丁鳳

【摘要】 目的：分析重型β地中海貧血患兒的性發(fā)育狀況。方法：選擇筆者所在醫(yī)院2014年4月-2016年4月收治的重型β地中海貧血患兒43例為研究對(duì)象，使用化學(xué)發(fā)光微粒子免疫法檢測(cè)其卵泡刺激素（FSH）、雌二醇（E2）、孕酮（P）、黃體生成素（LH）、睪酮（T）水平；檢測(cè)患兒的鐵蛋白（Fer）和血紅蛋白（Hb）水平，對(duì)比規(guī)則輸血與不規(guī)則輸血、規(guī)則祛鐵和不規(guī)則祛鐵重型β地中海貧血患兒的性發(fā)育狀況。結(jié)果：8例男性患兒發(fā)育，睪丸大于4 ml者6例，大于6 ml者2例，未發(fā)育12例。女孩月經(jīng)者2例，21例子宮附件彩超均提示未發(fā)育，性激素激發(fā)試驗(yàn)提示性腺軸未啟動(dòng)。未發(fā)育組患兒的Fer高于發(fā)育組、Hb水平顯著低于發(fā)育組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。規(guī)則輸血組和規(guī)則祛鐵組患兒性發(fā)育分別為10例（83.3%）、10例（90.9%），性發(fā)育率顯著高于不規(guī)則輸血組和不規(guī)則祛鐵組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。規(guī)則輸血組和規(guī)則祛鐵組患兒的Fer低于不規(guī)則輸血組和不規(guī)則祛鐵組，Hb水平高于不規(guī)則輸血組和不規(guī)則祛鐵組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。未發(fā)育組患兒的FSH、P、E2、LH、T等性激素指標(biāo)低于發(fā)育組，兩組患兒的性激素指標(biāo)比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。Fer與各性激素指標(biāo)呈負(fù)相關(guān)（P<0.05）；Hb與各性激素指標(biāo)呈正相關(guān)（P<0.05）。結(jié)論：重型β地中海貧血患兒存在性發(fā)育遲緩問題，血紅蛋白維持較高水平和鐵蛋白較低者性發(fā)育較好。規(guī)則輸血治療和祛鐵治療可降低鐵過載促進(jìn)性發(fā)育，重型β地中海貧血患兒應(yīng)重視并接受正規(guī)治療。

【關(guān)鍵詞】 重型β地中海貧血； 性發(fā)育； 鐵過載

中圖分類號(hào) R725.6 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼 A 文章編號(hào) 1674-6805（2016）24-0001-03

【Abstract】 Objective：To analyze the sexual development status of children with β-thalassemia major.Method：43 cases of β-thalassemia major patients in our hospital from April 2014 to April 2016 were selected as the research objects.Chemical luminescence microparticle immunoassay was used for the detection of follicle stimulating hormone（FSH），estradiol（E2），progesterone（P），luteinizing hormone （LH） and testosterone（T）.The ferritin（Fer） and hemoglobin（Hb） were detected.The sexual development status of regular blood transfusion group and irregular blood transfusion group，regularly removing iron group and irregularly removing iron group were compared.Result：8 cases of male children development，6 patients testis were bigger than 4 ml，2 patients testis were bigger than 6 ml，12 cases were undeveloped.Two girls were with menstruation，the uterine accessories ultrasound of 21 cases showed undeveloped，the sex hormone stimulation test suggested that gonadal axis was not started.Compared with the developed group，the Fer of the undeveloped group was higher，the Hb level was significantly lower，the differences were statistically significant（P<0.05）.The number of patients with sexual development in the regular blood transfusion group and the regularly removing iron group was 10 cases（83.3%），10 cases （90.9%） respectively，the probability of sexual development was significantly higher than that of the irregular blood transfusion group and the irregularly removing iron group，the differences were statistically significant（P<0.05）.Compared with the irregular blood transfusion group and the irregularly removing iron group，the Fer was lower and the Hb level was higher in the regular blood transfusion group and the regularly removing iron group，the differences were statistically significant（P<0.05）.The FSH，P，E2，LH，T in the undeveloped group were lower than those in the developed group， and the differences were statistically significant（P<0.05）.Fer was negatively correlated with the personality index（P<0.05），and Hb was positively correlated with each sex hormone index（P<0.05）.Conclusion：β-thalassemia major children have the problem of sexual developmental delays.The sexual development of patients with hemoglobin maintained in higher level and ferritin in lower level was better.Regular blood transfusion and iron chelation therapy can reduce the iron overload and promote sexual development.β-thalassemia major children shall be paid attention to and receive regular treatment.

