彭潤(rùn) 劉依嘉 李箭 李鵬程

四川大學(xué)華西醫(yī)院骨科（四川省 成都市 610061）

軟骨修復(fù)技術(shù)在距骨骨軟骨損傷治療中的應(yīng)用

彭潤(rùn) 劉依嘉 李箭 李鵬程

四川大學(xué)華西醫(yī)院骨科（四川省 成都市 610061）

距骨，骨軟骨損傷，自體骨軟骨移植，異體骨軟骨移植，自體軟骨細(xì)胞移植

距骨骨軟骨損傷（osteochondral lesions of the talus，OLT）是多種原因?qū)е碌囊攒浌撬蓜?dòng)、剝脫，或者軟骨下骨壞死，甚至骨軟骨游離體形成為主要特點(diǎn)的一種距骨軟骨病變，最早由Monro于1856年描述，是引起踝關(guān)節(jié)慢性疼痛的原因之一，若不及時(shí)治療，容易繼發(fā)踝骨關(guān)節(jié)炎。距骨骨軟骨損傷通常發(fā)生在20～30歲之間，尤其常見(jiàn)于運(yùn)動(dòng)人群。雙側(cè)發(fā)病者占10%，并在男性中稍占優(yōu)勢(shì)。這種損傷在踝關(guān)節(jié)扭傷的發(fā)病率為6.5%。但是由于該損傷早期不易在普通X光片上發(fā)現(xiàn)，因此，其實(shí)際發(fā)病率應(yīng)該更高[1，2]。OLT發(fā)生的確切病因目前尚不清楚。多數(shù)學(xué)者認(rèn)為外傷是最常見(jiàn)的原因，此外還包括內(nèi)分泌或代謝異常、遺傳傾向性、供血異常、局部高壓、以及踝關(guān)節(jié)不穩(wěn)導(dǎo)致慢性微創(chuàng)傷等[2-4]。其中距骨穹窿外側(cè)的軟骨損傷通常與外傷有關(guān)，內(nèi)側(cè)軟骨損傷與局部高壓或者缺血有關(guān)[2]。

目前很多外科醫(yī)生治療OLT都是參照膝關(guān)節(jié)骨軟骨損傷的治療方法。然而，一些學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)距骨軟骨在各種生物學(xué)特性上有別于其他軟骨組織，尤其是不同于膝關(guān)節(jié)軟骨組織。首先，踝關(guān)節(jié)是一個(gè)高度匹配且具有高度特異性的關(guān)節(jié)，因此，在應(yīng)用其他軟骨修復(fù)距骨骨軟骨損傷時(shí)，要求也較高。其次，距骨軟骨的平均厚度約為0.89 mm，而膝關(guān)節(jié)軟骨的厚度可達(dá)到6 mm[5，6]。此外，正常距骨軟骨的抗拉剛度僅允許其有最低限度的形變性，而且其動(dòng)力學(xué)剛度明顯高于膝關(guān)節(jié)[7，8]。踝關(guān)節(jié)的關(guān)節(jié)面較小，負(fù)荷吸收能力低，因此，軟骨所要承受的最大負(fù)荷更高[9]。而且，有研究顯示踝關(guān)節(jié)軟骨的代謝能力明顯優(yōu)于膝關(guān)節(jié)，軟骨內(nèi)的蛋白多糖合成水平更高，代謝更新更頻繁[9]。除此之外，隨著年齡的增長(zhǎng)，距骨軟骨維持自身機(jī)械特性的能力明顯優(yōu)于其它關(guān)節(jié)軟骨[10]。

然而，鑒于人軟骨細(xì)胞自我修復(fù)能力有限，對(duì)于距骨骨軟骨損傷的治療仍然是一個(gè)世界性難題。近幾年有很多不同治療方法的報(bào)道[4]。其中應(yīng)用最多的方法就是自體或異體骨軟骨移植技術(shù)和自體軟骨細(xì)胞移植技術(shù)。下面我們就這幾種治療方法的研究進(jìn)展分別進(jìn)行綜述。

