汪毅郭嫻嚴翊謝敏豪張一民蘇浩孔振興

1北京體育大學（北京 100084）2國家體育總局運動醫(yī)學研究所（北京 100061）

增齡性骨骼肌衰減綜合癥的發(fā)病機制與運動療法研究進展

汪毅1郭嫻1嚴翊1謝敏豪2張一民1蘇浩1孔振興1

1北京體育大學（北京 100084）2國家體育總局運動醫(yī)學研究所（北京 100061）

增齡性骨骼肌衰減綜合癥是與增齡相關(guān)的進行性骨骼肌量減少、伴有肌肉力量和（或）肌肉功能減退的綜合癥。該綜合癥狀可使老年人機體活動水平下降，是造成老年人失能、致殘、死亡率增加的重要原因。運動是預防和治療增齡性骨骼肌衰減綜合癥的有效方法。本文基于近年相關(guān)研究成果，對增齡性骨骼肌衰減綜合癥的致病機制與運動療法進行了綜述。

增齡性骨骼肌衰減綜合癥；危險因素；發(fā)病機制；衛(wèi)星細胞；運動

“Sarcopenia”一詞最早出現(xiàn)于1989年美國Tufts大學的研究者Rosenberg的研究中，其認為老年人中出現(xiàn)骨骼肌衰老的這一現(xiàn)象可稱為“Sarcopenia”，中文將其定義為“肌肉衰減綜合征”。后經(jīng)2009年歐洲老年人骨骼肌衰減工作組（The European Working Group on Sarcopenia in Older People，EWGSOP）[1]、2011年國際老年人骨骼肌衰減工作組（The International Working Group on Sarcopenia in Older People，IWGS）[2]以及2014年骨骼肌衰減國際聯(lián)盟（The International Sarcopenia Initiative，ISI）[3]所達成的一致意見，并結(jié)合了Sarcopenia的臨床診斷標準，認為將“Sarcopenia”譯為“骨骼肌衰減綜合癥”更為嚴謹。這也得到了國內(nèi)研究者的認同[4，5]，認為骨骼肌衰減綜合癥是骨骼肌量的減少伴有肌肉力量和（或）肌肉功能減退的病癥，分為原發(fā)性和繼發(fā)性兩種。原發(fā)性骨骼肌衰減綜合癥與增齡相關(guān)，又稱為增齡性骨骼肌衰減綜合癥。國外流行病學研究顯示，骨骼肌衰減綜合癥在60~70歲老年人群中患病率為5%~13%，80歲以上的則為11%~50%[6]。增齡性骨骼肌衰減綜合癥在老年人中發(fā)病率高，可導致老年人運動和平衡能力下降，跌倒、骨折風險增加是造成老年人失能、致殘、死亡率增加的重要原因。運動療法被認為是預防和治療增齡性骨骼肌衰減綜合癥的有效方法[7-9]。本綜述就近年來增齡性骨骼肌衰減綜合癥對機體的影響、病因、發(fā)病機制和運動療法的研究進展作一綜述。

1 增齡性骨骼肌衰減綜合癥對機體的影響

隨著年齡的增加，骨骼肌衰減綜合癥的發(fā)病率逐年上升，骨骼肌力量和功能的降低對機體運動系統(tǒng)有極大影響，導致機體活動水平下降，骨質(zhì)疏松、骨折風險增加。研究顯示，骨骼肌衰減綜合癥患者發(fā)生骨質(zhì)疏松的風險為肌量正常者的3倍，肌量每增加1個標準差，骨質(zhì)疏松發(fā)生率降低30%[10]。肌肉收縮力的下降和骨質(zhì)疏松進一步使骨折風險增加。骨骼肌衰減綜合癥除嚴重影響機體的運動系統(tǒng)外，還增加了肺損傷[11]、糖尿病、血脂異常、心臟病等其他系統(tǒng)疾病的發(fā)病危險，最終導致老年人病死率的增加。

