李 亞 董 青 韓麗珍 侯 麗

(1 北京中醫(yī)藥大學(xué)，北京，100029； 2 北京中醫(yī)藥大學(xué)東直門醫(yī)院血液腫瘤科，北京，100700)

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中醫(yī)藥治療胃癌合并高凝狀態(tài)的臨床試驗方案設(shè)計特色與評價

李 亞1董 青2韓麗珍2侯 麗2

(1 北京中醫(yī)藥大學(xué)，北京，100029； 2 北京中醫(yī)藥大學(xué)東直門醫(yī)院血液腫瘤科，北京，100700)

目的：介紹中醫(yī)藥治療胃癌合并高凝狀態(tài)的臨床試驗方案，并評價方案的設(shè)計特色。方法：以晚期胃癌合并高凝狀態(tài)患者為研究對象，采用多中心、前瞻性、實用性隨機對照試驗方法，通過規(guī)范(GCP)臨床試驗，客觀評價中醫(yī)藥治療胃癌合并高凝狀態(tài)的臨床療效，通過分析相關(guān)指標(biāo)，探索運用益氣活血理論治療晚期胃癌合并高凝狀態(tài)的臨床機制。結(jié)果：運用中醫(yī)“氣虛血瘀”理論，結(jié)合現(xiàn)代實驗室相關(guān)指標(biāo)，共同判斷中醫(yī)藥治療胃癌合并高凝狀態(tài)的臨床療效與效應(yīng)機制。結(jié)論：中醫(yī)藥治療胃癌合并高凝狀態(tài)的臨床試驗方案具有臨床實用性和科學(xué)性，在中醫(yī)理論指導(dǎo)下，臨床表現(xiàn)與實驗室客觀指標(biāo)相結(jié)合，為今后的臨床推廣和行業(yè)公認(rèn)奠定基礎(chǔ)。

中醫(yī)藥；胃癌；高凝狀態(tài)；臨床試驗方案

2013年我們承擔(dān)了北京市科學(xué)技術(shù)委員會“中醫(yī)藥提升惡性腫瘤療效系統(tǒng)研究”項下的“中醫(yī)藥治療胃癌合并高凝狀態(tài)的臨床療效研究”課題。該課題立項基于存在于胃癌中的高凝狀態(tài)是胃癌患者重要的獨立預(yù)后因素[1]以及課題組前期的相關(guān)研究結(jié)果[2]，旨在探求解決該問題的中醫(yī)藥治則治法與有效方藥。在初步形成方案后，經(jīng)臨床、評價學(xué)、統(tǒng)計學(xué)專家多次論證，切合臨床實際與具有較好的操作性是論證的中心，最后形成了課題終稿方案，課題研究結(jié)果以中醫(yī)證候?qū)W與量化的實驗室指標(biāo)共同呈現(xiàn)，為今后推廣與應(yīng)用奠定良好的前期基礎(chǔ)。

1 研究背景

胃癌是常見消化道惡性腫瘤之一,全球每年九十多萬胃癌新發(fā)病例，我國占41%，病例數(shù)居全球第一[3]。胃癌是全球第二大癌癥死因，多數(shù)患者就診時已屬中晚期，中位生存時間僅約8～11個月，影響生存的重要因素之一是合并的高凝狀態(tài)，發(fā)生率高達(dá)84.4%，高凝狀態(tài)惡化形成靜脈血栓的發(fā)生率高達(dá)13%，高凝狀態(tài)作為晚期胃癌患者重要的獨立預(yù)后因素逐漸受到臨床醫(yī)生的高度重視[4]。指南推薦腫瘤患者應(yīng)接受預(yù)防性抗凝治療，但現(xiàn)實中預(yù)防性治療嚴(yán)重不足，原因之一是醫(yī)患擔(dān)心抗凝治療過程中增加出血并發(fā)癥?；颊叱Ｒ虺霈F(xiàn)注射部位瘀斑、皮下硬結(jié)及注射部位局部疼痛等情況而要求停用抗凝藥物，且因抗凝過程容易出血、復(fù)發(fā)血栓、骨質(zhì)疏松及肝素誘導(dǎo)血小板減少等風(fēng)險，需要定期檢測凝血指標(biāo)等，限制了臨床運用及推廣[5-6]。