1 自體骨軟骨移植

自體骨軟骨移植技術(shù)最先主要是用于治療膝關(guān)節(jié)局限性軟骨缺損。其大體原理就是從自體同側(cè)膝關(guān)節(jié)股骨的非負(fù)重區(qū)域采集包含軟骨和軟骨下骨的圓柱形骨軟骨塊，然后將其植入骨軟骨缺損區(qū)。Hangody等[11]最先解釋了這一種馬賽克移植術(shù)，可以一次性治療較大面積的軟骨缺損。該技術(shù)可以通過(guò)切開(kāi)手術(shù)來(lái)完成，部分患者也可以在關(guān)節(jié)鏡下實(shí)施操作。缺損面積的大小決定了所需移植骨軟骨柱的數(shù)量，當(dāng)然骨軟骨柱的大小也可以根據(jù)需要調(diào)整，然后將其一個(gè)緊挨一個(gè)，就像“馬賽克”一樣地植入缺損區(qū)。某些特殊的囊性病變可以借助骨軟骨移植轉(zhuǎn)移系統(tǒng)（osteochondralautograft transfer system，OATS）來(lái)完成。部分學(xué)者的研究結(jié)果顯示該技術(shù)在治療距骨骨軟骨損傷中的短中期效果令人滿(mǎn)意[12-14]。對(duì)于那些距骨頂部的病變，面積約2 cm2，深度超過(guò)5 mm[15]，亦有報(bào)道其治療效果較好。也有些學(xué)者[3]認(rèn)為應(yīng)用該技術(shù)治療缺損的面積應(yīng)該不高于4 cm2。

與骨髓刺激療法誘導(dǎo)生成纖維軟骨來(lái)修復(fù)缺損不同，自體骨軟骨移植目的是想通過(guò)借助自身透明軟骨來(lái)修復(fù)缺損，以使修復(fù)形成的透明軟骨在組織結(jié)構(gòu)、機(jī)械性能和生物力學(xué)特性上均能達(dá)到受傷前水平[16]。盡管如此，當(dāng)計(jì)劃實(shí)施移植術(shù)前仍有一些不利因素需要考慮。首先，取材區(qū)域軟骨面的曲度與移植區(qū)域軟骨面的曲度很難完全一致[17]，而手術(shù)要求軟骨面盡可能相匹配，這也就決定了缺損移植區(qū)域的面積不能太大，畢竟可取材的供體有限。其次，修復(fù)距骨肩部的缺損十分困難，很難實(shí)現(xiàn)。另外，在手術(shù)過(guò)程中應(yīng)盡量確保移植物與缺損區(qū)的相互匹配，避免由于移植骨軟骨塊的大小、厚度不匹配所導(dǎo)致的關(guān)節(jié)面參差不齊，此外也應(yīng)盡量避免移植塊之間的“死腔”，因?yàn)楹笃谠撻g隙會(huì)由纖

維組織填充。因此，圓形的缺損灶通常比橢圓形病灶容易修復(fù)[10]。

有時(shí)缺損病灶的位置較隱蔽，為了便于手術(shù)操作往往需要行截骨術(shù)，最常用的為內(nèi)踝截骨。有些患者截骨后會(huì)影響手術(shù)的治療效果[18]，從而使軟骨修復(fù)的優(yōu)勢(shì)大大降低。但是這一問(wèn)題并未引起廣泛的關(guān)注。一些學(xué)者報(bào)道了幾種不同的截骨方式。然而，外科醫(yī)師仍然需要警惕相關(guān)問(wèn)題發(fā)生的可能性。首先，選取一個(gè)合適的截骨平面十分重要[19]，一方面應(yīng)考慮缺損病灶的顯露，另一方面還需考慮關(guān)節(jié)軟骨面的愈合。其次，準(zhǔn)確的復(fù)位和有效的固定也是必須的，以避免截骨不愈合或者畸形愈合的發(fā)生[3]。例如，Lamb等[20]介紹了一種脛骨內(nèi)髁的V型截骨，顯示效果較好，不愈合的幾率較低；平均隨訪時(shí)間34.5個(gè)月，94%的患者無(wú)任何癥狀；平均X線(xiàn)愈合時(shí)間是6周。