【Key words】 β-thalassemia major； Sexual development； Iron overload

First-authors address：The First Peoples Hospital of Huizhou City，Huizhou 516000，China

doi：10.14033/j.cnki.cfmr.2016.24.001

重型β地中海貧血（β-thalassemia major，β-TM）屬于臨床常見遺傳性慢性溶血性貧血疾病，發(fā)病機(jī)制為調(diào)控合成β珠蛋白基因發(fā)生突變或缺失，導(dǎo)致機(jī)體只能合成部分β珠蛋白或完全不能合成β珠蛋白。該病多發(fā)于熱帶及亞熱帶地區(qū)，兩廣地區(qū)的β地中海貧血基因缺陷發(fā)生率高于其他省份，兩廣地區(qū)的β地中海貧血病例數(shù)占全國(guó)總數(shù)40%以上[1]。雖然干細(xì)胞移植可治愈β地中海貧血，但存在供體來(lái)源不足、配型困難以及費(fèi)用昂貴問題，干細(xì)胞移植術(shù)難以大范圍推廣普及。目前多數(shù)患者接受輸血治療，并且隨著輸血治療理念不斷改善，越來(lái)越多β地中海貧血患者采用足高量輸血治療。但是高量輸血治療需要配合規(guī)范祛鐵，否則患者發(fā)生鐵過載概率極高，并出現(xiàn)各類嚴(yán)重并發(fā)癥，降低患者的生存質(zhì)量[2]，如生長(zhǎng)發(fā)育遲緩、青春期延遲、肝脾腫大等。雖然我國(guó)建立多個(gè)地中海貧血治療中心，但是地區(qū)經(jīng)濟(jì)不發(fā)達(dá)，高量輸血治療同時(shí)未接受規(guī)范的祛鐵治療，重型β地中海貧血患兒的并發(fā)生較多。本文以43例重型β地中海貧血患兒為研究對(duì)象，對(duì)重型β地中海貧血患兒的性發(fā)育情況進(jìn)行分析，為臨床治療重型β地中海貧血患兒提供指導(dǎo)，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇筆者所在醫(yī)院2014年4月-2016年4月收治的重型β地中海貧血患兒43例，患兒均符合張之南的《血液病診斷及療效標(biāo)準(zhǔn)》（第三版）[3]，且采用高量輸血治療。43例患兒中，男20例，女23例；年齡9～18歲，平均（13.7±2.2）歲。規(guī)則輸血治療12例，不規(guī)則輸血治療31例。規(guī)則祛鐵治療11例，不規(guī)則祛鐵治療32例。

1.2 方法

收集兩組患兒的病歷資料，包括年齡、性別、地域、體重、肝脾大小、并發(fā)癥、治療情況、體格檢查結(jié)果、β地中海貧血檢查及其相關(guān)輔助檢查結(jié)果等。SF檢查：患兒行SF檢查，檢查儀器：德國(guó)BECKMAM COULTER BNPRO血漿蛋白儀，試劑為設(shè)備配套試劑盒。部分患者行心臟T2、肝臟T2檢查，設(shè)備：德國(guó)Simens Sonata 1.5T磁共振掃描機(jī)，心肌T2采用門控單次屏氣八回波序列評(píng)估心臟，肝臟T2評(píng)估有屏氣20個(gè)回波序列進(jìn)行檢查。性激素5項(xiàng)檢查：使用化學(xué)發(fā)光微粒子免疫法測(cè)定卵泡刺激素（FSH）、雌二醇（E2）、孕酮（P）、黃體生成素（LH）、睪酮（T）水平；設(shè)備為ARCHITECT i2 000SR型（美國(guó)雅培制藥有限公司生產(chǎn)）。青春期性發(fā)育評(píng)價(jià)：11歲及以上男性患兒和9歲及以上女性患兒接受性發(fā)育評(píng)價(jià)，男性患兒接受睪丸容積檢查（睪丸計(jì)測(cè)量）、胡須生長(zhǎng)狀況、聲音變化情況（是否有低沉音）、喉結(jié)突出時(shí)間、肌肉及骨骼發(fā)育情況。9歲及以上女性患兒每3個(gè)月接受1次體檢，觀察乳房是否發(fā)育、乳房發(fā)育時(shí)間、乳頭乳暈增大情況、陰毛及腋毛出現(xiàn)時(shí)間、顏色及密度情況；記錄月經(jīng)初潮時(shí)間及月經(jīng)規(guī)律。女性以乳房發(fā)育和月經(jīng)初潮作為判定性發(fā)育指標(biāo)，男性以睪丸發(fā)育作為判定指標(biāo)。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

