宋　弢，沈　平，王西墨

急性腸系膜血管缺血性疾病診斷的Meta分析

宋弢1，沈平2，王西墨2

目的：評價目前常用的血漿標(biāo)志物及CT血管造影（CTA）檢查對于腸系膜血管缺血性疾病(AMI)診斷的價值。方法：按照《流行病學(xué)觀察行研究的meta分析》中的要求進(jìn)行設(shè)計。使用隨機(jī)效應(yīng)模型對指標(biāo)進(jìn)行合并。如果研究提供的數(shù)據(jù)不足以重建四格表則被排除。結(jié)果：24篇文獻(xiàn)被納入最終的研究。合并后，D-乳酸的敏感性為74%（95%CI=61.0%～84.7%），特異性為74%（95%CI=69%～79%）；D二聚體敏感性為96%（95%CI=89%～99%），特異性為40%（95%CI=33%～47%）；腸型脂肪酸結(jié)合蛋白的敏感性為77%（95%CI=66%～86%），特異性為77%（95%CI=72%～82%）；谷胱甘肽巰基轉(zhuǎn)移酶的敏感性為68%（95% CI=55%～80%），特異性為85%（95%CI=76%～92%）；CT診斷AMI的敏感性為93%（95%CI=90%～96%），特異性為96%（95%CI= 94%～97%）。結(jié)論：血漿標(biāo)志物可能有助于排除非AMI，但其可靠性仍需進(jìn)一步驗證。CTA在診斷AMI上具有很高的準(zhǔn)確性。

急性腸系膜缺血性疾??；診斷；CT血管造影；血清標(biāo)志物

急性腸系膜血管缺血性疾病(acute mesenteric ischemia，AMI)是一類兇險的腹部急癥。AMI是由各種原因引起腸道急性血流灌注不足、回流受阻所致的腸壁缺血、壞死和腸管運動功能障礙[1-2]。盡管AMI的年發(fā)病率僅為0.09%～0.2%，但其死亡率卻很高[3]?？焖僮鞒鲈\斷并進(jìn)行外科處置對降低AMI的死亡率至關(guān)重要[4]。然而，AMI患者的體征通常模糊多變，且目前缺乏有效的實驗室篩查手段。即使臨床懷疑腸系膜缺血，確診也需要有創(chuàng)且耗時的血管造影或CTA[5]。因此，盡管臨床醫(yī)生對AMI的重視不斷提高，實驗室和影像學(xué)檢查手段也在不斷進(jìn)步，AMI的早期診斷仍是我們面臨的一大難題。本研究的主要目的是總結(jié)和評價目前針對AMI患者常用的實驗室檢查和影像學(xué)檢查診斷特性以及手術(shù)預(yù)后狀況。

1　資料與方法

1.1文獻(xiàn)檢索本研究按照《流行病學(xué)觀察行研究的meta分析》中的要求進(jìn)行設(shè)計[6]。兩位研究者使用Pubmed及EMBASE對1966年1月—2015年12月的文獻(xiàn)進(jìn)行了搜索。關(guān)鍵詞為acute mesenteric ischemia。為識別CT造影風(fēng)險及血管造影風(fēng)險，使用關(guān)鍵詞angiography和risk,angiography和complications,CT和risk,及CT和complications在Pubmed中進(jìn)行檢索。所有檢索限于以人類為研究對象及英文文獻(xiàn)。兩位研究者獨立閱讀所有檢索結(jié)果的題目及摘要篩選出可能納入的文獻(xiàn)，而后閱讀其全文。如果二人對文獻(xiàn)納入與否存在爭議，則通過討論解決。檢索納入文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)已期發(fā)現(xiàn)可能遺漏的文獻(xiàn)。