膝關(guān)節(jié)供體部位也會(huì)出現(xiàn)一些問(wèn)題，比如說(shuō)疼痛、僵硬，甚至繼發(fā)骨關(guān)節(jié)炎改變，但是至今罕有相關(guān)報(bào)道[10]。因此，有些學(xué)者建議從距骨自身采集骨軟骨塊，以避免膝關(guān)節(jié)的并發(fā)癥[21]。Reddy等[22]回顧性研究分析了11例患者，發(fā)現(xiàn)移植骨軟骨塊的數(shù)量對(duì)于供區(qū)的臨床結(jié)果并無(wú)顯著影響。Paul等[23]發(fā)現(xiàn)體重指數(shù)對(duì)供區(qū)的臨床預(yù)后有消極的影響。

2 同種異體骨軟骨移植

新鮮同種異體骨軟骨移植是治療OLT的另一種方式，尤其適用于那些缺損較大，伴軟骨下骨囊性變或者骨丟失較多的患者[19]。其手術(shù)適應(yīng)癥與自體骨軟骨移植術(shù)基本相似，但是對(duì)于缺損區(qū)的面積沒(méi)有限制。對(duì)于那些患有嚴(yán)重踝關(guān)節(jié)炎的患者，有學(xué)者推薦使用雙極同種異體骨軟骨移植[24]。同種異體骨軟骨移植的一大優(yōu)點(diǎn)就是可以任意修整移植骨軟骨塊以使其與缺損區(qū)域準(zhǔn)確匹配，這對(duì)踝關(guān)節(jié)這一高匹配關(guān)節(jié)而言是十分關(guān)鍵的。因此，即便是距骨肩部嚴(yán)重的缺損灶也可以采用該方法進(jìn)行治療[25]。然而，不管怎樣，在部分患者中截骨術(shù)是難以避免的。此外，該技術(shù)無(wú)需從正常健康的膝關(guān)節(jié)中采集移植塊，這也是其一大優(yōu)點(diǎn)。

有研究表明，同種異體骨軟骨移植能否成功主要取決于移植塊中活性軟骨細(xì)胞的比例[26]。新鮮人骨軟骨塊保存14天即出現(xiàn)明顯的細(xì)胞活性、細(xì)胞密度以及細(xì)胞代謝的降低；28天時(shí)又會(huì)降低約30%[26，27]。盡管存在這些不足，但是軟骨的生物動(dòng)力學(xué)特性并沒(méi)受到存儲(chǔ)時(shí)間的影響。然而，大多數(shù)組織庫(kù)需要近一個(gè)月的時(shí)間來(lái)篩選檢測(cè)移植組織的生物安全性[15]。至今，并未發(fā)現(xiàn)通過(guò)同種異體骨軟骨移植導(dǎo)致的病毒傳染，但是這個(gè)篩選檢測(cè)期仍是必須的。

同樣，該手術(shù)也存在一些缺點(diǎn)，比如說(shuō)存在免疫反應(yīng)的可能，供體材料來(lái)源有限，花費(fèi)較高等[26]。有些學(xué)者研究報(bào)道了應(yīng)用該技術(shù)治療距骨較大面積的骨軟骨缺損，結(jié)果比較理想，尤其是對(duì)于那些缺損較大的患者[28-31]。然而，在這些研究中，僅有少部分患者無(wú)癥狀[29]，一些需要再次手術(shù)治療，一些手術(shù)失敗[28]。

但是應(yīng)用同種異體骨軟骨移植術(shù)治療距骨骨軟骨缺損，需慎重參考這些研究報(bào)道。因?yàn)榇蠖鄶?shù)研究報(bào)道的病例數(shù)較少，且多為回顧性研究，隨訪時(shí)間較短，很多研究并未記錄骨軟骨缺損的大小[30-32]。此外，在部分研究中一些患者由于治療失敗而失訪或者排除[30，31]。

3 自體軟骨細(xì)胞移植

自體軟骨細(xì)胞移植（autologous chondrocyte transplantation，ACT）治療骨軟骨缺損最先由Brittberg于1987年在膝關(guān)節(jié)上實(shí)施，一期的研究結(jié)果報(bào)道于1994年[33]。自那開(kāi)始，該技術(shù)被認(rèn)為治療軟骨缺損的一種很有前景的方法。一些長(zhǎng)期臨床試驗(yàn)研究結(jié)果強(qiáng)有力地證明了該療法的有效性[34-36]。該方法的早期應(yīng)用僅限于膝關(guān)節(jié)。對(duì)于那些年輕患者，軟骨缺損病灶較局限，癥狀出現(xiàn)時(shí)間較短，治療效果也可能較好。但是，據(jù)我們所知，這些療效并未出現(xiàn)在距骨骨軟骨缺損的治療中。另外，對(duì)于該療法治療缺損的有效面積并無(wú)一個(gè)明確的答案，既往的研究報(bào)道為2～12 cm2[37]。