長期臨床實踐證實“脾胃虛寒、氣虛血瘀”是胃癌合并高凝狀態(tài)的重要病機[7-8]，實驗室檢查提示的異常血凝指標(biāo)是中醫(yī)血瘀證微觀辨證的基礎(chǔ)[9]，為運用活血化瘀中藥糾正惡性腫瘤高凝狀態(tài)提供了理論依據(jù)。目前四分之三的胃癌合并高凝狀態(tài)患者未得到及時有效的治療，中醫(yī)藥治療的臨床實踐雖然顯示出一定療效，但缺乏規(guī)范化臨床研究，缺少高級別的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)[10-12]，因此，開展中醫(yī)藥治療胃癌合并高凝狀態(tài)的臨床研究具有重要意義與推廣應(yīng)用價值。

2 方案設(shè)計

2.1 研究目標(biāo)與方法

2.1.1 研究目標(biāo) 評價針對胃癌合并血液高凝狀態(tài)的中醫(yī)藥治療方案的臨床療效。

2.1.2 試驗方法 按照藥物臨床試驗規(guī)范，應(yīng)用多中心隨機對照的臨床研究方法，所有臨床試驗單位嚴(yán)格按照方案規(guī)定的各項標(biāo)準(zhǔn)及操作規(guī)范將符合入選標(biāo)準(zhǔn)的患者隨機分新加良附顆粒組與對照組，按時間窗對受試者進(jìn)行訪視，采集規(guī)定的數(shù)據(jù)，準(zhǔn)確詳細(xì)記錄在CRF表上。

2.1.3 樣本量 依據(jù)文獻(xiàn)及前期預(yù)臨床試驗結(jié)果估算樣本量，即對于晚期胃癌合并高凝狀態(tài)，新加良附顆粒改善臨床癥狀有效率為66%，假設(shè)安慰劑治療療效為30%，由統(tǒng)計學(xué)專業(yè)人員采用SAS1.0樣本含量估算軟件計算?？倶颖玖繛?50例，按2:1分配，即新加良附顆粒組100例、對照組50例。失訪率控制在20%以內(nèi)，需要入組180例，入組病例數(shù)分配結(jié)果為新加良附顆粒組120例、對照組60例。

2.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

2.2.1 胃癌診斷標(biāo)準(zhǔn) 1)胃癌診斷標(biāo)準(zhǔn)：參照中華人民共和國衛(wèi)生部頒布的《中華人民共和國衛(wèi)生行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)》(WS316-2010)中“胃癌診斷標(biāo)準(zhǔn)”[13]。2)分期標(biāo)準(zhǔn)：采用2010年國際抗癌聯(lián)盟/美國癌癥聯(lián)合委員會(UICC/AJCC)TNM分期標(biāo)準(zhǔn)[14]。

2.2.2 高凝狀態(tài)診斷標(biāo)準(zhǔn) 惡性腫瘤合并血液高凝狀態(tài)目前還沒有明確、統(tǒng)一的診斷標(biāo)準(zhǔn)，參照1999年第七屆全國血栓與止血學(xué)術(shù)會議討論稿中的“前DIC(Pre-DIC)診斷參考標(biāo)準(zhǔn)”，結(jié)合臨床實際我們擬定胃癌合并高凝狀態(tài)診斷標(biāo)準(zhǔn)如下：1)凝血酶原時間(PT)縮短>3 s(8.8～13.8 s)；2)部分活化凝血酶原時間(APTT)縮短>3 s(24.9～36.8 s)；3)纖維蛋白原含量(FIB)>5.0 g/dl(2.20～4.96 g/dl)；4)D-二聚體濃度(D-D)>300 μg/L(0～300 μ/L)；5)血小板(PLT)>300×109/L(100～300×109/L)。以上指標(biāo)有3項或3項以上異常者，診斷為高凝狀態(tài)。

2.2.3 中醫(yī)證候標(biāo)準(zhǔn) 基于前期臨床觀察，胃癌合并血液高凝狀態(tài)多“脾胃虛寒、氣虛血瘀”證候。其證候診斷標(biāo)準(zhǔn)參照中華人民共和國衛(wèi)生部藥政局頒布的《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》有關(guān)內(nèi)容，結(jié)合胃癌合并血液高凝狀態(tài)臨床癥狀擬定，具備主癥2項(其中第1項必備)，次癥1項以上，結(jié)合舌脈，診斷“脾胃虛寒、氣虛血瘀證”。主癥、次癥如下：主癥：面色晦暗、體倦乏力、肌體疼痛、皮下瘀斑；次癥：肌膚甲錯、肢體麻木、頭暈?zāi)垦！⒕褚钟簦簧嗝}：舌質(zhì)紫暗或有瘀斑、瘀點；脈澀或沉弦。

