張向磊 盧立偉 劉 陽 魏小雪 李 勇

(1 山東中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院，濟(jì)南，250355； 2 山東省中醫(yī)院肝病科，濟(jì)南，250011)

?

基于中醫(yī)傳承輔助平臺(tái)的中醫(yī)藥治療乙肝肝硬化用藥規(guī)律分析

張向磊1盧立偉1劉 陽1魏小雪1李 勇2

(1 山東中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院，濟(jì)南，250355； 2 山東省中醫(yī)院肝病科，濟(jì)南，250011)

目的：應(yīng)用中醫(yī)傳承輔助平臺(tái)分析中醫(yī)藥治療乙肝肝硬化方劑的組方用藥規(guī)律。方法：收集近10年來中國期刊全文數(shù)據(jù)庫(CNKI)中涉及中醫(yī)藥治療乙肝肝硬化的文獻(xiàn)，運(yùn)用中醫(yī)傳承輔助平臺(tái)中集成的數(shù)據(jù)挖掘方法，分析方劑中藥物的用藥規(guī)律。結(jié)果：共篩選出符合標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)319篇，收集到治療乙肝肝硬化的253條方劑記錄，分析得出核心藥物組合28個(gè)，挖掘出新處方共14個(gè)。結(jié)論：通過中醫(yī)傳承輔助平臺(tái)可對(duì)乙肝肝硬化方劑數(shù)據(jù)進(jìn)行數(shù)據(jù)挖掘，使復(fù)雜的用藥規(guī)律清晰簡明有序，對(duì)研究中醫(yī)藥治療乙肝肝硬化有很大的幫助。

中醫(yī)傳承輔助平臺(tái)；乙肝肝硬化；用藥規(guī)律

我國是乙肝發(fā)病大國，現(xiàn)有慢性HBV感染者約為9800萬人，其中慢性乙型肝炎患者約2100萬。約四分之一的患者會(huì)轉(zhuǎn)變?yōu)楦斡不?。中醫(yī)藥治療乙肝肝硬化具有獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)，但因中醫(yī)藥處方靈活，其用藥規(guī)律難以把握，給總結(jié)和傳承中醫(yī)處方用藥經(jīng)驗(yàn)帶來一定困難。中醫(yī)傳承輔助平臺(tái)已用于肺痿、肺癰、頭痛等[1-6]疾病的中醫(yī)組方用藥規(guī)律的挖掘，并取得一定成果。我們應(yīng)用中醫(yī)傳承輔助平臺(tái)，收集CNKI數(shù)據(jù)庫中中醫(yī)藥治療乙肝肝硬化的方劑并建立數(shù)據(jù)庫，對(duì)乙肝肝硬化的用藥進(jìn)行分析，挖掘中醫(yī)藥治療乙肝肝硬化的處方用藥規(guī)律。

1 資料收集

1.1 文獻(xiàn)來源 進(jìn)入CNKI檢索頁面，使用高級(jí)檢索，檢索項(xiàng)選“主題”，輸入檢索詞“乙肝肝硬化”，匹配項(xiàng)選“模糊”，檢索期限為2006年至2015年，排序方式選“發(fā)表時(shí)間”，其余為默認(rèn)。

1.2 文獻(xiàn)標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn) 選擇中醫(yī)和中西醫(yī)結(jié)合臨床辨證論治乙肝肝硬化的相關(guān)文獻(xiàn)，以及含有中醫(yī)藥論治乙肝肝硬化的專家經(jīng)驗(yàn)介紹、理論探討等文獻(xiàn)。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn) 1)文獻(xiàn)中方劑用藥不明確或不完整者；2)注射劑、膠囊劑等試驗(yàn)研究類文獻(xiàn)；3)少數(shù)民族醫(yī)藥相關(guān)文獻(xiàn)，如蒙、藏醫(yī)藥；4)部分方劑相同相似文獻(xiàn)。

1.3 數(shù)據(jù)篩選 依據(jù)上述標(biāo)準(zhǔn)，篩選出符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)319篇，含可供錄入的方劑共253條。

1.4 中藥規(guī)范 藥物名稱規(guī)范：未標(biāo)明炮制方法的中藥如黃芪、甘草等均按生者算；為防止藥物頻次降低而影響藥物之間關(guān)聯(lián)性，參考《中國藥典》[7]，將雙花、白菊花、姜半夏等分別統(tǒng)一計(jì)作金銀花、菊花、半夏等。