研究納入標(biāo)準(zhǔn)：成人（≥18歲），數(shù)據(jù)完整可以重建4格表。病例報道，綜述及僅針對治療的研究被排除在外。

1.2證據(jù)質(zhì)量評價使用診斷性研究質(zhì)量評價工具2（QUADAS-2）對納入研究的質(zhì)量進(jìn)行評價[7]。研究者事先確定質(zhì)量評價所需要考察的項目。如果某研究未明確說明檢查結(jié)果對研究者設(shè)盲，則此研究被評為“高偏倚”。如果某研究并未納入陰性對照患者，則其不能完整評估診斷性能，那么此研究將僅作為描述性研究而不會納入meta分析。

1.3數(shù)據(jù)分析兩位研究者獨立地對數(shù)據(jù)進(jìn)行提取。提取的數(shù)據(jù)包括：人種，患者納入標(biāo)準(zhǔn)，參考標(biāo)準(zhǔn)，發(fā)病率，診斷試驗的結(jié)果。使用Meta-DiSc軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行合并分析并繪制SROC曲線。

數(shù)據(jù)不完整的研究將不被納入診斷性能（敏感度，特異度，似然比）的計算。合并研究的異質(zhì)性以Cochrane’sχ2和I2表示，I225%，50%，75%分別代表低、中、高異質(zhì)性[8]。

2　結(jié)果

2.1文獻(xiàn)檢索結(jié)果及質(zhì)量評價PUBMED數(shù)據(jù)庫檢索共檢出文獻(xiàn)1156篇，EMBASE數(shù)據(jù)庫共檢出文獻(xiàn)406篇。在閱讀題目和摘要摘要后，篩選出93篇文獻(xiàn)進(jìn)行進(jìn)一步評價。再閱讀全文后，24篇文獻(xiàn)被納入最后的meta分析。這24項研究包括17項前瞻性研究及7項回顧性研究。根據(jù)病史及查體結(jié)果，20項研究可報告發(fā)病率并計算診斷敏感性。這些研究納入患者的標(biāo)準(zhǔn)及診斷手段各異，包括病史，體格檢查，實驗室檢查及影像學(xué)檢查。文獻(xiàn)篩選流程見圖1。

使用QUADAS-2對所有診斷性研究進(jìn)行了評價。僅5項研究明確說明其患者來自急診病人。許多研究并未詳細(xì)描述其納入標(biāo)準(zhǔn)，而且并未報道檢查結(jié)果與參考標(biāo)準(zhǔn)之間的差距。大多是研究使用分類變量閾值來判斷實驗室檢查的結(jié)果。

2.2血清學(xué)檢查3項研究評價了D-乳酸水平的診斷準(zhǔn)確度。不同研究使用的的閾值有所不同。Block報道D-乳酸的敏感性為90%，特異性為23%（閾值≥0.20 mmol/L）[9]。而Shi等[10]報道在閾值設(shè)為31.8 μg/mL時，敏感性為66.7%，特異性為85.9%。而Murray等[11]報道其敏感性為89%，特異性為86%。合并后，D-乳酸的敏感性為74.1%(95%CI= 61.0%～84.7%)，特異性為74.2%(95%CI=69.1%～78.9%)。敏感性的異質(zhì)性較低為40%（I2=48.4%，χ2= 3.88，P=0.144），而特異性的異質(zhì)性很高（I2=97.8%，χ2= 92.11，P＜0.001），詳見圖2。

圖1　文獻(xiàn)篩選流程

圖2　D-乳酸合并后森林圖

5項研究評價了D-二聚體的診斷性能[9,12-15]。所有研究的敏感性均在90%以上，而特異性從18%到7%不等。合并后敏感性為96%（95%CI=89%～99%），特異性為40%（95%CI=33%～47%）。PLR為1.76（95%CI=1.20～2.57），NLR為0.12（95%CI）。同樣D-二聚體指標(biāo)合并后敏感性異質(zhì)性較低（I2=0%，χ2=0.68，P=0.97），而特異性異質(zhì)性明顯I2=86.4%，χ2=29.13，P＜0.001）。詳見圖3。