2 增齡性骨骼肌衰減綜合癥的危險因素

2.1 年齡

年齡是增齡性骨骼肌衰減綜合癥的首位因素。肌肉衰減的發(fā)生率隨著年齡的增加而增加。研究顯示，人體從40歲開始就可發(fā)生肌肉質(zhì)量的減少，50歲后平均每年減少1%～2%，而80歲后肌肉質(zhì)量減少可高達50%[12]。

2.2 活動量不足

長期久坐的生活方式、臥床、缺乏運動等使肌肉處于零重力、無壓力負荷的狀態(tài)，可造成肌肉質(zhì)量及力量的減退。

2.3 營養(yǎng)缺乏

許多老年人由于食欲欠佳，蛋白質(zhì)攝入不足，導致肌肉質(zhì)量和力量明顯下降。研究顯示，在日常膳食和鍛煉的基礎上，每天額外補充2次，每次攝入含有15～20 g蛋白質(zhì)的補充劑，可預防虛弱老年人的肌肉衰減，改善骨骼

肌衰減綜合癥患者的肌肉量、強度和身體組成[13]。

2.4 維生素D缺乏

老年人由于攝入不足等各種原因，常發(fā)生維生素D缺乏。研究顯示，65歲的老年人血清基線維生素D水平低，與其活動能力降低、握力和腿部力量下降、平衡能力降低等密切相關(guān)；補充維生素D400～800 IU/d可有效改善老年人的四肢肌力、起立步行速度和肌肉力量[14，15]。此外，其他一些微量元素，如ω-3多不飽和脂肪酸（EPA）、二十二碳六烯酸（DHA）α-亞麻酸（ALA）等的缺乏，均會在一定程度上影響肌肉的功能[16]。

2.5 骨關(guān)節(jié)炎

隨著年齡的增加，骨關(guān)節(jié)炎發(fā)病率逐漸上升。Kemmler等[17]針對1325名≥70歲的德國社區(qū)老年女性的研究顯示，髖或膝骨關(guān)節(jié)炎患者肌肉衰減綜合癥的發(fā)病率是正常老年人的2.6倍，髖或膝骨關(guān)節(jié)炎是肌肉衰減綜合癥的危險因素。

2.6 基因多態(tài)性

基于原發(fā)性老年骨骼肌衰減綜合癥發(fā)病機制中的一些關(guān)鍵靶點，許多研究探討了基因多態(tài)性與原發(fā)性老年骨骼肌衰減綜合癥的關(guān)聯(lián)，包括胰島素樣生長因子1啟動子多態(tài)性、基質(zhì)金屬蛋白酶多態(tài)性、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶基因多態(tài)性、α輔肌動蛋白基因多態(tài)性等[15]。Walsh等[18]的研究顯示，維生素D受體Fok1 and Bsm1 genotypes的基因型與肌肉量相關(guān)，是肌肉肌肉衰減綜合癥的危險因素。

3 增齡性骨骼肌衰減綜合癥的發(fā)病機制

增齡性骨骼肌衰減綜合癥的發(fā)病涉及蛋白質(zhì)合成抑制、降解增加，衛(wèi)星細胞數(shù)量減少和功能改變，線粒體功能障礙，炎癥反應，內(nèi)分泌系統(tǒng)的變化，運動神經(jīng)元功能喪失等多種機制。

3.1 蛋白質(zhì)合成抑制

雷帕霉素靶蛋白（mTOR）是調(diào)節(jié)肌肉蛋白質(zhì)合成的主要信號通路[19]。mTOR可與不同分子組成2種復合物：mTORC1及mTORC2。氨基酸、生長因子、運動應激等可通過IGF-1/PI3K/AKT途徑激活Mtor[20]。mTORC1的效應器主要為S6K1（p70 riboso-mal S6 kinase 1）和4E-BP1（eukaryoticinitiation factor 4E binding protein）。研究表明，隨著年齡的增加，骨骼肌蛋白合成代謝通路顯著減弱，導致肌肉蛋白合成減少[21，22]。