2 資料分析

2.1 簡歷數(shù)據(jù)庫 選擇中醫(yī)傳承輔助平臺(tái)的“臨床采集系統(tǒng)”，將整理好的253條方劑進(jìn)行數(shù)據(jù)錄入，建立乙肝肝硬化數(shù)據(jù)庫，通過“數(shù)據(jù)分析系統(tǒng)”進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。

2.2 分析軟件 “中醫(yī)傳承輔助平臺(tái)”軟件2.5版。

2.3 數(shù)據(jù)錄入 由專人將篩選出的253條方劑錄入中醫(yī)傳承輔助平臺(tái)，完成錄入后，由雙人負(fù)責(zé)錄入數(shù)據(jù)源的審核，保證數(shù)據(jù)挖掘結(jié)果準(zhǔn)確可靠。

表1 治療乙肝肝硬化方劑中出現(xiàn)頻次≥22的中藥

2.4 數(shù)據(jù)分析 打開“中醫(yī)傳承輔助平臺(tái)”，選擇“數(shù)據(jù)分析”模塊中“方劑分析”，進(jìn)行組方規(guī)律分析。其程序如下：1)提取數(shù)據(jù)源，在“西醫(yī)疾病”項(xiàng)中輸入“乙肝肝硬化”，提取出治療乙肝肝硬化全部方劑共253條；2)選擇“頻次統(tǒng)計(jì)”，對(duì)每味藥物在所有方劑中出現(xiàn)的次數(shù)從高到低進(jìn)行排序，并將“頻次統(tǒng)計(jì)”結(jié)果導(dǎo)出至Excel文件；3)選擇“組方規(guī)律”，設(shè)置“支持度個(gè)數(shù)”(所有方劑中藥物同時(shí)出現(xiàn)的次數(shù))為50，“置信度”為0.9，導(dǎo)出藥物組合頻次結(jié)果至Excel文件，進(jìn)一步選擇“用藥模式”和“規(guī)則分析”，分析所得組合的用藥規(guī)律；4)選擇“新方分析”，設(shè)置合適的相關(guān)度(本文為8)和懲罰度(本文為4)，然后點(diǎn)擊“提取組合”按鈕，發(fā)現(xiàn)新組方。

3 結(jié)果

3.1 用藥頻次分析 本文共收集中醫(yī)藥治療乙肝肝硬化方劑253條，進(jìn)行“頻次統(tǒng)計(jì)”，按照頻次從高到低對(duì)中藥用藥頻次進(jìn)行排序，用藥頻次在22以上的藥物有45味。見表1。

3.2 組方規(guī)律分析 運(yùn)用中醫(yī)傳承輔助平臺(tái)的“組方規(guī)律”分析，設(shè)定“支持度”為50，“置信度”設(shè)為0.9，選擇“用藥模式”得出用藥模式共包含13味中藥。見表2。并分析此13味中藥的關(guān)聯(lián)情況進(jìn)行網(wǎng)絡(luò)化展示得出用藥模式。見圖1。選擇“規(guī)則分析”，分析所得組合的規(guī)則。見表3。

圖1 治療乙肝肝硬化藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則分析結(jié)果的網(wǎng)絡(luò)化展示

序號(hào)藥物模式頻度序號(hào)藥物模式頻度1白術(shù),茯苓13516白術(shù),茯苓,澤瀉632黃芪,白術(shù)9117茯苓,大腹皮623黃芪,茯苓8718白術(shù),大腹皮594丹參,茯苓8019白術(shù),茯苓,豬苓595丹參,白術(shù)8020丹參,黃芪586黃芪,白術(shù),茯苓7621白術(shù),柴胡,茯苓577茯苓,澤瀉7322茯苓,茵陳558白術(shù),澤瀉6923白術(shù),甘草,茯苓549丹參,白術(shù),茯苓6924白術(shù),茯苓,大腹皮5410白術(shù),柴胡6825豬苓,澤瀉5111白術(shù),豬苓6726白術(shù),鱉甲5112甘草,茯苓6527白術(shù),當(dāng)歸5113白術(shù),甘草6528黨參,白術(shù)5014茯苓,豬苓6429丹參,柴胡5015柴胡,茯苓6330丹參,黃芪,茯苓50