近年，人們開始對脂肪酸結(jié)合蛋白（i-FABP）在腸缺血方面的應(yīng)用開展了研究。本次納入的有3項研究[10,16-17]，其敏感性從64%到100%不等，特異性從75%到98%。合并后，i-FABP的敏感性為77%（95% CI=66%～86%），特異性為77%(95%CI=72%～82%)。敏感性的異質(zhì)性較高為40%（I2=77.2%，χ2=8.79，P= 0.012），而特異性的異質(zhì)性也較高（I2=83.8%，χ2= 12.36，P=0.002）。詳見圖4。

圖3 D-二聚體合并后森林圖

圖4　i-FABP合并后森林圖

GST在診斷AMI方面應(yīng)用不是非常廣泛，本研究共納入三項研究，其報道敏感性從20%～100%不等。合并后敏感性為68%（95%CI=55%～80%），特異性為85%（95%CI=76%～92%）[9,18-19]。詳見圖5。

2.3影像學(xué)檢查絕大部分研究利用CTA進(jìn)行腸系膜缺血的診斷。雖然在文獻(xiàn)篩選過程中發(fā)現(xiàn)部分研究使用MRI，但這些研究均不符合本次系統(tǒng)評價的納入標(biāo)準(zhǔn)而被排除。共有8項研究報告了CT診斷腸系膜缺血的診斷準(zhǔn)確度[13,20-26]。文獻(xiàn)報道的診斷敏感性從83%到100%不等，而特異性從67%到100%不等。合并后，CT診斷AMI的敏感性為93% (95%CI=90%～96%)，特異性為96%（95%CI=94%～97%）。敏感性的異質(zhì)性為中度（I2=51.1%，χ2= 14.329，P=0.046），而特異性的異質(zhì)性也較高（I2= 87.2%，χ2=54.78，P＜0.001）。詳見圖6。

圖5　GST合并后森林圖

圖6　CTA合并后森林圖

2.4發(fā)表偏倚的評價由于關(guān)于CTA的文獻(xiàn)納入較多，我們對其發(fā)表偏倚進(jìn)行了評價。使用Egger’s回歸進(jìn)行評價，其P值為0.054。故可認(rèn)為未出現(xiàn)明顯的發(fā)表偏倚。見表1。

3　討論

AMI是一種死亡率很高的疾病。如果患者可以得到及時的診治，則預(yù)后較好。而如果診斷延誤，則可能導(dǎo)致腸壞死及多器官衰竭。目前，僅通過臨床基本檢查建立AMI的診斷仍是臨床上面臨的一大難題。患者的主訴、病史及體格檢查并不具有特異性，并且目前的常用的實驗室檢查也無法滿足明確診斷AMI的要求。增強(qiáng)CT及雙期腸系膜CTA在診斷AMI方面擁有較高的準(zhǔn)確性。但其需注射造影劑，費用較高，并且需要有經(jīng)驗的影像科醫(yī)生進(jìn)行診斷。因此，人們開展了大量研究尋找及評估可以準(zhǔn)確便捷的診斷AMI的方法。

表1　各研究指標(biāo)Meta分析結(jié)果

乳酸是較為常用的一種診斷AMI的實驗室檢查，但乳酸水平輕度升高常代表疾病的晚期階段如：透壁性壞死，無氧代謝及死亡而并非腸早期缺血的狀態(tài)。D-二聚體在AMI的早期即可升高，但是多種疾病均可導(dǎo)致其水平異常，因此其特異性較差。I-FABP僅存在于小腸中，在組織損傷后可被釋放入血，但是急性腸炎，克勞恩氏病及單純腸梗阻的患者血中I-FABP的水平也會升高。

一般認(rèn)為，一項檢查的陰性似然比（NLR）應(yīng)足夠低才可滿足作為篩查性檢查的要求。在本次研究中，我們發(fā)現(xiàn)D-二聚體陰性的NLR較低，但因其95%的可信區(qū)間較大而不能作為獨立的診斷手段。血清乳酸水平其敏感性及NLR均不及D-二聚體。并且這兩項檢查的特異度均不理想。另外，在針對血清學(xué)指標(biāo)的各項研究間存在較大異質(zhì)性，由于各指標(biāo)納入研究較少，因此無法進(jìn)行亞組分析。我們考慮可能是納入研究時間跨度較大，因此各研究使用檢測技術(shù)之間的差異可能造成部分異質(zhì)性的出現(xiàn)。