所有數(shù)據(jù)均使用SPSS 21.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料用（x±s）表示，比較采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料用率（%）表示，比較使用字2檢驗(yàn)，性激素水平的相關(guān)性采用Pearson相關(guān)分析，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 重型β地中海貧血患兒性發(fā)育狀態(tài)

8例男性患兒發(fā)育，睪丸大于4 ml者6例，大于6 ml者2例，未發(fā)育12例。女孩月經(jīng)者2例，21例子宮附件彩超均提示未發(fā)育，性激素激發(fā)試驗(yàn)提示性腺軸未啟動(dòng)。

2.2 不同發(fā)育情況患兒鐵蛋白（Fer）和血紅蛋白（Hb）水平

未發(fā)育組患兒的Fer高于發(fā)育組、Hb水平顯著低于發(fā)育組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見表1。

2.3 規(guī)則輸血治療與鐵蛋白和血紅蛋白水平關(guān)系

規(guī)則輸血組性發(fā)育10例（83.3%），不規(guī)則輸血組無(wú)性發(fā)育患者，兩組性發(fā)育率比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。規(guī)則輸血組的Fer低于不規(guī)則輸血組，Hb高于不規(guī)則輸血組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見表2。

2.4 祛鐵治療與Fer、Hb的關(guān)系

規(guī)則祛鐵組性發(fā)育10例（90.9%），不規(guī)則祛鐵組無(wú)性發(fā)育患者，兩組性發(fā)育率比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。規(guī)則祛鐵組的Fer低于不規(guī)則祛鐵組，Hb高于不規(guī)則祛鐵組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見表3。

2.5 Fer、Hb與性激素水平的關(guān)系

未發(fā)育組患兒的FSH、P、E2、LH、T等性激素指標(biāo)低于發(fā)育組，兩組患兒的性激素指標(biāo)比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見表4。Fer與FSH、P、E2、LH、T水平呈負(fù)相關(guān)（r=-0.586，P=0.0025；r=-0.594，P=0.0033；r=-0.552，P=0.0041；r=-0.735，P=0.0017；r=-0.925，P=0.0001），Hb與FSH、P、E2、LH、T水平呈正相關(guān)（r=0.527，P=0.0036；r=0.835，P=0.0026；r=0.586，P=0.0025；r=0.954，P=0.0001；r=0.639，P=0.0019）。

3 討論

β地中海貧血兒童主要分布于我國(guó)的常見及疑難地區(qū)，廣東和廣西兩省為我國(guó)疾病高發(fā)省份，40%以上β地中海貧血病例來(lái)源于廣東和廣西兩個(gè)省份，且偏遠(yuǎn)地區(qū)發(fā)病率更高[4]。由于偏遠(yuǎn)地區(qū)經(jīng)濟(jì)水平低、文化水平落后，多數(shù)β地中海貧血患兒未接受規(guī)范的治療，治療后并發(fā)癥發(fā)生率高，患兒存活時(shí)間短。本研究顯示，不規(guī)則輸血治療和高量輸血治療時(shí)不規(guī)則祛鐵治療比例分別為72.1%（31/43）、74.4%（32/43），也表明多數(shù)β地中海貧血患兒的治療不規(guī)范。

近年來(lái)，雖然輸血治療及祛鐵治療方法逐漸普及，β地中海貧血患兒的生存時(shí)間顯著增加，但是治療后并發(fā)癥發(fā)生率未明顯降低，身材矮小、發(fā)育不正常、內(nèi)分泌異常等并發(fā)癥發(fā)生率較高，患兒的生存質(zhì)量未得到明顯改善[5]。國(guó)外某研究顯示[6]，16歲以上β地中海貧血患者身材矮小率為30%～35%，無(wú)性發(fā)育發(fā)生率為40.5%，并且患者還多合并原發(fā)性甲減、糖耐量受損、甲狀旁腺功能低下等并發(fā)癥。本研究中，10例患兒發(fā)育。8例男性患兒發(fā)育，睪丸大于4 ml者6例，大于6 ml者2例，未發(fā)育12例。女孩月經(jīng)者2例，21例子宮附件彩超均提示未發(fā)育，性激素激發(fā)試驗(yàn)提示性腺軸未啟動(dòng)。也表明重型β地中海貧血患兒存在較為嚴(yán)重的性發(fā)育遲緩問題，治療時(shí)應(yīng)重視重型β地中海貧血患兒的性發(fā)育問題。導(dǎo)致重型β地中海貧血患兒性發(fā)育遲緩原因眾多，本研究主要從長(zhǎng)期規(guī)范足量輸血治療以及鐵過載兩個(gè)方面分析重型β地中海貧血患兒性發(fā)育遲緩。

