李博雅 周躍輝 史仍飛

上海體育學院運動科學學院（上海 200438）

運動在防治抑郁中的應用及可能機制
——動物實驗研究進展

李博雅 周躍輝 史仍飛

上海體育學院運動科學學院（上海 200438）

抑郁癥是一種全球性的精神障礙疾病。近年來，大量人體實驗與動物實驗發(fā)現(xiàn)，運動作為一種非藥物手段，能夠有效預防及治療抑郁。然而，關(guān)于何種形式的運動能最有效改善抑郁癥狀，及其相應的分子基礎(chǔ)尚不明確，并且運動防治抑郁的動物實驗中抑郁模型，運動類型、強度、時間、頻次等也不統(tǒng)一。本文綜合大量文獻發(fā)現(xiàn)運動能夠有效預防和治療抑郁，其可能通過調(diào)節(jié)紊亂的神經(jīng)遞質(zhì)和激素水平，恢復HPA軸的正常功能，促進海馬細胞的增殖和神經(jīng)發(fā)生等途徑。

運動；防治；抑郁；模型；效果；機制

抑郁癥是一種常見的精神障礙性疾病，具有高發(fā)病率和高死亡率的特點。據(jù)統(tǒng)計，全球平均每6位女性中就有1人患有重度抑郁癥，每10位男性中就有1人患有重度抑郁癥，到2020年，抑郁癥可能成為僅次于心臟病的第二大疾病，2030年成為全球首要健康問題[1]。目前臨床上治療抑郁癥的主要措施為三環(huán)類抗抑郁藥物療法。雖然藥物療法減輕了抑郁癥狀，但同時也給抑郁癥患者身體帶來了諸多不良影響，比如肝腎毒性和藥物依賴等問題，且治療效果個體差異性大[2]。因此，尋找綠色、安全、更有效的抑郁癥治療途徑已成為當務之急。

越來越多的證據(jù)表明，運動作為一種非藥物療法，不僅強身健體，改善個體的生理機能和心理狀況，且對高血壓、糖尿病和老年癡呆癥等慢性疾病也具有一定的防治效果[3]。大量人和動物研究均指出，運動可增強機體抵抗外來應激的能力，預防抑郁的發(fā)生，明顯改善抑郁癥狀，起到治療抑郁的作用[4]。然而，關(guān)于何種形式的運動能最有效改善抑郁癥癥狀，及其相應的分子基礎(chǔ)尚不明確。尤其動物實驗中，關(guān)于被動運動和主動運動方式的選擇，以及運動強度、持續(xù)時間和運動介入時間的制定等問題，均在一定程度上影響著運動抗抑郁的效果。

近些年國內(nèi)外關(guān)于運動防治抑郁效果的動物研究逐漸增加。動物實驗作為一種基礎(chǔ)研究，為臨床研究揭示了現(xiàn)象和本質(zhì)。因此，本文以近幾十年的運動干預抑郁的動物實驗研究為基礎(chǔ)，從運動干預抑郁研究的動物模型、運動干預抑郁的效果和可能機制等三個方面進行綜述，旨在為抑郁癥的預防和治療提供新的思路和方法，有助于使運動作為一種康復療法或者輔助療法應用于當前的慢性疾病干預工作中。

1 運動干預抑郁研究的動物模型

動物抑郁實驗的順利開展，需要建立特定的抑郁模型。動物抑郁模型是指給予動物一定的刺激或應激方式，以模擬人類抑郁癥表現(xiàn)的過程。目前，抑郁動物模型主要包括環(huán)境應激模型、社會應激模型、神經(jīng)生化模型、轉(zhuǎn)基因動物模型和其他動物模型等。其中，環(huán)境應激模型是把動物放置在不可逃避的環(huán)境，導致其行為絕望的過程，主要包括獲得性無助模型和慢性溫和應激模型，被廣泛應用于抗抑郁藥物的篩選及其作用機制研究，以及抑郁癥相關(guān)的神經(jīng)生物學機制研究。社會應激模型主要指在個體幼年時期給予一定的孤養(yǎng)、早期應激如母愛缺失等，導致其在后來的生活中對周圍壓力敏感，形成抑郁。當今社會節(jié)奏、壓力逐漸加大，青少年抑郁癥患者日益增多，該模型的應用顯得十分重要，可作為研究抑郁癥的孤獨、社會交往減少及異常的模型。神經(jīng)生化模型（藥物誘導抑郁模型、卵巢摘除手術(shù)、嗅球摘除手術(shù)）和轉(zhuǎn)基因動物模型，以及其他模型（腦卒中后抑郁模型、懷孕動物模型）等相對較少被應用[5-10]。其中，轉(zhuǎn)基因動物模型是一種較新的動物模型，它接近人類的許多抑郁發(fā)病特點，適于抑郁癥的病因研究，而神經(jīng)生化模型可用來進行藥物的篩選。