ACT是以細(xì)胞培養(yǎng)為基礎(chǔ)，首先從膝、踝關(guān)節(jié)處采集軟骨，然后分離軟骨細(xì)胞進(jìn)行培養(yǎng)，二期再將培養(yǎng)的有活性的軟骨細(xì)胞植入缺損區(qū)域。在某些研究中，也可以通過(guò)剝脫下來(lái)的尚有活性的軟骨片提取軟骨細(xì)胞[38]。通常經(jīng)過(guò)3～4周的培養(yǎng)后再將細(xì)胞植入體內(nèi)。

ACT的主要目標(biāo)就是促使能夠滿(mǎn)足人透明軟骨要求的修復(fù)結(jié)構(gòu)的形成，或者說(shuō)最好是形成透明軟骨樣修復(fù)組織。ACT的最佳適應(yīng)癥是全層軟骨缺損但軟骨下骨完整，缺損邊緣的軟骨組織完整穩(wěn)定[37]。應(yīng)用ACT時(shí)的注意事項(xiàng)與上述兩種技術(shù)類(lèi)似，就是需要仔細(xì)清理病變的軟骨組織，直至缺損病灶邊緣的軟骨組織穩(wěn)定[39]；對(duì)于那些伴有骨缺損的患者需要植骨以提供一個(gè)堅(jiān)實(shí)的基地。具體的適應(yīng)癥和禁忌癥詳見(jiàn)表1。

表1 對(duì)于距骨骨軟骨缺損選擇自體軟骨細(xì)胞移植的適應(yīng)癥和禁忌癥

第一代ACT技術(shù)是應(yīng)用骨膜覆蓋移植細(xì)胞。通常從脛骨遠(yuǎn)端取骨膜片，將其縫合固定在軟骨缺損處，使骨膜的生發(fā)層面向缺損基底[39]，然后將培養(yǎng)的細(xì)胞懸液注射到骨膜下方的腔隙中。然而第一代ACT技術(shù)會(huì)引起一些并發(fā)癥，比如：新生軟骨分層，細(xì)胞分布不均勻，細(xì)胞滲漏，還有骨膜增生肥大等[39]。

鑒于第一代技術(shù)中的諸多并發(fā)癥，第二代ACT技術(shù)是指應(yīng)用基質(zhì)誘導(dǎo)的ACT技術(shù)（MACI/MACT），將細(xì)胞植入到一個(gè)可吸收的富含I/III型膠原蛋白的生物半透膜中[40]。該技術(shù)的優(yōu)點(diǎn)是可以避免采集骨膜的創(chuàng)傷，還可以細(xì)胞均勻分布，提高活性細(xì)胞的利用率[10，40]。

第三代ACT技術(shù)是應(yīng)用一個(gè)三維的無(wú)需生物材料的MACT技術(shù)，通常制備成一個(gè)軟骨球體[41]。該技術(shù)可以完全在關(guān)節(jié)鏡下操作，創(chuàng)傷較小，并發(fā)癥發(fā)生率較低。然而，到目前為止軟骨球體能否在缺損處植入成功尚不清楚，畢竟在該技術(shù)中沒(méi)有生物膜來(lái)將其覆蓋。

目前已經(jīng)有一些關(guān)于ACT技術(shù)在距骨骨軟骨損傷中應(yīng)用的報(bào)道。盡管很多研究結(jié)果令人滿(mǎn)意，但是研究的質(zhì)量往往不高。在最近一項(xiàng)Meta分析綜述[42]中，54項(xiàng)研究中僅16項(xiàng)可以納入系統(tǒng)分析。由于各個(gè)研究中所應(yīng)用材料的不同，患者適應(yīng)癥不同，結(jié)果評(píng)價(jià)指標(biāo)不同，而且單個(gè)研究的病例數(shù)量一般較小，這就導(dǎo)致了各個(gè)研究之間一般無(wú)法比較，也就無(wú)法得出哪種ACT技術(shù)更好的結(jié)論。另外這些研究報(bào)道通常也沒(méi)有對(duì)照比較。因此，對(duì)于距骨骨軟骨損傷，到目前為止也無(wú)法得知哪種軟骨修復(fù)技術(shù)更安全，效果更好。

