毒副作用?！鳖愃萍t霉素、青霉素等等這些藥品都是抗生素，但人們使用時知道他們是抗生素嗎？了解這些抗生素的作用嗎？

圖一

由圖中數(shù)據(jù)可知，大多數(shù)人只是稍微了解抗生素是一種可以治療很多疾病的藥物，至于抗生素的具體事項了解度并不高。人們經(jīng)常使用的抗生素有青霉素、紅霉素、氟哌酸等，其中青霉素和紅霉素所占比例較高。不少人認為“抗生素很有用，吃了病就好了”，所以不排斥使用抗生素，這些問題都在一定程度上縱容了抗生素的濫用，長期使用從而危害人們的健康。

圖二

4.2人們對抗生素的使用情況

時下，抗生素在臨床應用中，被廣泛應用?？股貙︻A防、控制和治療各種感染性疾病具有重要的作用，但是，人們對使用抗生素藥物的情況卻不容樂觀。

圖三

由圖可知，人們在回答“您是否在沒有醫(yī)生開處方時使用抗生素？”問題時，有88.23%的人選擇“不是”，僅有11.74%的人選擇“是”。人們在使用醫(yī)生開的抗生素時，只有64.7%的人會嚴格按照醫(yī)生的指導，仍有35.30%的人卻會自行地增減藥或感覺良好而停藥。

另外，此次調(diào)查發(fā)現(xiàn)認為普通感冒沒必要去看醫(yī)生，吃一些抗生素就會好的人數(shù)占61.11%，其中的原因是他們認為去醫(yī)院看病程序復雜，醫(yī)藥費太貴或者抗生素能治療多種疾病等等。

4.3抗生素濫用的危害

調(diào)查和訪談中，人們回答“濫用抗生素的危害，您是否了解？”這一問題時，有58.82%的人回答是“了解一些”，而再進一步詢問時，大部分人對其危害，只是看到了具體的表相，深層的原因卻并不清楚，只知道服用某種抗生素較多次以后會使細菌的耐藥性增強，降低藥效。

圖四

其實，抗生素的濫用危害主要有這幾個方面：1.傷害身體，尤其是兒童。2.產(chǎn)生耐藥性。3.殺滅體內(nèi)正常細菌。

4.4結(jié)論和建議

抗生素的治療作用與毒副作用普通人群并不怎么深入地了解，反而只重視了其治療作用。醫(yī)者父母心，患者相信醫(yī)生，盡管知道抗生素對人體危害很大，但是仍對抗生素有很大的依賴性?？股厝匀皇呛芏嗳说某渌?，如土霉素，紅霉素，阿莫西林、青霉素、利君沙、先鋒霉素等。由此可知，對于抗生素的濫用，形勢依然嚴峻。如何規(guī)范，如何使用，是當今亟待解決的大問題。

通過這次調(diào)查，總結(jié)出下列這幾條建議，希望能對抗生素的規(guī)范使用有所幫助。

第一，加強宣傳，對廣大群眾而言，只有讓人們正確認識和使用抗生素，才能從根本上控制抗生素的使用。

第二，嚴格限制抗生素的處方量，針對醫(yī)務人員，據(jù)官方統(tǒng)計，我國醫(yī)院抗生素的銷售額占所有藥品銷售額的一半以上（這個數(shù)字令人吃驚）。這一數(shù)字足以說明對處方的控制，是有效防止抗生素濫用的重要途徑。

第三，加強監(jiān)督，對零售藥店，杜絕藥店在沒有處方情況下出售抗生素的現(xiàn)象。在監(jiān)督部門與政府的有力管控下，確保抗生素限售令落到實處。

第四，新藥研發(fā)，希望社會各界給予支持與配合，利于科研工作者發(fā)現(xiàn)、創(chuàng)造并生產(chǎn)出更多非抗生素類的替代藥品。

4　總結(jié)

抗生素的治療與毒副作用，尤其是發(fā)展到現(xiàn)在，當濫用讓毒副作用越來越成為棘手的大問題時，抗生素的發(fā)展，難逃有史以來的第一個瓶頸，國際制藥巨頭或削減或停止對新型抗生素的研發(fā)。這既是困難，更是機遇。筆者認為，傳統(tǒng)模式已經(jīng)行不通，只有改變模式，加大對海洋微生物、植物內(nèi)生菌的研究，加大對共生微生物的研究，還有相對薄弱的微生物次生代謝產(chǎn)物的研究，運用基因組學、蛋白組學和生物信息學等科學尋找抗生素作用的新靶點，運用生物化學和分子生物學的方法激活休眠基因，也許能夠找到新的出路?；A(chǔ)生物學和基礎(chǔ)醫(yī)學的迅速發(fā)展，讓人類可以從微生物次生代謝產(chǎn)物中篩選發(fā)現(xiàn)治療當今高發(fā)且難治的非感染性疾病(如腫瘤、糖尿病、心腦血管疾病、過敏、老年癡呆癥等)的新藥或其先導化合物。由此可見，新時期已經(jīng)賦予了抗生素新的內(nèi)涵和新的用武之地。

當今，抗生素的發(fā)展走到了一個新的十字路，是迷茫徘徊，還是走向光明正途？既需要有政治家的卓識膽識作為后盾，又需要相關(guān)的化學家、微生物學家、生物化學家、藥物藥理學家等科研工作者的長期合作。

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編輯：董剛

The research and analysis of future potential applications of the antibiotic

FENG Dongyang
（Shandong Agriculture University College of Life Sciences，taian Shandong 271000）

The discovery and use of antibiotics provides humans a long-awaited medicine to overcome a variety of infectious diseases,and to extend the average human life expectancy for a decade.But the repeated antibiotics use(excessive)to make"fickle"single-celled pathogen gradually adapt to the presence of antibiotics,which resulted in the growing problem of drug resistance.In addition,the emergence of antibiotic(such as SARS,New hepatitis virus subtype,etc.)and the use and develop of new pathogens seems to have an traditional infections-treated antibiotic upgraded to a more generalized disease treatments.This has forced people to change the traditional mode of development and use of antibiotics,take good use of existing antibiotics while incorporating advanced technology and multi-disciplinary approach,and constantly find new structure,unique mechanism of action of antibiotics,make the discovery of antibiotics smarter, more sensible,to better benefit all humanity.

Antibiotics;Prospect;use;drug resistance;usage

R453.2

A

2095-7327（2016）-07-0035-06

馮東陽（1994-），男，山東濟南人，山東農(nóng)業(yè)大學生命科學學院生物科學專業(yè)，研究方向為生物科學。