總體來說，本次納入的關(guān)于CT檢查的研究之間的結(jié)果差異相對較小。但也有單個研究在敏感性或特異性與其它相比有較大差異。在Wiesner等開展的回顧性研究中使用了大量不同影像學(xué)征象及掃描策略使其得出的敏感性較其他研究較小。同樣，Blachar等的研究使用了從10排到64排多種CT進(jìn)行掃描，并且在判讀結(jié)果時將“可能患病”也作為陽性病例計算，導(dǎo)致其特異性明顯低于其他研究。在Menke等[27]在先前發(fā)表的關(guān)于AMI的CT診斷的meta分析中，6項符合標(biāo)準(zhǔn)的研究被納入且QUADAS質(zhì)量評價較高。其報道合并后CT診斷的敏感性為93.3%，特異性95.9%。本次研究納入3項新的研究，病例數(shù)增加261例，盡管樣本量增加了42%，但本次分析的結(jié)果與前次類似。

鑒于大多是關(guān)于外科手術(shù)預(yù)后的文獻(xiàn)屬于回顧性研究，明確其病例訓(xùn)責(zé)標(biāo)準(zhǔn)對評估偏倚及可用性至關(guān)重要。不同的研究對患者分類的標(biāo)準(zhǔn)也有所不同。如根據(jù)手術(shù)類型分類（腸管切除術(shù)，血運重建術(shù)），堵塞血管的類型（腸系膜靜脈血栓形成，腸系膜上動脈栓塞），最終診斷（ICD-9，活檢報告）。一些研究根據(jù)外科處理方式及診斷進(jìn)行分層分別報道診斷死亡率（實驗室檢查或CT），但有些研究并未對納入患者加以區(qū)分。

許多關(guān)于腹部創(chuàng)傷患者的研究顯示，陰性手術(shù)探查并不會提高死亡率及并發(fā)癥發(fā)生率[28-29]。但是，AMI的患者一般比創(chuàng)傷患者年齡更大，體質(zhì)更差，合并疾病更多。Woo等[30]報道，腸系膜缺血可疑的患者接受手術(shù)后，最終腸系膜缺血患者的死亡率（48.8%）要高于非腸系膜缺血患者（39.3%）。在Thuijls等報道，為明確AMI診斷而接受手術(shù)的21名患者有7名死亡，而其他疾病的24名患者卻未出現(xiàn)死亡。在這24名患者中，僅5名患者未進(jìn)行治療僅做探查。也就是說，24名非AMI患者仍有13名要接受手術(shù)。因此，準(zhǔn)確評價接受手術(shù)的風(fēng)險及獲益，確定手術(shù)標(biāo)準(zhǔn)非常重要。

總而言之，本研究納入關(guān)于AMI診斷的最新研究，分析顯示，血漿標(biāo)志物可能有助于排除非AMI，但其可靠性仍需進(jìn)一步驗證。CTA在診斷AMI上具有很高的可靠性。除了先驗概率最低的患者人群，CTA基本可明確診斷。但如果先驗概率很高，患者可能更適合直接考慮手術(shù)。因為未發(fā)現(xiàn)的AMI的發(fā)病率及死亡率很高。臨床醫(yī)師應(yīng)充分了解AMI疾病表現(xiàn)的多樣性及復(fù)雜性。

[1]Acosta S,Bjorck M.Acute thrombo-embolic occlusion of the supe?rior mesenteric artery:a prospective study in a well defined popula?tion[J].Eur J Vasc Endovasc Surg,2003,26(2):179-183.

[2]Cooke M,Sande MA.Diagnosis and outcome of bowel infarction on an acute medical service[J].Am J Med,1983,75(6):984-992.

[3]Kassahun WT,Schulz T,Richter O,et al.Unchanged high mortali?ty rates from acute occlusive intestinal ischemia:six year review [J].Langenbecks Arch Surg,2008,393(2):163-171.