在運動干預抑郁的動物研究中，慢性不可預知溫和性應激模型被應用最多，該模型不僅高度模仿了人

類抑郁的核心癥狀即快感缺失以及其他精神障礙的主要癥狀，且持續(xù)時間長，有效性高，可用來探究病因及尋找治療方法，因此被廣泛應用[11]。

然而，抑郁癥動物模型的病理生理機制各異，每種模型只能模擬抑郁癥某一或某些癥狀，比較運動干預不同抑郁模型效果的研究較少。前期研究表明，運動對不同動物抑郁模型的抑郁樣行為可能具有不同的干預作用。例如，對腦卒中后抑郁模型大鼠進行4周跑臺運動干預，結(jié)果發(fā)現(xiàn)運動增加了大鼠曠場測試中的水平活動與垂直活動次數(shù)，減少了抑郁樣行為[9]。而Liu等[12]研究指出，長期不可預知慢性溫和應激（chronic unpredictable mild stress，CUMS）和糖皮質(zhì)激素干預均可誘導大鼠抑郁樣行為，損傷大腦線粒體功能，降低線粒體融合蛋白和抗氧化酶的表達，同時伴隨腦源性營養(yǎng)因子（brain-derived neurotrophic factor，BDNF）的低表達，而應激前期的跑臺運動維持了大腦線粒體的正常功能和新陳代謝，有效預防了CUMS誘導的抑郁樣行為，但對糖皮質(zhì)干預誘導的抑郁樣行為無顯著改善作用。這些結(jié)果提示，運動對不同動物抑郁模型的干預效果可能存在著差異性。

2 運動干預抑郁的效果

2.1 運動方式

動物運動方式主要包括轉(zhuǎn)輪、跑臺和游泳等。轉(zhuǎn)輪運動屬于主動運動方式，動物不需要訓練直接參與，應激反應較??；游泳和跑臺運動可能會產(chǎn)生強大的應激反應，但其很好地反映了抑郁動物的運動狀態(tài)。因此這三種運動方式在抑郁癥的治療效果上可能存在著差異。研究者分別使用主動轉(zhuǎn)輪、被動跑臺和游泳三種運動方式，對CUMS誘導的抑郁大鼠進行為期4周的干預，結(jié)果發(fā)現(xiàn)大鼠在糖水測試及強迫游泳測試中表現(xiàn)出抑郁樣行為顯著減少，八臂迷宮測試中參考記憶錯誤及總記憶錯誤顯著減少，學習記憶得到明顯改善[13-15]。然而，Hodosyd等[16]的研究指出，大鼠游泳運動干預后，其在強迫游泳測試中的不動時間增加，提示游泳運動作為一種強烈的外源性應激，可能增加了大鼠抑郁樣行為。

2.2 運動強度

有研究表明，大、中、小三種強度的運動均可減少實驗動物的抑郁樣行為。例如，長期慢性應激（chronic unpredictable stress，CUS）誘導的抑郁小鼠經(jīng)過4周中等強度和大強度跑臺運動干預后，其在強迫游泳測試中的不動時間顯著減少，糖水偏好測試中的糖水消耗比例顯著增加，提示抑郁癥狀明顯改善；而且兩種強度的跑臺運動均改善了色氨酸缺乏誘導的小鼠短期記憶損傷，但對長期記憶損傷無顯著改善作用[17]。有研究[18]指出，小強度和中等強度跑臺運動均減少了CUS誘導的大鼠抑郁樣行為，并作為輔助治療抑郁的手段，增加了抗抑郁藥物的療效。然而，關(guān)于大、中、小三種強度運動在抗抑郁中的效果差異性并不明確。王桂華等[19]對CUMS誘導的老年抑郁大鼠分別進行大、中、小三種不同強度的跑臺運動，結(jié)果發(fā)現(xiàn)中等強度運動干預的大鼠抑郁癥狀減緩更加明顯，具體表現(xiàn)為大鼠在曠場實驗中垂直運動與水平運動次數(shù)顯著增加，強迫游泳測試中，大鼠的不動時間顯著減少。運動強度是運動的核心要素，強度不同，運動干預抑郁的效果可能會有所不同。關(guān)于何種運動強度改善抑郁的效果最佳，還需要進一步研究，尤其在不同的運動方式選擇上。