表3 治療乙肝肝硬化常用藥物規(guī)則分析

3.3 新方分析 基于無監(jiān)督的熵層次聚類分析，設(shè)置相關(guān)度8，懲罰度為4，點(diǎn)擊“聚類”“提取組合”演化出3味及以上藥物的核心組合75個(gè)。在以上核心組合所提取的基礎(chǔ)上，點(diǎn)擊系統(tǒng)中“提取組合”按鈕，通過無監(jiān)督的熵層次聚類算法其有28個(gè)核心組合。見表4。形成14個(gè)治療乙肝肝硬化的新處方。見表5。

表4 基于復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類的治療慢性乙肝肝硬化的核心組合

表5 基于熵層次聚類的治療乙肝肝硬化新處方

4 討論

乙肝肝硬化由慢性乙肝進(jìn)展而來，在中醫(yī)學(xué)多屬于“積聚”“臌脹”的范疇，其主要病機(jī)為素體脾虛、“雜氣”入侵、濕毒為患，久踞體內(nèi)不去，導(dǎo)致脾虛濕盛、肝熱血瘀，最終濕毒熾盛、擾營入血。病久則脈絡(luò)瘀阻，瘀血內(nèi)生，以致氣、血、痰、濕互結(jié)于脅下，發(fā)為積聚，或影響水液代謝形成臌脹。在治療上，應(yīng)肝脾生理特性用藥，用藥輕柔，疏而不燥、化而不熱、養(yǎng)而不斂。常采用軟堅(jiān)散結(jié)、滲濕利水、涼血活血、疏肝健脾、解毒化濕的治法。本研究采用中醫(yī)傳承輔助平臺(tái)軟件對(duì)所收集的方劑分析得出近10年治療乙肝肝硬化方劑藥物用藥規(guī)律，利用集成系統(tǒng)中的Apriori算法，進(jìn)一步揭示了乙肝肝硬化組方中藥物的關(guān)聯(lián)規(guī)則并演化得出新處方。軟件中所采用的方法強(qiáng)調(diào)相關(guān)性分析，可以提取低頻次高相關(guān)的組合，更適合隱形經(jīng)驗(yàn)的挖掘與分析[8]。

對(duì)用藥頻次分析得出，前10位中藥為白術(shù)、茯苓、黃芪、丹參、甘草、柴胡、澤瀉、當(dāng)歸、豬苓、鱉甲，可見治療乙肝肝硬化藥物多以健脾疏肝為主，輔助以活血散結(jié)利水。白術(shù)、茯苓二者一健一滲，使?jié)癯鲇新?，故脾可健、濕可除。郁金體輕氣竄，入氣分可行氣解郁，達(dá)血分可涼血破瘀，均為疏肝解郁的要藥。黃芪功擅補(bǔ)氣健脾，為補(bǔ)中益氣之要藥，現(xiàn)代藥理學(xué)證明，黃芪可以提高機(jī)體的免疫力，且其本身含有微量的硒，對(duì)肝炎有良好的治療作用。郁金體輕氣竄，入氣分可行氣解郁，達(dá)血分可涼血破瘀，均為疏肝解郁的要藥。丹參可用于治療瘀血引起的癥瘕積聚，還可涼血清心，除煩安神，用以治療溫病熱入營血。甘草補(bǔ)中益氣，緩急止痛，調(diào)和藥性。柴胡氣味俱輕，升而不降，長于疏肝開郁。黃芪功擅補(bǔ)氣健脾，為補(bǔ)中益氣之要藥，現(xiàn)代藥理學(xué)證明，黃芪可以提高機(jī)體的免疫力，且其本身含有微量的硒，對(duì)肝炎有良好的治療作用。澤瀉利水滲濕泄熱，利小便而實(shí)大便，當(dāng)歸辛甘溫潤，為血中之氣藥，既能補(bǔ)血養(yǎng)血，又可柔肝活血止痛，豬苓利水滲濕，現(xiàn)代研究證實(shí)豬苓多糖具有抗良好的抗肝炎作用，鱉甲可滋肝腎之陰而潛納浮陽，治肝腎不足或陰虛陽亢又能軟堅(jiān)散結(jié)，破瘀通經(jīng)。以上10位藥物為治療乙肝肝硬化的最常用藥物，且均為治療乙肝肝硬化的要藥。

