戈 哲

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運動對內(nèi)質網(wǎng)應激與胰島素抵抗之間的影響

戈 哲

二型糖尿病一直都是威脅人類健康的疾病之一，它的主要特征是胰島β細胞胰島素分泌不足和胰島素抵抗。而內(nèi)質網(wǎng)應激與胰島素抵抗之間的聯(lián)系是最近研究的熱點。而大多數(shù)研究也表明運動能夠緩解二型糖尿病的癥狀，改善細胞胰島素抵抗。并且患者經(jīng)過一系列的耐力運動之后，糖耐量有顯著的提高，血糖水平也趨于穩(wěn)定。眾多研究表明，運動可以提高胰島素受體的敏感性，并且運動與內(nèi)質網(wǎng)應激也存在一定的關系。本文主要綜述近些年來，內(nèi)質網(wǎng)應激和胰島素抵抗之間的關系，以及運動在其中扮演著何種角色，從而為相關研究者提供參考借鑒。

運動；內(nèi)質網(wǎng)應激；UPR；胰島素抵抗

1 內(nèi)質網(wǎng)

1.1 內(nèi)質網(wǎng)應激

內(nèi)質網(wǎng)是一種膜性細胞器，根據(jù)其結構可分為粗面內(nèi)質網(wǎng)和滑面內(nèi)質網(wǎng)兩種。它內(nèi)與細胞核外膜相連，外與細胞膜相接，使之成為透過膜連接的一個整體。內(nèi)質網(wǎng)負責物質從細胞核到細胞質、細胞膜以及細胞外的轉運過程。因為細胞內(nèi)質網(wǎng)膜與細胞核外膜是相連的，因此內(nèi)質網(wǎng)空腔與核周腔是共通，且細胞可以靠內(nèi)質網(wǎng)的膜來快速調節(jié)細胞核的大小。粗面內(nèi)質網(wǎng)上附著有大量核糖體，合成膜蛋白和分泌蛋白。光面內(nèi)質網(wǎng)上無核糖體，為細胞內(nèi)外糖類和脂類的合成和轉運場所。內(nèi)質網(wǎng)的應激則是內(nèi)質網(wǎng)周圍環(huán)境的變化，例如缺氧、化學毒物等多種因素抑制內(nèi)質網(wǎng)蛋白質加工的糖基化或者導致蛋白質二硫鍵的錯配，甚至內(nèi)質網(wǎng)的鈣離子的大量流失導致未折疊蛋白質的積聚，這些導致內(nèi)質網(wǎng)功能紊亂的情況，統(tǒng)稱為內(nèi)質網(wǎng)應激。

1.2 線粒體和內(nèi)質網(wǎng)之間的關系

早在50年前科學家們就觀察到兩個細胞器有實質上的接觸，并且二者之間存在著廣泛的信號分子的交流。線粒體和內(nèi)質網(wǎng)之間存在著精密的連接位點，但是它們并不互相融合，各自維持著各自細胞器獨特的結構。隨后，隨著生化技術的發(fā)展，線粒體和內(nèi)質網(wǎng)連接位點被稱作線粒體內(nèi)質網(wǎng)關聯(lián)膜（MAMs）。MAMs涉及到鈣離子的轉運、自噬以及炎性體的形成。內(nèi)質網(wǎng)鈣離子的外流造成了細胞內(nèi)鈣離子的快速增長，由于內(nèi)質網(wǎng)和線粒體之間的聯(lián)系，線粒體傾向于攝取高濃度的鈣離子，鈣離子則從MCU通道進入線粒體，一些位于內(nèi)質網(wǎng)和線粒體連接位點的蛋白調節(jié)鈣離子的轉運和細胞凋亡，并且還承擔著維持線粒體內(nèi)質網(wǎng)聯(lián)系結構的功能[1]。

在酵母中，完整的內(nèi)質網(wǎng)膜蛋白Mmm1p,Mdm12p還有線粒體外膜蛋白Mdm10p和Mdm34p對內(nèi)質網(wǎng)和線粒體之間的相互關系具有維系的作用[2]。有研究表明線粒體內(nèi)質網(wǎng)關聯(lián)膜表面的部分蛋白不僅具有協(xié)調鈣離子轉運和自噬的功能，還具有維持內(nèi)質網(wǎng)和線粒體正常接觸的功能[1]。近來，眾多的研究表明MAMs在2個細胞器之間主要承擔鈣離子的轉運過程，這主要是通過MAM上IP3Rs調節(jié)來進行完成的，IP3Rs主要調節(jié)內(nèi)質網(wǎng)鈣離子的釋放[3]。在細胞凋亡的開始階段，內(nèi)質網(wǎng)和線粒體之間的鈣離子信號變化是凋亡最關鍵的起始象征。鈣離子從內(nèi)質網(wǎng)向細胞漿和線粒體的轉移導致了細胞凋亡[4]。