[4]Kougias P,Lau D,Elsayed HF,et al.Determinants of mortalityand treatment outcome following surgical interventions for acute mesenteric ischemia[J].J Vasc Surg,2007,46(3):467-474.

[5]Taourel PG,Deneunille M,Pradel JA,et al.Acute mesenteric isch?emia:diagnosis with contrast-enhanced CT[J].Radiology,1996, 199(3):632-636.

[6]Stroup DF,Berlin JA,Morton C,et al.Meta-analysis of observa?tional studies in epidemiology:a proposal for reporting.Meta-anal?ysis Of Observational Studies in Epidemiology(MOOSE)group[J]. JAMA,2000,283(15):2008-2012.

[7]Whiting PF,Rutjes AW,Westwood ME,et al.QUADAS-2:a re?vised tool for the quality assessment of diagnostic accuracy studies [J].Ann Intern Med,2011,155(8):529-536.

[8]Higgins JP,Thompson SG,Deeks JJ,et al.Measuring inconsisten?cy in meta-analyses[J].BMJ,2003,327(7414):557-560.

[9]Block T,Nilsson TK,Bjorck M,et al.Diagnostic accuracy of plas?ma biomarkers for intestinal ischaemia[J].Scand J Clin Lab In?vest,2008,68(3):242-248.

[10]Shi H,Wu B,Wan J,et al.The role of serum intestinal fatty acid binding protein levels and D-lactate levels in the diagnosis of acute intestinal ischemia[J].Clin Res Hepatol Gastroenterol, 2015,39(3):373-378.

[11]Murray MJ,Gonze MD,Nowak LR,et al.Serum D(-)-lactate lev?els as an aid to diagnosing acute intestinal ischemia[J].Am J Surg,1994,167(6):575-578.

[12]Acosta S,Nilsson TK,Bjorck M.D-dimer testing in patients with suspected acute thromboembolic occlusion of the superior mesen?teric artery[J].Br J Surg,2004,91(8):991-994.

[13]Akyildiz H,Akcan A,Ozturk A,et al.The correlation of the D-di?mer test and biphasic computed tomography with mesenteric com?puted tomography angiography in the diagnosis of acute mesenteric ischemia[J].Am J Surg,2009,197(4):429-433.

[14]Chiu YH,Huang MK,How CK,et al.D-dimer in patients with suspected acute mesenteric ischemia[J].Am J Emerg Med,2009, 27(8):975-979.

[15]Acosta S,Nilsson TK,Bjorck M.Preliminary study of D-dimer as a possible marker of acute bowel ischaemia[J].Br J Surg,2001,88 (3):385-388.

[16]Thuijls G,Van Wijck K,Grootjans J,et al.Early diagnosis of in?testinal ischemia using urinary and plasma fatty acid binding pro?teins[J].Ann Surg,2011,253(2):303-308.

[17]Kanda T,Fujll H,Tani T,et al.Intestinal fatty acid-binding pro?tein is a useful diagnostic marker for mesenteric infarction in hu?mans[J].Gastroenterology,1996,110(2):339-343.

[18]Delaney CP,O'neill S,Manning F,et al.Plasma concentrations of glutathione S-transferase isoenzyme are raised in patients with in?testinal ischaemia[J].Br J Surg,1999,86(10):1349-1353.

[19]Gearhart SL,Delaney CP,Senagore AJ,et al.Prospective assess?ment of the predictive value of alpha-glutathione S-transferase for intestinal ischemia[J].Am Surg,2003,69(4):324-329;discussion 9.

[20]Aschoff AJ,Stuber G,Becker BW,et al.Evaluation of acute mes?enteric ischemia:accuracy of biphasic mesenteric multi-detector CT angiography[J].Abdom Imaging,2009,34(3):345-357.

[21]Barmase M,Kang M,Wig J,et al.Role of multidetector CT angiog?raphy in the evaluation of suspected mesenteric ischemia[J].Eur J Radiol,2011,80(3):e582-587.