目前多數(shù)研究認(rèn)為長(zhǎng)期規(guī)范足量輸血對(duì)重型β地中海貧血患兒的性發(fā)育具有重要意義。雖然造血干細(xì)胞移植術(shù)治療β地中海貧血的療效顯著優(yōu)于輸血治療，但是干細(xì)胞移植術(shù)的價(jià)格及操作難度對(duì)臨床應(yīng)用帶來(lái)巨大挑戰(zhàn)，多數(shù)重型β地中海貧血患兒無(wú)法采用干細(xì)胞移植術(shù)治療，因而規(guī)范輸血聯(lián)合祛鐵治療成為多數(shù)重型β地中海貧血患兒及其家長(zhǎng)的首選[7]。諸多研究報(bào)道Hb維持在90～150 g/L，患者性發(fā)育正常，中華醫(yī)學(xué)會(huì)兒科學(xué)分會(huì)血液組推薦患兒每2～4周接受一次輸血治療，將Hb維持在90 g/L以上。本研究中發(fā)育患兒的Hb為（94.7±26.5）g/L，顯著高于未發(fā)育組。表明，Hb越高，患兒性發(fā)育越好。本研究中規(guī)則輸血治療12例，平均Hb（92.5±27.7）g/L，10例患兒發(fā)育。不規(guī)則輸血治療組患兒31例，患兒均未發(fā)育，平均Hb為（82.5±36.9）g/L。規(guī)則輸血患兒平均Hb顯著高于不規(guī)則輸血治療患兒，提示規(guī)則輸血患兒Hb水平更高，性發(fā)育狀況更好。

除規(guī)則輸血治療外，鐵過載也是重型β地中海貧血患兒性發(fā)育不良的因素之一。性發(fā)育與性腺、垂體、甲狀腺等器官分泌功能關(guān)系密切，鐵過載可引起性腺、垂體和甲狀腺器官分泌功能紊亂，導(dǎo)致性發(fā)育延遲。輸血治療是重型β地中海貧血患兒鐵過載的主要原因，1 U血液相當(dāng)于200 ml紅細(xì)胞，鐵含量100 mg，患兒輸入的20～40 U血液可引發(fā)鐵過載。鐵過載可引起患者身體發(fā)育障礙，如影響心、肝功能，引發(fā)內(nèi)分泌紊亂和骨髓衰竭等[8]。雖然鐵過載與機(jī)體內(nèi)分泌紊亂的機(jī)制不明確，但是多數(shù)研究均顯示鐵過載與內(nèi)分泌紊亂關(guān)系密切。國(guó)外研究人員對(duì)33例β地中海貧血青少年下丘腦-垂體-性腺軸激素分泌情況進(jìn)行分析，并對(duì)患者使用100 ?g GnRH類制劑4 h后下丘腦-垂體-性腺軸激素分泌水平進(jìn)行測(cè)定，結(jié)果顯示發(fā)育延遲和發(fā)育正常β地中海貧血青少年的LH、TSH、FSH水平差異顯著，發(fā)育延遲患者的LH、TSH、FSH水平更低[9]?；颊叻肎nRH類制劑后，發(fā)育延遲患兒的TSH水平也更低。另有研究對(duì)158例10～20歲患兒青春發(fā)育情況進(jìn)行分析，結(jié)果顯示69%患兒伴性腺功能低下，14歲以上患者的血清Gn值較低，并伴有青春發(fā)育障礙，性腺功能減退可能導(dǎo)致成年后不孕不育。國(guó)內(nèi)某綜述研究發(fā)現(xiàn)鐵沉積與垂體可引發(fā)GH分泌異常，進(jìn)而影響患兒性發(fā)育情況。此外，該研究還顯示β地中海貧血患兒生長(zhǎng)激素釋放實(shí)驗(yàn)顯示HGH釋放減少，高峰值時(shí)間延長(zhǎng)，可能與鐵沉積于下丘腦神經(jīng)元有關(guān)，鐵沉積于下丘腦神經(jīng)元可對(duì)生長(zhǎng)激素產(chǎn)生影響[10]。另有研究報(bào)道祛鐵治療有利于β地中海貧血患兒發(fā)育[11]，作用機(jī)制可能為鐵沉積于下丘腦垂體可引起HGH分泌紊亂，早期可逆階段及時(shí)采取有效治療可以減輕副作用。本研究顯示，規(guī)則祛鐵組患兒性發(fā)育率顯著高于不規(guī)則祛鐵組，患兒的Fer更低，Hb更高，本研究結(jié)果符合國(guó)內(nèi)外其他相似研究結(jié)果，表明祛鐵治療與重型β地中海貧血患兒性發(fā)育關(guān)系密切，規(guī)則祛鐵治療有利于患兒性發(fā)育。本文對(duì)Fer、Hb水平與患兒的性激素水平相關(guān)性進(jìn)行分析，發(fā)育組患兒的性激素水平顯著高于未發(fā)育組患兒，各個(gè)性激素指標(biāo)與Fer呈負(fù)相關(guān)，與Hb呈正相關(guān)。也表明Fer與Hb水平與重型β地中海貧血患兒的性發(fā)育關(guān)系密切。Hb較低提示患兒存在營(yíng)養(yǎng)不良問題，患兒長(zhǎng)期處于中重度貧血狀態(tài)，患兒性發(fā)育的營(yíng)養(yǎng)供應(yīng)不足。該問題與患兒家庭經(jīng)濟(jì)條件有關(guān)，患兒家庭多為貧困家庭，無(wú)法接受規(guī)則輸血治療?；純浩毡榇嬖诓灰?guī)則祛鐵治療，導(dǎo)致鐵沉積于下丘腦和腺體等內(nèi)分泌腺體，導(dǎo)致下丘腦-垂體-性腺軸未啟動(dòng)，致患兒未發(fā)育。本研究中21例子宮附件彩超均提示未發(fā)育，性激素激發(fā)試驗(yàn)提示性腺軸未啟動(dòng)也證實(shí)該點(diǎn)。