MAMs之間不僅僅只是存在鈣離子的信號交流，脂質分子的交換過程同樣也是尤為明顯。對于磷脂質，它是最佳的磷脂酰乙醇胺合成的原料之一，磷脂酰絲氨酸在磷脂酰絲氨酸合酶的作用下在內(nèi)質網(wǎng)合成，然后，磷脂酰絲氨酸被轉運到線粒體內(nèi)膜外表面通過磷脂酰絲氨酸脫羧酶脫羥基生成磷脂酰乙醇胺。最后磷脂酰乙醇胺又返回到內(nèi)質網(wǎng)，在其被磷脂酰乙醇胺N-甲基轉移酶加入甲基基團，從而合成磷脂酰膽堿。磷脂酰絲氨酸合酶專一地定位在MAMs上，它催化過程中的限速步驟就是磷脂酰絲氨酸向線粒體的轉移。并且，MAMs上有多種膽固醇和神經(jīng)酰胺合成所必需的酶類[5]。

并且，線粒體和內(nèi)質網(wǎng)之間聯(lián)系與自噬體的形成也存在著一定的關系。例如：在饑餓狀態(tài)下，自噬前體標志物ATG14和DFCP1以及ATG5轉移到MAMs上，參與自噬體的形成。并且通過抑制ATG14和DFCP1在MAMs在其位點蛋白的共同定位，例如MFN2和PACS2，進而阻止了正常自噬體的形成，這表明MAMs與自噬體的形成也存在著密切的關系，也充分說明了內(nèi)質網(wǎng)和線粒體之間存在著多方面的信息交流[6]。

2 UPR

2.1 UPR簡介

1988年，Kozutsumi等就提出了內(nèi)質網(wǎng)應激存在信號轉導的過程[7]。未折疊蛋白反應（UPR）是體內(nèi)出現(xiàn)錯誤折疊蛋白進而刺激一些列信號通路產(chǎn)生相應的一些列反應來保持細胞內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)的一個過程。它的信號主要是由內(nèi)質網(wǎng)膜上三種跨膜蛋白所介導，主要是雙鏈RNA 依賴蛋白激酶樣內(nèi)質網(wǎng)激酶（PERK）、肌醇需求激酶（IRE-1α）、活化轉錄因子（ATF6）。這3個信號分子是通過與分子伴侶Bip之間相互作用而引發(fā)的。

2.2 UPR主要的信號通路

2.2.1 PERK 蛋白激酶R樣內(nèi)質網(wǎng)激酶（PERK）是位于內(nèi)質網(wǎng)膜上的一種I型跨膜蛋白，屬于elF2α上游激酶家族中的一種。PERK信號通路的激活發(fā)生在內(nèi)質網(wǎng)應激早期，通過抑制蛋白質的合成對細胞起保護作用、促進細胞的生存。隨著內(nèi)質網(wǎng)應激時間的延長，PERK通過誘導CHOP的表達而促進細胞凋亡。PERK特異性的磷酸酶去磷酸化抑制PERK，調控的信號途徑在中樞神經(jīng)系統(tǒng)、代謝異常等病理過程中發(fā)揮著重要的作用。

2.2.2 IRE1α 肌醇依賴性激酶（IRE1α）是一種Ⅰ型跨膜蛋白激酶／RNA 酶，定位于內(nèi)質網(wǎng)。IRE1有2種分別為IRE1α 和 IRE1β。這兩種蛋白互為同系物。IRE1α廣泛存在，尤其是在胰腺中，而IRE1β只存在于腸上皮細胞。無論是IRE1α還是IRE1β的過表達都會上調 ER的分子伴侶。在感受到內(nèi)質網(wǎng)應激信號后，發(fā)生二聚化，激活其RNA 酶活性，進而剪接、激活下游分子X－盒結合蛋白1（XBP1）。XBP1作為轉錄因子繼續(xù)激活其下游基因從而緩解內(nèi)質網(wǎng)應激。在胰島細胞中，IRE1α還可以不依賴于XBP1 而直接降解胰島素mRNA。

2.2.3 ATF6 活化轉錄因子6（ATF6）為內(nèi)質網(wǎng)上的一種感受蛋白，是內(nèi)質網(wǎng)應激引起的細胞凋亡和自噬途徑中的一個重要的調節(jié)因子。

2.3 UPR信號通路與自噬

在真核細胞中，由于ER上3種跨膜蛋白PERK、IRE-1αATF6與分子伴侶Bip是處于結合狀態(tài)的，3種跨膜蛋白在正常情況下是處于無活性的狀態(tài)的。一旦未折疊蛋白在細胞中堆積過多，Bip則與未折疊蛋白結合從而導致它們被激活。Bip在正常組織中表達水平較低。當錯誤折疊蛋白在內(nèi)質網(wǎng)腔內(nèi)蓄積，與BiP 結合增多，使感應蛋白PERK、IRE1 和ATF6 與BiP解離而被激活，啟動UPR，促使UPR介質被釋放。