[22]Blachar A,Barnes S,Adam SZ,et al.Radiologists'performance in the diagnosis of acute intestinal ischemia,using MDCT and specif?ic CT findings,using a variety of CT protocols[J].Emerg Radiol, 2011,18(5):385-394.

[23]Karkpatrich ID,Kroeker MA,Greenberg HM.Biphasic CT with mesenteric CT angiography in the evaluation of acute mesenteric ischemia:initial experience[J].Radiology,2003,229(1):91-98.

[24]Ofer A,Abadi S,Nitecki S,et al.Multidetector CT angiography in the evaluation of acute mesenteric ischemia[J].Eur Radiol,2009, 19(1):24-30.

[25]Yikilmaz A,Karahan OI,Senol S,et al.Value of multislice com?puted tomography in the diagnosis of acute mesenteric ischemia [J].Eur J Radiol,2011,80(2):297-302.

[26]Wiesner W,Hauser A,Stenibrich W.Accuracy of multidetector row computed tomography for the diagnosis of acute bowel isch?emia in a non-selected study population[J].Eur Radiol,2004,14 (12):2347-2356.

[27]Menke J.Diagnostic accuracy of multidetector CT in acute mesen?teric ischemia:systematic review and meta-analysis[J].Radiology, 2010,256(1):93-101.

[28]Crookes B A,Shackford SR,Gratton J,et al."Never be wrong": the morbidity of negative and delayed laparotomies after blunt trau?ma[J].J Trauma,2010,69(6):1386-91;discussion 91-92.

[29]Morrison JE,Wisner DH,Bodai BI.Complications after negative laparotomy for trauma:long-term follow-up in a health mainte?nance organization[J].J Trauma,1996,41(3):509-513.

[30]Woo K,Major K,Kohanzadeh S,et al.Laparotomy for visceral ischemia and gangrene[J].Am Surg,2007,73(10):1006-1008.

（收稿：2015-08-06修回：2016-01-10）

（責(zé)任編輯周振理牛凱軍）

Diagnosis of Acute Mesenteric Ischemia:A Meta-analysis

SONG Tao,SHEN Ping,WANG Xi-mo.Tian?jin Medical University,Tianjin(300070),China

ObjectiveTo evaluate the value of plasma biomarkers and computed tomography angiography (CTA)in the diagnosis of acute mesenteric ischemia(AMI).MethodsThe design of this meta-analysis fol?lowed the recommendations from the Meta-analysis of Observational Studies in Epidemiology.Summary esti?mates of diagnostic accuracy were computed by using a random-effect model.The studies without enough data to reconstruct cross-table were excluded.ResultsTwenty-four studies were included in the meta-analysis.The pooled sensitivity and specificity for D-lactate was 74%(95%confidence interval[CI]=61%～84%)and 74%（95%CI=69%～79%）respectively.The pooled sensitivity and specificity for D-dimer was 96%（95%CI=89%～99%）and 40%（95%CI=33%～47%）respectively.The pooled sensitivity and specificity for intestinal fatty acid binding protein(i-FABP)was 77%（95%CI=66%～86%）and 77%（95%CI=72%～82%）respectively.The pooled sensitivity and specificity for Glutathione S-transferase(GST)was 68%（95%CI=55%～80%）and 85%（95%CI= 76%～92%）respectively.The pooled sensitivity and specificity for CTA was 93%（95%CI=90%～96%）and 96%（95%CI=94%～97%）respectively.ConclusionThe plasma biomarkers may be helpful for excluding AMI, but their reliability need further confirmation.The CTA had high accuracy in the diagnosis of AMI.

Acute mesenteric ischemia;diagnosis;computed tomography angiography;serum biomarkers

R657.2

A

1007-6948(2016)03-0219-05

10.3969/j.issn.1007-6948.2016.03.003

1.天津醫(yī)科大學(xué)研究生院（天津 300070）

2.天津市南開醫(yī)院（天津 300100）

王西墨，E-mail:wangximo@126.com