趙彥超,閆潔

(1南樂縣人民醫(yī)院，河南南樂457400；2西安市北方醫(yī)院)

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烏司他丁對支氣管哮喘患者呼出氣一氧化氮及血清IL-8、IL-17水平的影響

趙彥超1,閆潔2

(1南樂縣人民醫(yī)院，河南南樂457400；2西安市北方醫(yī)院)

目的 觀察烏司他丁對支氣管哮喘患者呼出氣一氧化氮(FeNO)及血清IL-8、IL-17水平的影響。方法 將108例支氣管哮喘發(fā)作期患者隨機分為觀察組和對照組，各54例。兩組均給予改善通氣、抗炎、霧化吸入糖皮質(zhì)激素和β2受體激動劑，糾正酸堿平衡紊亂，補充電解質(zhì)。觀察組在上述治療的基礎(chǔ)上加用烏司他丁，治療7 d。治療前后分別測量FeNO；同時抽取兩組患者空腹靜脈血，分離血清，采用ELISA法檢測IL-8、IL-17。結(jié)果 兩組患者治療后FeNO及血清IL-8、IL-17水平與治療前相比均明顯降低(P均<0.05)；治療后觀察組FeNO及血清IL-8、IL-17水平低于對照組(P均<0.05)。結(jié)論 烏司他丁可以降低支氣管哮喘患者FeNO和血清IL-8、IL-17水平。

支氣管哮喘；烏司他??；白細胞介素8；白細胞介素17；一氧化氮

氣道炎癥反應(yīng)是支氣管哮喘的根本原因，過敏原或病毒等有害因素對支氣管上皮細胞的反復(fù)刺激時，可分泌一系列的炎癥因子，如細胞因子、趨化因子及黏附分子等，其相互作用后損傷氣道結(jié)構(gòu)細胞，參與哮喘的氣道炎癥過程[1]。氣道炎癥反應(yīng)中血清IL-8、IL-17扮演了重要的角色。呼出氣一氧化氮(FeNO)與氣道炎癥有關(guān)，其產(chǎn)生于呼吸道上皮細胞，由NO合成酶(NOS)合成，并且呼吸道中的NO主要來源于下呼吸道，可以排除鼻部NO的影響[2]。因此，F(xiàn)eNO和血清IL-8、IL-17可以反映支氣管哮喘患者全身和局部的炎癥情況。烏司他丁是一種廣譜的蛋白酶抑制劑，可抑制透明質(zhì)酸酶、水解酶、脂蛋白酶、纖溶酶、α糜蛋白酶和胰蛋白酶等活性，抑制多種炎癥因子和穩(wěn)定溶酶體膜，已用于治療多種炎癥性疾病[3]。2011年10月～2015年10月，我們觀察了烏司他丁對支氣管哮喘患者FeNO及血清IL-8、IL-17水平的影響?，F(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇108例支氣管哮喘發(fā)作期患者，其中男64例、女44例，年齡19～56歲，平均37歲。根據(jù)《全球哮喘防治創(chuàng)議(2007)》[4]中的診斷、分級標準診斷，其中輕度23例、中度67例、重度18例。病程1～5年，平均2.6年。排除肺炎、氣胸、肺性腦病、呼吸衰竭需要機械通氣、心力衰竭、自身免疫性疾病等患者。隨機分為觀察組和對照組，各54例。

1.2 治療方法 兩組均給予相同藥物治療，包括改善通氣、抗炎、霧化吸入糖皮質(zhì)激素和β2受體激動劑、糾正酸堿平衡紊亂、補充電解質(zhì)?？寡姿幬镞x用所魯司特20 mg/次，2次/d；糖皮質(zhì)激素選用布地奈德600 μg/d霧化吸入。觀察組在此基礎(chǔ)上加用烏司他丁10萬U靜滴，3次/d，連用7 d。

1.3 FeNO檢測 嚴格按照美國胸科學(xué)會/歐洲呼吸學(xué)會(ATS/ESR)專門委員會推薦的 FeNO標準化測定指南進行[5]。采用北京百賽聯(lián)合科技發(fā)展有限公司生產(chǎn)的NO測定儀。囑受試者盡量呼出肺內(nèi)氣體后，用口唇包緊口含器，用力吸氣 5 s，以平穩(wěn)速度(約50 mL/s)將肺內(nèi)氣體排出，持續(xù)10 s，90 s后讀取FeNO數(shù)值，單位為ng/mL。

1.4 血清IL-8、IL-17檢測 治療前后抽取患者空腹靜脈血5 mL，1 500 r/min離心5 min分離血清，采用酶聯(lián)免疫吸附(ELISA)法檢測血清IL-8、IL-17。操作按試劑盒說明書進行。

2 結(jié)果

兩組患者治療前后FeNO及血清IL-8、IL-17水平比較見表1。兩組患者治療后FeNO及血清IL-8、IL-17水平與治療前相比均明顯降低(P均<0.05)；觀察組治療后FeNO及血清IL-8、IL-17水平低于對照組治療后(P均<0.05)。