4 相關(guān)研究進(jìn)展

目前，有一些對(duì)于未來(lái)軟骨修復(fù)技術(shù)改進(jìn)方式的相關(guān)報(bào)道，但是大多數(shù)處于早期研究階段或者僅限于個(gè)別病例。因此，對(duì)于這些研究結(jié)果尚無(wú)充足的證據(jù)支持其廣泛應(yīng)用。比如，間充質(zhì)干細(xì)胞具有分化為軟骨細(xì)胞的潛能，可以作為微骨折技術(shù)的輔助治療方法。但是目前研究?jī)H限于動(dòng)物實(shí)驗(yàn)或者少數(shù)病例報(bào)道[43]。還有有關(guān)富血小板血漿（PRP）治療的相關(guān)研究，理論上講PRP即可以提供一個(gè)細(xì)胞生長(zhǎng)的功能支架，還可以提供細(xì)胞生長(zhǎng)的刺激因子[44]。此外還有透明質(zhì)酸補(bǔ)充治療技術(shù)的應(yīng)用，盡管該技術(shù)的臨床應(yīng)用缺乏令人完全信服的結(jié)果。近期一項(xiàng)研究顯示對(duì)于距骨骨軟骨損傷而言，與單純微骨折手術(shù)相比，微骨折術(shù)結(jié)合術(shù)后透明質(zhì)酸補(bǔ)充治療后患者的功能和疼痛改善更明顯。

此外還有一些近期新出現(xiàn)的技術(shù)，在治療膝關(guān)節(jié)骨軟骨缺損中有一定療效但尚未應(yīng)用于距骨骨軟骨缺損。比如說(shuō)無(wú)細(xì)胞材料誘導(dǎo)成軟骨技術(shù)、軟骨細(xì)胞自身聚集體和軟骨細(xì)胞球等無(wú)支架成軟骨技術(shù)[45]。顆粒軟骨移植也是近期新出現(xiàn)的一種修復(fù)軟骨缺損的方法，其中顆粒軟骨可以來(lái)自自體或者同種異體。目前已有類(lèi)似產(chǎn)品應(yīng)用于臨床，比如說(shuō)美國(guó)Depuy公司的CAIS系統(tǒng)和Zimmer公司的DeNovo NT系統(tǒng)[46]。但是目前這些新技術(shù)的臨床經(jīng)驗(yàn)有限，大多為個(gè)案報(bào)道，作為新技術(shù)和新方法，在將來(lái)的臨床工作中值得嘗試。

5 小結(jié)

綜上所述，目前研究結(jié)果尚不能體現(xiàn)哪種軟骨修復(fù)技術(shù)效果更好，因此對(duì)于距骨骨軟骨損傷的治療方式也不能得出一致的結(jié)論。關(guān)節(jié)鏡下關(guān)節(jié)清理和骨髓刺激技術(shù)是目前一項(xiàng)合理的應(yīng)用較廣泛的治療策略。對(duì)于較大面積的缺損，自體骨軟骨移植術(shù)也可以推薦。此外，該術(shù)式也可以用于那些骨髓刺激治療失敗的病例。對(duì)于那些更大面積的缺損且伴有骨質(zhì)丟失或囊性變的患者，自體骨軟骨移植治療效果往往不理想，建議選擇同種異體骨軟骨移植術(shù)。最后，對(duì)于應(yīng)用自體軟骨細(xì)胞移植術(shù)應(yīng)個(gè)體化選擇，參照文中所述標(biāo)準(zhǔn)（表1），慎重選擇適應(yīng)癥。對(duì)于每一位患者均應(yīng)仔細(xì)評(píng)估，包括患者的社會(huì)背景、主要癥狀、職業(yè)或者運(yùn)動(dòng)相關(guān)資料等等，然后才能選出一項(xiàng)適合該患者的治療方式。

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2015.10.10

李箭，Email：firrain@163.com