2.3 運動時間

運動治療抑郁的動物實驗中，運動時間沒有統(tǒng)一的標準。較短運動干預時間約10天[6]，較長約14周[20]，采用較多的運動時間為4周。例如，慢性應激誘導的抑郁大鼠進行4周轉(zhuǎn)輪運動，結(jié)果顯示運動不僅改善了大鼠的焦慮及抑郁癥狀，同樣提高了抑郁大鼠空間學習記憶[21，22]。有研究也指出，運動抗抑郁的作用受運動干預時間點的影響。如果僅在慢性應激抑郁模型建立前進行游泳運動干預，大鼠糖水測試和礦場實驗中測試成績則較差，而當抑郁模型建立期間也伴隨游泳運動時，運動改善抑郁樣行為的效果則更佳[23]。運動時間作為運動的重要元素之一，其決定著運動效果及其持續(xù)時間。同時，以上研究也表明，在不同的抑郁時間點進行運動干預，也可能會出現(xiàn)不同的運動效果。

2.4 運動頻次

美國運動醫(yī)學會（ACSM）明確指出，每周3～5天、每天＞30min的有氧運動健身效果最明顯。在運動干預抑郁的動物實驗中，大多研究采用5～7天/周的運動頻次。目前尚缺乏不同運動頻次治療效果比較的研究。Lapmanee等[24]指出運動本身作為一種應激可導致糖皮質(zhì)激素升高，而劇烈的運動則可能引發(fā)動物抑郁和焦慮行為，并造成骨骼及關(guān)節(jié)損傷，因此應制定科學合理的運動頻次，防止運動負荷過大造成不必要的傷害。

3 運動防治抑郁的可能機制

目前，針對各種抑郁動物模型的機理研究還不夠深入。在運動與抑郁動物研究中，運動防治抑郁的機制主要表現(xiàn)在以下幾個方面（圖1）：①運動可通過增加5-羥色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT）等單胺類神經(jīng)遞質(zhì)水平，以及神經(jīng)肽Y等肽類神經(jīng)遞質(zhì)水平，促進細胞增殖，改善抑郁癥狀[25，26]。②運動恢復了下丘腦－垂體－腎上腺軸正常功能，降低炎癥反應和吲哚胺2，3雙加氧酶活性，提高大腦5-HT水平，減少抑郁樣行為[15]。③運動通過減少過氧化應激標記物，增強內(nèi)源性抗氧化

防御系統(tǒng)功能，改善應激誘導的抑郁癥狀[27]。④運動可明顯提高中樞和外周BDNF、胰島素樣生長因子1的表達水平，刺激神經(jīng)發(fā)生，提高腦細胞的生存能力[28]。⑤運動增加了血管內(nèi)皮生長因子（Vascular Endothelial Growth Factor，VEGF）的表達，促進海馬血管生成以增加血管密度和神經(jīng)發(fā)生，促進空間學習記憶，改善抑郁癥狀[5]。⑥女性受雌激素水平的影響成為抑郁的高發(fā)人群，運動可上調(diào)雌激素水平，減少抑郁癥狀[29]。⑦脂聯(lián)素具有神經(jīng)保護功能，它可以通過血腦屏障進入大腦，提高細胞增殖水平，減少抑郁樣行為。脂聯(lián)素缺乏不會直接導致海馬神經(jīng)發(fā)生減少，但會抵消運動對神經(jīng)發(fā)生的促進作用[30]。因此，脂聯(lián)素也是運動防治抑郁的重要因子。

總而言之，由于不同抑郁動物模型的存在，導致抑郁癥發(fā)病機制也存在著差異性。然而，關(guān)于運動與不同抑郁動物模型的關(guān)系，及其神經(jīng)機制差異，尚待進一步實驗研究。

圖1 運動防治抑郁的可能機制

4 小結(jié)與展望

運動可有效預防和治療抑郁，但其效果可能受動物抑郁模型、運動方式、運動強度、運動時間和頻次影響。運動可能通過調(diào)節(jié)紊亂的神經(jīng)遞質(zhì)和激素水平，恢復HPA軸的正常功能，促進海馬細胞增殖和神經(jīng)發(fā)生等途徑，有效預防和治療抑郁（圖1）。然而，人的抑郁發(fā)病原因較動物更為復雜，且個體差異大，因此，如何針對不同的抑郁癥患者制定個性化的運動處方（運動類型、強度和時間等）是未來研究的方向。另外，本文闡述的運動干預抑郁的機制均得到動物研究證實，但機制間并非獨立，而是相互聯(lián)系、相互影響的，因此，著眼于運動對機體的整體作用同樣具有實際意義。

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2015.11.28

運動健身科技省部共建教育部重點實驗室（上海體育學院）資助項目；上海市教育委員會科研創(chuàng)新項目（13YZ100）

史仍飛，Email：rfshi@sus.edu.cn