對(duì)其用藥規(guī)則進(jìn)行分析，置信度越接近1，前后2組藥物同時(shí)出現(xiàn)的頻率越大。由表3可知，健脾利水之法在乙肝肝硬化的治療中必不可少。進(jìn)一步分析其用藥模式，設(shè)置支持度為50，得到含有13種藥物的組合，包含藥物白術(shù)、茯苓、黃芪、丹參、甘草、柴胡、澤瀉、當(dāng)歸、豬苓、鱉甲、大腹皮、茵陳、黨參，這些藥物的功效可以分為益氣健脾、疏肝解郁、祛濕解毒、活血利水四類。以上13種藥物的組合是治療乙肝肝硬化最常用的藥物組合，體現(xiàn)了中醫(yī)治療乙肝肝硬化以健脾疏肝為要?jiǎng)?wù)，注重活血利水的治療思想。

基于無監(jiān)督的熵層次聚類分析，得到14個(gè)治療乙肝肝硬化的新處方。從新處方的藥物組成進(jìn)行分析，大部分遵循健脾疏肝，活血利水等的主體治療方案，對(duì)新方劑進(jìn)行分析，體現(xiàn)了乙肝肝硬化疾病進(jìn)展過程中不同階段不同的治療原則：方5當(dāng)為疾病初起，以健脾為要?jiǎng)?wù)，方13、14當(dāng)于疾病進(jìn)展、脾虛濕蘊(yùn)應(yīng)用，方2治以利濕活血，標(biāo)本兼顧；方3、方6用于病久濕毒熾盛，治以健脾清熱祛濕解毒，針對(duì)脾虛濕毒蘊(yùn)藉的病患；方1由活血行氣藥組成，適用于身體壯實(shí)、標(biāo)實(shí)為主要表現(xiàn)者；方4、方12“溫陽以化飲利水”，陽虛型肝硬化患者脾陽素虛，日及必會(huì)累及腎陽，加入溫陽藥物“瀉水正所以實(shí)土也”；方11用于陰虛型肝硬化患者肝腎陰虛、濕熱水飲內(nèi)蘊(yùn)，此時(shí)需滋陰與清利并舉，但需明辨二者之偏勝，做到既顧護(hù)陰液又清利適度。這方8、方9、方10分別行氣活血利水，用于疾病后期臌脹形成；方7用以滋補(bǔ)肝腎，調(diào)和陰陽，適用于疾病后期。這都提示我們?cè)谂R床上治療病患時(shí)，不光要遵守病機(jī)遣方用藥，還要根據(jù)疾病病機(jī)的演變、轉(zhuǎn)歸靈活加減。由此可見，在探索乙肝肝硬化治療的過程中，不僅要遵循基本的法度病機(jī)，還要學(xué)會(huì)借助各種軟件工具的便利，有著自己的特色和創(chuàng)新。

成方是中醫(yī)數(shù)千年臨床實(shí)踐的經(jīng)驗(yàn)記錄，利用數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)對(duì)其進(jìn)行歸納統(tǒng)計(jì)，不僅可以提高資源利用效率，也是造福后代的重大工程[9-12]。本文運(yùn)用中醫(yī)傳承輔助平臺(tái)，分析了乙肝肝硬化的用藥規(guī)律。進(jìn)一步挖掘出乙肝肝硬化用藥的核心組合并得到新處方?！爸嗅t(yī)傳承輔助平臺(tái)”為總結(jié)和傳承中醫(yī)用藥經(jīng)驗(yàn)、提高中醫(yī)藥臨床療效提供了科學(xué)有效的方法，值得進(jìn)一步推廣。

[1]李健,盧朋,唐仕歡,等.基于中醫(yī)傳承輔助系統(tǒng)的治療肺癰方劑組方規(guī)律分析[J].中國實(shí)驗(yàn)方劑學(xué)雜志,2012,18(2):254-257.

[2]吳嘉瑞,郭位先,張曉朦,等.基于數(shù)據(jù)挖掘的國醫(yī)大師顏正華含赤芍處方用藥規(guī)律研究[J].世界中醫(yī)藥,2014,9(11):1543-1546.