2.3 病例選擇標(biāo)準(zhǔn)

2.3.1 入選病例標(biāo)準(zhǔn) 同時具備下列各項：1)符合晚期胃癌診斷標(biāo)準(zhǔn)；2)符合擬定高凝狀態(tài)診斷標(biāo)準(zhǔn)；3)符合中醫(yī)脾胃虛寒、氣虛血瘀證候標(biāo)準(zhǔn)；4)年齡18～80歲之間；5)入組前近2周內(nèi)未行抗血小板、抗凝、溶栓及中藥活血化瘀治療；6)無心、肝、腎、腦、血液等其他系統(tǒng)嚴(yán)重疾患；7)一般情況良好，體力狀況(KPS)評分在60分以上，預(yù)計生存期≥3個月；8)自愿受試，并簽署知情同意書。

2.3.2 排除標(biāo)準(zhǔn) 有下列條件之一者可視為排除(剔除)病例標(biāo)準(zhǔn)：1)不符合以上納入標(biāo)準(zhǔn)；2)有出血傾向或合并內(nèi)臟出血者；3)未按規(guī)定用藥；4)孕婦及精神患者。

2.4 治療方案 分組與給藥：2組病例西醫(yī)基礎(chǔ)治療方案相同，設(shè)基礎(chǔ)治療為對照組，基礎(chǔ)治療加服新加良附顆粒為治療組，新加良附顆粒(藥物組成：高良姜、香附、三七、黃芪、穿山龍)由北京康仁堂藥業(yè)有限公司提供，1袋/次，2次/d，口服。2組病例均觀察3周，觀察結(jié)束后評估療效。在臨床試驗期間，不得加用已經(jīng)明確或有研究治療高凝狀態(tài)的中藥(含中成藥)。

表1 癥狀、體征分級記分標(biāo)準(zhǔn)

2.5 觀察項目

2.5.1 主要觀察指標(biāo) 1)血凝檢測：凝血酶原時間(PTS)、凝血酶原比例(PTR)、凝血酶原百分活動度(PT%)、凝血酶原國際標(biāo)準(zhǔn)化比值(INR)、活化部分凝血酶原時間(APTT)、纖維蛋白原含量(FIB)、凝血酶凝結(jié)時間(TT)、D-二聚體(DD)。2)癥狀與體征：觀察并記錄癥狀與體征變化。癥狀、體征分級記分標(biāo)準(zhǔn)見表1。3)血栓事件發(fā)生率：治療期間實時觀察記錄血栓事件發(fā)生情況。

2.5.2 次要觀察指標(biāo) 1)白細(xì)胞、紅細(xì)胞、血紅蛋白、血小板數(shù)、血小板體積、血小板分布寬度等。2)血小板功能：血小板黏附、聚集試驗試驗。3)生活質(zhì)量：按照卡諾夫斯基(karnofsky)患者健康狀況評分標(biāo)準(zhǔn)對患者生活質(zhì)量做出評價。

2.5.3 安全性指標(biāo) 治療前后生化全套、血、尿、便常規(guī)與心電圖檢查。

2.6 療效評定

2.6.1 血凝與血小板檢測 治療前后凝血酶原時間(PT)、部分活化凝血酶原時間(APTT)、纖維蛋白原含量(FIB)、D-二聚體、血小板計數(shù)(PLT)變化情況。

2.6.2 血栓事件發(fā)生率 記錄治療期間血栓事件發(fā)生情況。

2.6.3 證候療效標(biāo)準(zhǔn) 參照中華人民共和國衛(wèi)生部藥政局頒布的《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》，依據(jù)積分法判定中醫(yī)癥狀與體征(證候)療效，積分值(率)=(療前積分-療后積分)/療前積分×100%。痊愈：癥狀與體征積分值降低≥95%；顯效：95%>癥狀積分值降低≥70%；有效：70%>癥狀積分值降低≥30%；無效：癥狀積分值降低不足30%。

2.6.4 癥狀療效標(biāo)準(zhǔn) 參照中華人民共和國衛(wèi)生部藥政局頒布的《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》，擬定癥狀療效標(biāo)準(zhǔn)。痊愈：癥狀消失；顯效：由6分減為2分；有效：由6分減為4分，或由4分減為2分；無效：癥狀無改變或減輕不明顯。