導致UPR的3種主要信號通路：PERK引發(fā)elF2的α亞基Ser51發(fā)生磷酸化，從而使核糖體的蛋白質組裝功能被抑制，通過阻斷mRNA的翻譯來減緩蛋白質折疊的壓力。ATF6則在內(nèi)質網(wǎng)應激的情況下從Bip結合中釋放出來，進而進入高爾基體中，然后被S1P和S2P酶水解，并且其中的N端的ATF6作為轉錄因子和ERSE結合，從而介導更多ER分子伴侶的產(chǎn)生，增強內(nèi)質網(wǎng)蛋白質的折疊能力。在 ERS 時，一旦被激活，IRE1α的核酸內(nèi)切酶活性就會剪去XBP1 mRNA的26 bp內(nèi)含子，生成XBP1 mRNA 編碼蛋白XBP1s，它能調控內(nèi)質網(wǎng)蛋白質的成熟以及轉運，也能調控轉錄水平上未折疊的蛋白質的降解。具體UPR信號通路如圖1所示。

這3種信號通路不僅對蛋白質翻譯以及相應mRNA翻譯和提高內(nèi)質網(wǎng)折疊能力有影響。而且還可以通過內(nèi)質網(wǎng)相關的降解途徑（ERAD）和自噬二種方式來降解體內(nèi)未折疊蛋白或錯誤折疊蛋白。IRE1α-XBP1通路能活化ERAD的相關降解蛋白，ERAD通路通常用于清除積聚在內(nèi)質網(wǎng)的小部分可溶性未折疊蛋白，對于大型未折疊蛋白的積聚和損傷的細胞器的降解，ERAD通路則是無能為力，需要依靠自噬的過程來完成。自噬是將體內(nèi)不需要的蛋白質轉運到溶酶體降解進而循環(huán)的一個過程，UPR可以激活自噬。PERK-elF2α通路是內(nèi)質網(wǎng)應激導致自噬最為關鍵的一個過程，而elF2α磷酸化的增加會導致ATF4翻譯的增加，從而導致ATF4表達增多。ATF4和CHOP調節(jié)著似乎12個以上的ATG基因，從而引發(fā)自噬過程[8]。ATF4還能激活CHOP從而引發(fā)細胞凋亡程序，這取決于內(nèi)質網(wǎng)應激的程度[9]。并且，IRE1似乎也與自噬的激活有關系。TRAF2依賴性激活的IRE1-JNK通路導致了Bcl-2磷酸化，進而導致自噬體的激活[10]。

圖1 未折疊蛋白反應信號通路

UPR的發(fā)生是與細胞內(nèi)環(huán)境的變化有著重大關聯(lián)的，比如自噬、細胞缺氧、線粒體生物發(fā)生和ROS等。饑餓狀態(tài)、mTOR信號通路、未折疊蛋白的積累都能夠導致自噬的發(fā)生[11]。細胞缺氧和ROS的產(chǎn)生導致內(nèi)質網(wǎng)所處的胞漿外環(huán)境產(chǎn)生變化，從而導致內(nèi)質網(wǎng)應激，進而引發(fā)蛋白質折疊錯誤，導致了UPR的產(chǎn)生。線粒體生物發(fā)生主要由PGC-1α誘導，而有研究說明PGC-1α與ATF6之間存在著某種聯(lián)系[12]。多數(shù)文獻表明，激鑒于這些細胞內(nèi)環(huán)境發(fā)生的變化，UPR與人類疾病相關聯(lián)，例如癌癥、糖尿病、神經(jīng)退行性疾病等。