3 討論

支氣管哮喘是臨床上常見的一種慢性呼吸道疾病，迄今仍未完全闡明其發(fā)病機制。氣道炎癥學(xué)說是目前公認最重要的學(xué)說，涉及很多種炎性介質(zhì)，該學(xué)說認為支氣管哮喘患者氣道炎癥細胞浸潤，氣道反應(yīng)性升高，最終導(dǎo)致氣流阻塞和氣道重塑。支氣管哮喘氣道高反應(yīng)性和氣流阻塞的病理學(xué)基礎(chǔ)是氣道炎癥反應(yīng)[6]。而慢性氣道炎癥是哮喘氣道高反應(yīng)性和氣流阻塞的病理學(xué)基礎(chǔ)[7]。研究支氣管哮喘氣道炎癥的“金標準”是在支氣管鏡下進行支氣管灌洗液檢查和支氣管內(nèi)膜活檢，但帶來的創(chuàng)傷限制了它的應(yīng)用。FeNO通常產(chǎn)生于氣道上皮細胞，而不是內(nèi)皮細胞和肺泡。正常成人FeNO主要來源于上呼吸道和鼻竇內(nèi)。NO在鼻部的影響被排除后，呼吸道中的NO主要來自于下呼吸道,由NOS合成。在前炎性細胞因子誘導(dǎo)下，多種細胞(如呼吸道上皮、炎性細胞、血管內(nèi)皮)可表達NOS，連續(xù)產(chǎn)生NO。一般認為，嗜酸性粒細胞浸潤增多后，氣道NO明顯增加。FeNO可以反映氣道嗜酸粒細胞性炎癥程度[8,9]。有大量的臨床研究[10,11]證實，在反映支氣管哮喘患者氣道炎癥程度方面，F(xiàn)eNO的敏感度和特異度較臨床癥狀、肺功能檢查等高。

表1 兩組患者治療前后FeNO及血清IL-8、IL-17水平比較

注：與同組治療前相比，*P<0.05；與對照組治療后相比，#P<0.05。

炎性細胞釋放的白細胞介素等眾多細胞因子參與了支氣管哮喘的病理生理過程，共同參與調(diào)節(jié)氣道炎癥的發(fā)生、發(fā)展。小鼠哮喘模型肺泡灌洗液中的粒細胞60%～70%為嗜酸性粒細胞，而中性粒細胞不足10%[11]。因此有學(xué)者認為，哮喘是由IgE和Th2細胞介導(dǎo)的 Ⅰ型變態(tài)反應(yīng)性慢性氣道疾病，嗜酸性粒細胞浸潤比較明顯[13]。但目前越來越多的學(xué)者認為哮喘的急性發(fā)病及惡化過程中有中性粒細胞的參與[14]。其中最重要的中性粒細胞炎癥因子是IL-8和IL-17[15]。IL-8是重要的強效中性粒細胞趨化因子，可激活嗜酸性粒細胞陽離子蛋白，且在氣道黏膜能趨化T細胞和導(dǎo)致嗜酸性粒細胞聚集，刺激中性粒細胞和嗜酸性粒細胞脫顆粒，參與哮喘緩解期和發(fā)作期的炎癥反應(yīng)。Yousefei等[16]認為IL-8可作為重要的嗜酸粒細胞趨化因子，將嗜酸粒細胞募集到氣道局部從而發(fā)揮炎癥效應(yīng)。因此，血清IL-8水平能在一定程度上反映氣道炎癥程度，可作為哮喘急性發(fā)作的標志物，其水平與患者病情相關(guān)[8]。IL-17由Th17細胞分泌，作為一種前炎性因子，參與中性粒細胞的增殖、成熟和趨化，對T細胞的活化起協(xié)同刺激作用，并能促進樹突狀細胞的成熟[17]，可以通過促進成纖維細胞和支氣管上皮細胞分泌一系列中性粒細胞趨化因子(IL-6、IL-8、MIP-2等)。IL-17信號應(yīng)答對于氣道高反應(yīng)性和氣道的中性粒細胞炎癥是必要的。在炎性反應(yīng)過程中，這些炎癥介質(zhì)最初由吞噬細胞/內(nèi)皮細胞表達在其細胞膜上，然后由于血流剪切力或酶的作用釋入循環(huán)，它們的作用主要與炎性反應(yīng)的進一步擴大和吞噬細胞由血流經(jīng)血管內(nèi)皮向組織中游走并因而可能造成的組織損傷有關(guān)。

烏司他丁是一種胰蛋白酶抑制劑，能抑制彈性蛋白酶、胰蛋白酶等，還能清除氧自由基，穩(wěn)定溶酶體膜，抑制炎癥介質(zhì)的產(chǎn)生和釋放[18]。目前烏司他丁已經(jīng)應(yīng)用于胰腺炎和重癥感染的治療，還具有免疫調(diào)節(jié)作用[19]。本研究結(jié)果顯示，兩組患者治療后FeNO及血清IL-8、IL-17水平與治療前相比均明顯降低，觀察組治療后FeNO及血清IL-8、IL-17水平低于對照組治療后。表明烏司他丁輔助治療支氣管哮喘可以明顯減輕患者氣道炎癥反應(yīng)程度。烏司他丁或許可以作為支氣管哮喘的輔助用藥，改善支氣管哮喘的預(yù)后。

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