2.6.5 生活質(zhì)量療效標(biāo)準(zhǔn) 參考Glaxo關(guān)于KPS評分療效標(biāo)準(zhǔn)。

2.7 統(tǒng)計學(xué)方法 數(shù)據(jù)管理和統(tǒng)計分析結(jié)果由SAS 6.12軟件產(chǎn)生。所有統(tǒng)計均采用雙側(cè)檢驗，當(dāng)P值小于或等于0.05時，被認(rèn)為所檢驗差別有統(tǒng)計學(xué)意義。在基線資料可比性分析中，2組病例性別、民族等人口學(xué)特征的構(gòu)成比較采用卡方檢驗；2組病例年齡分布情況比較采用t檢驗(或Wilcoxon非參數(shù)檢驗)，2組病例的等級資料比較采用行平均得分法。在臨床療效評價中，采用Ridit分析臨床緩解率；對各臨床試驗中心效應(yīng)采用MHχ2分析。安全性評價中，實驗室檢查數(shù)據(jù)比較采用t檢驗(或Wilcoxon非參數(shù)檢驗)；不良事件的發(fā)生率比較采用χ2檢驗或精確概率法(當(dāng)理論頻數(shù)小于五的單元數(shù)超過20%時)，并給出不良事件清單。

3 方案評價與討論

3.1 基于前期基礎(chǔ)與臨床研究設(shè)計方案 課題設(shè)計基于課題組基礎(chǔ)研究及前期臨床研究結(jié)果。新加良附方由高良姜、香附、三七、黃芪、穿山龍等藥物組成，處方源于具有“溫中祛寒，行氣止痛”功效的良附丸。良附丸由高良姜、香附各等分組成，主治肝郁氣滯、胃有寒凝之胃脘疼痛、胸悶脅滿癥狀。該方在《百一選方》和《醫(yī)說》中均有記載，其臨床應(yīng)用近千年歷史。清朝謝元慶編撰的《良方集腋·氣痹門》記載有：“治心口一點痛，乃胃脘有滯或有蟲，多因惱怒及受寒而起，遂致終身為痰。俗云心頭痛者非也。”[15-16]課題組前期應(yīng)用新加良附方治療胃癌合并高凝狀態(tài)，具有一定的臨床療效。胃癌合并高凝狀態(tài)臨床常見胃脘疼痛，遇寒加重，得溫則舒，胃部腫塊，脘腹脹滿，食欲減退，噯氣或嘔吐，形體消瘦，舌質(zhì)發(fā)紺，脈象細(xì)澀等，病機當(dāng)屬“脾胃虛寒、氣虛血瘀”。新加良附方散寒凝、行氣滯、補氣虛、行瘀血，具有“溫胃散寒，疏肝理氣，補氣活血”之功效，可針對性治療?；A(chǔ)研究顯示新加良附方對人胃癌細(xì)胞(BGC-823)具有特異性抑制作用，可誘導(dǎo)胃癌細(xì)胞凋亡效應(yīng)，并可以降低腫瘤組織中微血管密度[17-22]。因此，在中醫(yī)方證相應(yīng)理論指導(dǎo)下，以前期初步臨床實踐為依據(jù)，從臨床實踐結(jié)合基礎(chǔ)研究、從宏觀觀察到微觀發(fā)現(xiàn)來研究新加良附方改善胃癌合并高凝狀態(tài)臨床研究具有重要學(xué)術(shù)價值和臨床應(yīng)用前景。前期的臨床實踐為課題設(shè)計提供了基礎(chǔ)資料、創(chuàng)新思路以及樣本測算依據(jù)等。

3.2 基于臨床真實情況設(shè)計方案 隨機對照試驗是臨床研究方法的金標(biāo)準(zhǔn)。一般分為解釋性隨機對照試驗和實用性隨機對照試驗，其中解釋性試驗是在比較嚴(yán)格限制的理想條件下研究，強調(diào)內(nèi)部真實性，評價干預(yù)的特異性功效。而實用性試驗的條件控制相寬松，受試患者的治療除了隨機分配外，其他都基本模擬臨床真實情況，強調(diào)結(jié)論的外部真實性[23]。本項研究依據(jù)臨床實際情況，采用了實用性中央隨機的研究方法，設(shè)計基于臨床實際情況來比較不同組間干預(yù)的總效果。中國中醫(yī)科學(xué)院臨床評價中心完成中央隨機程序。