[3]李健,盧朋,張瑞賢,等.《中醫(yī)方劑大辭典》中治療肺痿方劑的用藥規(guī)律分析[J].中國實(shí)驗(yàn)方劑學(xué)雜志,2012,18(10):1-5.

[4]唐仕歡,盧朋,李健,等.《中醫(yī)方劑大辭典》中治療哮病方劑組方規(guī)律分析[J].中醫(yī)雜志,2012,53(14):1230-1233.

[5]葛玉蓮,馮學(xué)功.基于中醫(yī)傳承輔助系統(tǒng)的治療失眠經(jīng)方治療組方規(guī)律分析[J].中國實(shí)驗(yàn)方劑學(xué)雜志,2012,18(22):4-7.

[6]張秀榮,劉國偉,季旭明,等.基于中醫(yī)傳承輔助系統(tǒng)治療黃疸方劑組方規(guī)律分析[J].中華中醫(yī)藥學(xué)刊,2013,31(11):2461-2463.

[7]國家藥典委員會(huì).中華人民共和國藥典[S].6版.北京：中國醫(yī)藥科技出版社,2012.

[8]楊洪軍,趙亞麗,唐仕歡,等.基于熵方法分析中風(fēng)病方劑中藥物之間的關(guān)聯(lián)度[J].中國中醫(yī)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)雜志,2005,11(9):706-709.

[9]傅斌,彭建華,陳華,等.數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)在中醫(yī)現(xiàn)代化研究中的運(yùn)用[J].長春中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào),2010,26(5):802-803.

[10]李垠含,石巖.數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)在中醫(yī)研究中的運(yùn)用初探[J].長春中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào),2009,25(1):8-9.

[11]王雅楠,馬悅,宋殿榮,等.基于數(shù)據(jù)挖掘的韓冰教授治療月經(jīng)過少用藥經(jīng)[J].天津中醫(yī)藥,2015,32(5):268-270.

[12]戴水平,謝鳴.建立中醫(yī)方劑數(shù)據(jù)挖掘系統(tǒng)的探討[J].湖南中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào),2012,53(14):1230-1233.

(2015-12-20收稿 責(zé)任編輯：張文婷)

Analysis on Medicinal Combination Rule for Liver Cirrhosis due to Chronic Hepatitis B by Traditional Chinese Medicine Inheritance Platform System

Zhang Xianglei1, Lu Liwei1, Liu Yang1, Wei Xiaoxue1, Li Yong2

(1TheFirstClinicalMedicalCollege,ShandongUniversityofTraditionalChineseMedicine,Jinan250355,China;2HepatopathyDepartment,ShandongTraditionalChineseMedicineHospital,Jinan250011,China)

Objective: To explain the combination rules of medicinal for liver cirrhosis due to chronic hepatitis B collected in CNKI by traditional Chinese medicine (TCM) inheritance Platform System. Methods: The prescriptions used for liver cirrhosis due to chronic hepatitis B in CNKI were collected and input into the TCM inheritance Platform System. TCM inheritance Platform System was used to explore the combination rules of medicinal in prescriptions for liver cirrhosis resulting from chronic hepatitis B. Results: The combination rules of medicinal were extracted based on the analysis of 253 cases of prescriptions by TCM inheritance Platform System. The frequent-used herbs were analyzed. Twenty-eight main combinations and 14 new prescriptions were extracted. Conclusion: The complex combination rules of medicinal in prescriptions for liver cirrhosis due to chronic hepatitis B collected in CNKI have been clarified by TCM inheritance Platform System, which is helpful to study the treatment of Chinese TCM for liver cirrhosis due to chronic hepatitis B.

TCM Inheritance Platform System; Liver cirrhosis due to chronic hepatitis B; Combination rules of medicinals

國家中醫(yī)臨床研究基地業(yè)務(wù)建設(shè)科研專項(xiàng)(編號(hào)：JDZX2012065)；山東省自然科學(xué)基金項(xiàng)目(編號(hào)：ZR2015PH055)；山東省青少年教育科學(xué)規(guī)劃課題大學(xué)生學(xué)術(shù)課題(編號(hào)：16BSH048)

R657.3+1

A

10.3969/j.issn.1673-7202.2016.10.060