3.2 蛋白質(zhì)降解增加

泛素-蛋白酶體途徑是機體蛋白質(zhì)降解的主要途徑。MAFbx/atrogin1和MuRF1是骨骼肌蛋白降解的主要泛素化酶[23，24]。FOXO3a是atrogin-1和MuRF1的轉(zhuǎn)錄因子，可以上調(diào)二者的基因表達，促進泛素-蛋白酶體的作用。此外，TGF-β、TNF-α、IL-1、IL-6等炎癥因子水平的升高也可增加MuRF-1的轉(zhuǎn)錄與活化，促進蛋白質(zhì)的降解[25]。研究發(fā)現(xiàn)，老齡嚙齒動物骨骼肌MuRF-1和MAFbx/atrogin 1表達顯著上調(diào)，導致骨骼肌蛋白降解增加[26]。

3.3 肌肉衛(wèi)星細胞的數(shù)量減少和功能減退

肌肉衛(wèi)星細胞是位于肌肉組織細胞膜與基膜之間的干細胞，具有自我更新的能力，成年機體中，此類細胞數(shù)目較少減少，但其在運動或損傷刺激下仍然能夠被激活并增殖，分化成肌細胞并相互融合修復受損的肌肉。研究表明[27]，Wnt信號通路活性增強能促進肌肉衛(wèi)星細胞增殖或誘導肌細胞生長；成年機體中Notch信號通路抑制劑Numb不足，引發(fā)衛(wèi)星細胞增殖能力減弱，損傷肌肉修復能力下降。增齡性骨骼肌衰減綜合癥可能與機體老化過程中，衛(wèi)星細胞數(shù)目的減少和再生能力的減退有關(guān)[28，29]。同時實驗研究發(fā)現(xiàn)，與年輕機體相比，年老的機體衛(wèi)星細胞抑制信號通路JAKSTAT的目標基因Jak2 or Stat3表達量明顯增多，采用基因敲除法敲除Jak2和Stat3基因或藥物抑制Jak2和Stat3的活性，能夠促進衛(wèi)星細胞體內(nèi)增殖和體外移植后的再生修復[30]。衛(wèi)星細胞老化相關(guān)的功能機制研究為增齡性肌肉減少綜合癥的治療提供了基礎。

3.4 線粒體功能障礙（線粒體功能改變）

線粒體是供應機體能量的主要部位，對肌肉收縮力量的產(chǎn)生至關(guān)重要。研究表明，衰老過程中骨骼肌線粒體數(shù)量減少，功能減退，線粒體通過介導細胞凋亡和誘導ROS參與肌肉減少征的發(fā)生[31-33]。機體老化伴隨相關(guān)基因表達下調(diào)，通過細胞信號通路研究發(fā)現(xiàn)，老化的機體中，線粒體中相關(guān)基因表達下調(diào)，表明機體的老化干擾線粒體的正常功能；研究人員通過進一步實驗發(fā)現(xiàn)，機體衰老過程中呼吸電子轉(zhuǎn)移鏈、三羧酸循環(huán)、丙酮酸循環(huán)中相關(guān)復合物的表達減少，如線粒體內(nèi)膜呼吸鏈上重要的復合物、還原型輔酶I脫氫酶（NADH dehydrogenase）、氧化酶（oxidase）和ATP合成酶（ATP synthase）等隨著年齡增長而表達下調(diào)[34]。此外，與機體老化有關(guān)的丙酮酸脫氫酶復合體表達減少，導致與營養(yǎng)物質(zhì)代謝相關(guān)的磷酸果糖激酶表達增多，肌肉中，葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白4是骨骼肌細胞重要的葡萄糖轉(zhuǎn)運載體，該轉(zhuǎn)運過程依賴TBC1（TBC家族的主要成員1）[17]，而機體老化導致TBC1表達下調(diào)，骨骼肌能量供應受阻，進一步導致骨骼肌功能退化，肌肉減少。研究發(fā)現(xiàn)[35]，細胞信號抑制因子（SOCS2）、成束和延伸蛋白2等和體重指數(shù)、身體運動能力以及肢體活動能力相關(guān)的分子mRNA的表達與老化機體參與身體運動情況成正相關(guān)，表明老化的機體堅持進行一定量的身體活動能夠抵消由于線粒體功能老化而引起的負面影響。