該課題首次利用中醫(yī)藥優(yōu)勢系統(tǒng)地針對胃癌合并高凝狀態(tài)治療，意在通過糾正存在于胃癌中的高凝狀態(tài)，減低血栓事件發(fā)生率，改善晚期胃癌患者臨床癥狀、提高生活質(zhì)量。研究方案將中醫(yī)理論與實驗室指標(biāo)結(jié)合，主要終點觀察指標(biāo)包括血凝檢測相關(guān)項目、血小板計數(shù)、血栓事件的發(fā)生率以及癥狀與證候積分情況，從客觀指標(biāo)與生活質(zhì)量兩方面綜合判斷中醫(yī)藥治療胃癌合并高凝狀態(tài)的臨床療效，并基于目前無惡性腫瘤合并高凝狀態(tài)的診斷標(biāo)準(zhǔn)的現(xiàn)狀，積極探討臨床實用的診斷標(biāo)準(zhǔn)。

3.3 方案設(shè)計充分遵循倫理學(xué)原則 方案設(shè)計遵循醫(yī)學(xué)倫理學(xué)保護患者的基本原則，符合《赫爾辛基宣言》規(guī)定的受試者權(quán)利和義務(wù)，研究者在病例入組時必須向受試者詳細(xì)介紹臨床試驗，包括試驗背景、性質(zhì)與目的，適應(yīng)證、禁忌證，治療方法，可能的受益和風(fēng)險、可供選用其他治療方法。以便受試者充分了解臨床試驗，經(jīng)充分考慮再簽署“知情同意書”。受試者信息實行統(tǒng)一集中管理，便于及時處理臨床試驗相關(guān)事宜，如提醒及時復(fù)診，避免失訪。受試者隨時可聯(lián)系研究者，在出現(xiàn)病情變化時能及時得到幫助，保證了臨床試驗過程的安全性、可操作性與順利性。但對于受試者的一切信息，包括您的身份、醫(yī)療史、病情、體檢及實驗室檢查結(jié)果等，都將在法律允許的范圍內(nèi)得到嚴(yán)格保密。同時告知患者參加研究的自愿性，患者有權(quán)在研究的任何階段退出研究，并且退出研究不會受到任何懲罰或利益損失，醫(yī)生將根據(jù)您的病情和患者至上的原則對您進(jìn)行合理的治療。

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(2015-11-24收稿 責(zé)任編輯：白樺)

The Evaluation and Features of Clinical Trial Protocol Design for Traditional Chinese Medicine Therapy in Gastric Cancer with Hypercoagulable State

Li Ya1, Dong Qing2,Han Lizhen2,Hou Li2

(1BeijingUniversityofChineseMedicine,Beijing,100029,China; 2DepartmentofOncologyandHematology,DongzhimenHospitalAffiliatedtoBeijingUniversityofChineseMedicine,Beijing100700,China)

Objective:To introduce clinical trial protocols for traditional Chinese medicine therapy in gastric cancer with hypercoagulable state and to evaluate the design features of this protocol. Methods:The advanced gastric cancer patients with hypercoagulable state were taken as subjects in multi-centered, prospective, pragmatic randomly controlled trial conducted in accordance with the guidelines of Good Clinical Practice (GCP). Relevant indexes and indicators were analyzed to objectively evaluate the efficacy of traditional Chinese medicine therapy for gastric cancer complicated with hypercoagulable state and to explore its clinical mechanism according to the tonifying qi and activating blood circulation theory. Results:Combined with modern laboratory indicators, the theory of “qi deficiency and blood stasis” was applied to determine the clinical efficacy and effect mechanism of traditional Chinese medicine therapy for patients with gastric cancer with hypercoagulable state. Conclusion:This clinical trial protocol for traditional Chinese medicine therapy in treating gastric cancer complicated with hypercoagulable state is scientific and applicable by integrating clinical symptoms and objective laboratory indicators under the guidance of Chinese medicine theory and it lays a foundation for future clinical application and professional acknowledgement.

Traditional Chinese medicine; Gastric cancer; Hypercogulable state; Clinical trial protocol

北京市科委2012年度科技計劃重大項目子課題“中醫(yī)藥治療胃癌合并貧血及血液高凝狀態(tài)的臨床療效研究”(編號：131100002213002)；國家自然科學(xué)基金面上項目“基于miR-34a去甲基化激活miR34a/SIRT1/p53抑癌通路探討新加良附方抗胃癌機制”(編號：81573959)
作者介紹：李亞(1990.08—)，女，碩士，研究方向：中西醫(yī)結(jié)合防治惡性腫瘤，E-mail：18731971919@163.com

R273；R242

A

10.3969/j.issn.1673-7202.2016.10.065