綜上所述，重型β地中?；純捍嬖诘男园l(fā)育遲緩問題，血紅蛋白維持較高水平和鐵蛋白較低者性發(fā)育較好。規(guī)則輸血治療和祛鐵治療可降低鐵過載促進(jìn)性發(fā)育，重型β地中海貧血患兒應(yīng)重視并接受正規(guī)治療。

參考文獻(xiàn)

[1]梁華銘，黎金美.全自動(dòng)毛細(xì)管蛋白電泳系統(tǒng)在地中海貧血篩查中的應(yīng)用[J].中國(guó)醫(yī)學(xué)創(chuàng)新，2010，7（14）：41-42.

[2]周敏芳，劉堅(jiān)鵬，羅應(yīng)超.長(zhǎng)期小劑量鐵螯合劑治療對(duì)高量輸血重型β地貧患兒鐵負(fù)荷的影響研究[J].中國(guó)醫(yī)學(xué)創(chuàng)新，2016，13（11）：55-58.

[3]禹蘭梅.血常規(guī)在缺鐵性貧血和地中海貧血中的鑒別診斷價(jià)值[J].中外醫(yī)學(xué)研究，2014，12（3）：76-77.

[4]王銘初.血紅蛋白電泳對(duì)妊娠婦女地中海貧血篩查的研究[J].中外醫(yī)學(xué)研究，2014，12（33）：55-56.

[5]黃蓮芬.地中海貧血實(shí)驗(yàn)診斷的研究進(jìn)展[J].中外醫(yī)學(xué)研究，2011，9（18）：158-160.

[6]楊興鴿，馬國(guó)瑞，魯學(xué)良.地中海貧血患兒群體反應(yīng)性抗體對(duì)臍血CD34+細(xì)胞集落形成的影響[J].中外醫(yī)學(xué)研究，2011，9（36）：3-6.

[7]李銀清，黃美瓊，麥愛平，等.血常規(guī)紅細(xì)胞參數(shù)對(duì)β-地中海貧血診斷、篩查價(jià)值研究[J].中外醫(yī)學(xué)研究，2014，12（35）：5-7.

[8]敖東，李梅桂.地中海貧血合并G6PD缺乏癥G6PD活性的實(shí)驗(yàn)探究[J].中外醫(yī)學(xué)研究，2015，13（3）：9-10.

[9]伍曉容.地中海貧血篩查在產(chǎn)前檢查中的臨床應(yīng)用[J].中國(guó)醫(yī)學(xué)創(chuàng)新，2010，7（17）：52-53.

[10]向杏群，胡建玲，肖淑君.清遠(yuǎn)市重點(diǎn)人群地中海貧血篩查及產(chǎn)前診斷情況分析[J].中國(guó)醫(yī)學(xué)創(chuàng)新，2010，7（24）：177-178.

[11]馬如青，覃紅仙，盧珍.36例重型β地中海貧血患兒生長(zhǎng)發(fā)育的臨床分析[J].吉林醫(yī)學(xué)，2013，34（23）：4670-4671.

（收稿日期：2016-04-09）