3.5 炎癥反應

與補體系統(tǒng)相關(guān)的6個信號通路中相關(guān)基因隨著機體老化表達增加，表明機體老化和炎癥反應之間存在一定的關(guān)系[36]。炎性細胞因子可分為促炎因子和抗炎因子兩大類。隨著年齡的增加，老年人的細胞因子出現(xiàn)失調(diào)，促炎因子增加，抗炎因子減少，導致機體處于慢性低水平的炎癥狀態(tài)。研究發(fā)現(xiàn)，肌肉TGF-β水平增加是肌肉衰減綜合癥發(fā)生的重要原因。TGF-β可通過刺激Atrogin-1、MuRF-1的mRNA轉(zhuǎn)錄，合成更多的Atrogin-1及MuRF-1泛素化酶，從而促進骨骼肌蛋白質(zhì)的降解[37]。TGF-β還可抑制衛(wèi)星細胞增殖，促進纖維化，誘發(fā)肌肉質(zhì)量和功能的缺失。Schaap等[38]研究顯示，老年人TNF-α水平升高與肌肉質(zhì)量和力量的下降相關(guān)。Verghese等[39]在一項針對社區(qū)中老年人的觀察中發(fā)現(xiàn)IL-6升高與較慢的步速相關(guān)，IL-6是步速下降的預測因素。

3.6 內(nèi)分泌系統(tǒng)的變化

隨著年齡的增長，機體內(nèi)激素水平及其敏感性發(fā)生改變，其參與了肌肉衰減綜合癥的發(fā)生發(fā)展。研究顯示，2型糖尿病可以增加患肌肉衰減綜合癥的風險，主要由胰島素水平降低，對蛋白質(zhì)降解的抑制作用減弱所致[40]。Bijlsma等[41]通過對301例平均年齡65.9歲的非糖尿病肌肉衰減綜合癥的人群分析證明，肌肉衰減綜合癥發(fā)生與胰島素抵抗有關(guān)。胰島素抵抗可以通過降低胰島素或胰島素樣生長因子（IGFs）的生物學作用，加速骨骼肌質(zhì)量的丟失[42]。

3.7 運動神經(jīng)元喪失

人類骨骼肌中含有Ⅰ型肌纖維和Ⅱ型肌纖維；Ⅱ型肌纖維反應速度快于Ⅰ型肌纖維，收縮力量大于Ⅰ型肌纖維。隨著年齡增長，Ⅱ型肌纖維及Ⅰ型肌纖維比例發(fā)生變化，Ⅱ型肌纖維數(shù)量減少，而Ⅰ型肌纖維比重相對增加。不同類型的骨骼肌纖維由大小不同的運動神經(jīng)元所支配，大運動神經(jīng)元支配Ⅱ型肌纖維。研究發(fā)現(xiàn)，骨骼肌的衰老不僅表現(xiàn)為肌纖維數(shù)的減少、肌纖維變小，而且肌肉中的運動單位數(shù)目也會變少；運動神經(jīng)元的損失在肌肉衰減綜合癥中起重要的作用[43]。

4 運動與骨骼肌衰減綜合癥

4.1 運動對骨骼肌衰減綜合癥的影響

隨著年齡的增長，骨骼肌衰減綜合癥的患病率不斷增加。研究顯示，中-高強度的運動可以預防中老年人肌肉丟失，顯著降低老年人骨骼肌衰減綜合癥的發(fā)生率[44，45]。在眾多運動方式中，抗阻運動被認為是預防和治療骨骼肌衰減綜合癥的最有效方式。研究顯示長期堅持抗阻運動，可使肌肉質(zhì)量得到提高，肌肉力量得到改善[46，47]。目前關(guān)于有氧運動是否可改善肌肉質(zhì)量和力量還存在爭議。多數(shù)研究認為，有氧運動可以減少機體的脂肪含量，使線粒體數(shù)量增加功能得到改善，增加下肢的肌肉量[48，49]。但也有研究顯示，單獨一般的有氧運動不能很好地促進老年人肌肉質(zhì)量和力量的增加[50]。最近的研究顯示，中高強度綜合運動可以增加老年人的肌肉質(zhì)量和力量，綜合運動同時補充必需氨基酸或優(yōu)質(zhì)蛋白質(zhì)的效果更佳[48，49]。對于因身體條件制約不能運動的老年人，全身振動訓練可有效增強其腰背部和下肢肌肉的最大力量、爆發(fā)力及耐力，是一項不錯的選擇[51]。

2015年由中國營養(yǎng)學會老年營養(yǎng)分會發(fā)表的《骨骼肌衰減綜合癥營養(yǎng)與運動干預中國專家共識》建議進行（1）以抗阻運動為基礎的運動（如坐位抬腿、靜力靠墻蹲、舉啞鈴、拉彈力帶等）能有效改善肌肉力量和身體功能；同時補充必需氨基酸或優(yōu)質(zhì)蛋白效果更好。（2）每天進行累計40～60 min中-高強度運動（如快走、慢跑），其中抗阻運動20～30 min，每周≥3d，對于骨骼肌衰減綜合癥患者需要更多的運動量。（3）減少靜坐/臥，增加日常身體活動量。

4.2 運動影響骨骼肌衰減的機制

研究顯示，運動可以通過促進蛋白質(zhì)合成、抑制蛋白質(zhì)分解、激活骨骼肌衛(wèi)星細胞、促進衛(wèi)星細胞增殖、增加骨骼肌線粒體的數(shù)量、增加胰島素敏感性等多種機制延緩骨骼肌衰減綜合癥的發(fā)生。有氧運動能夠增加胰島素敏感性；可增加骨骼肌線粒體的數(shù)量，從而引起骨骼肌中過氧化物酶增殖激活受體γ輔助因子1α（PGC-1α）的短暫性轉(zhuǎn)錄激活（PGC-1α是線粒體生物發(fā)生中的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子），有助于維持衰老骨骼肌的質(zhì)量和有氧能力[52]。Leger等[53]的研究發(fā)現(xiàn)，抗阻運動8周后PI3K/Akt/mTOR信號通路被激活，Akt和mTOR磷酸化水平分別增加了1.4倍和44%，停止運動8周后，mTOR磷酸化水平保持在運動后相似的較高水平。最新的一項研究發(fā)現(xiàn)[35]，抗阻運動可以提高SOCS2和炎性因子的表達，一定程度上能夠?qū)褂捎跈C體老化導致的線粒體數(shù)目減少、氧化能力下降和功能退化等問題，從根本上提出了預防與老化相關(guān)的肌肉減少綜合癥的方法。Bowen等[54]對運動影響骨骼肌衰減綜合癥的機制進行了系統(tǒng)總結(jié)，其認為運動可以通過激活蛋白合成通路、抑制蛋白分解通路、增加IGF-1水平、潛在的抗炎和抗氧化作用、減輕myostatin信號通路等機制預防和治療骨骼肌衰減綜合癥（見圖1）。

5 展望

目前，對增齡性骨骼肌衰減綜合癥的危險因素、發(fā)病機制、預防和治療方法已有一定的認識。但是，增齡性骨骼肌衰減綜合癥的危險因素和發(fā)病機制還未完全

明了，許多方面還存在爭議，仍需進一步深入研究，以便對本病進行更好預防，為尋找積極有效的治療方法提供理論支持。

圖1 運動預防和治療骨骼肌衰減綜合癥的機制

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2015.11.18

“十二五”科技支撐計劃“制定有效運動負荷與評價等級的研究”（2012BAK21B02）；北京體育大學校自主課題（重大項目）“老年性骨骼肌退變的運動干預機制及效果評價研究”（2015ZD007）

嚴翊，Email：yanyi22@sina.com