3 內(nèi)質網(wǎng)應激與二型糖尿病之間的關系

3.1 二型糖尿病與內(nèi)質網(wǎng)和線粒體之間的關系

既然蛋白質的折疊如此重要，那么不難推斷蛋白質的錯誤折疊可能會引發(fā)某些疾病的發(fā)生。我們已經(jīng)知道，內(nèi)質網(wǎng)和線粒體之間不論是功能上還是結構上都存在著緊密的聯(lián)系，但是似乎二者之間與二型糖尿病的關系也同樣密切。二型糖尿病是胰島素抵抗和胰島β細胞分泌不足的一種代謝紊亂疾病。有趣的是，內(nèi)質網(wǎng)應激所導致的肝細胞胰島素抵抗和胰島β細胞線粒體功能的改變暗示著自噬功能的缺陷。因此，自噬功能的紊亂可能涉及細胞器的功能下降，從而導致二型糖尿病的發(fā)生[13]，并且線粒體功能的異常導致胞漿游離鈣離子濃度的提升進而導致內(nèi)質網(wǎng)應激，異常的胰島素信號和肝細胞糖異生的增加[14]。MAMs中鈣離子的轉換在胰島素抵抗之中似乎起著至關重要的作用，有研究表明，在糖尿病大鼠肝細胞中，MAMs完整性的損壞將可能通過損傷線粒體或者是誘發(fā)內(nèi)質網(wǎng)應激來引發(fā)胰島素抵抗。而且，線粒體和內(nèi)質網(wǎng)二個細胞器之間的功能改變將會誘發(fā)肝細胞脂質的堆積，例如甘油二酯、神經(jīng)酰胺、脂酰輔酶A等。這些脂質堆積將會導致絲氨酸/蘇氨酸激酶的激活，例如JNK、PKC等，從而進一步導致胰島素信號通路的抑制。并且，MAMs完整性的損壞將會影響內(nèi)質網(wǎng)鈣離子向線粒體轉移，干擾細胞質鈣離子濃度，這將會影響鈣離子敏感性激酶和胰島素信號通路相關的磷酸酶的活性，例如CaMKII和鈣調磷酸酶[15]。損傷的鈣離子穩(wěn)態(tài)將會引發(fā)內(nèi)質網(wǎng)應激和抑制線粒體氧化代謝，因此這將直接導致胰島素信號通路的抑制或者間接通過脂質積累的過程來抑制。而且，由于MAMs存在著許多的氧化應激蛋白，所以MAMs上面的氧化應激反應對胰島素的信號調節(jié)起著不容忽視的作用[16]。所以，由此我們可以知道，線粒體的損傷、氧化應激、內(nèi)質網(wǎng)應激、脂質堆積和鈣離子穩(wěn)態(tài)彼此都相互之間影響著，并且它們也通過直接或者間接的方式共同調節(jié)胰島素信號通路。

3.2 內(nèi)質網(wǎng)應激與胰島素抵抗

胰島素的信號通路是一個酪氨酸磷酸化的級聯(lián)反應：首先是胰島素受體酪氨酸激酶的自身活化，其后是胰島素受體底物-1 （IRS-1）的酪氨酸磷酸化作用，進而再引發(fā)一系列信號分子的級聯(lián)反應，導致葡萄糖被攝入細胞內(nèi)加以利用，從而達到降低血糖的效果。體外實驗表明，ER 應激可引起包括肝臟、肌肉和脂肪等外周組織的胰島素抵抗[17]。

代謝和內(nèi)分泌功能對脂肪組織胰島素抵抗有一定的影響作用。脂肪組織產(chǎn)生瘦素和脂聯(lián)素調節(jié)食物攝入和分泌抗炎脂肪因子進行調節(jié)炎癥反應和胰島素抵抗。炎癥反應在脂肪組織中增加了促炎性細胞因子，包括TNF-α、IL-6、1L-1b、CC趨化因子配體2。這些炎癥因子造成氧化反應和內(nèi)質網(wǎng)應激，進而導致胰島素抵抗[18]。最近有研究表明內(nèi)質網(wǎng)應激也降低脂蛋白的表達，脂滴包被蛋白A也提高脂肪細胞的分解代謝，內(nèi)質網(wǎng)應激也激活脂肪分解反應，并且這個過程還能被JNK，p38MAPK and PKC這3種蛋白所抑制，這表明內(nèi)質網(wǎng)應激能引發(fā)脂肪在細胞的堆積，說明了這3種蛋白并且與胰島素信號調節(jié)存在著一定的關系[19]。最近還有數(shù)據(jù)表明，高同型半胱氨酸（HHcy）能夠導致脂肪組織的胰島素抵抗，HHcy通過蛋白激酶B（PKB）激活JNK從而導致胰島素抵抗[20]。

Ozcan等[21]利用衣霉素誘導肝細胞ER應激，發(fā)現(xiàn)胰島素刺激的Akt磷酸化和IRS-1酪氨酸磷酸化受到抑制，同時IRS-1絲氨酸磷酸化增強。與酪氨酸磷酸化相比，胰島素受體或其下游信號配體的絲氨酸磷酸化阻止了胰島素信號的傳導，從而降低了胰島素在外周組織的敏感性，導致胰島素抵抗。SREBP-1C（固醇調節(jié)元件結合蛋白）它是脂質基因轉錄激活因子，它被內(nèi)質網(wǎng)應激所激活。在持續(xù)的內(nèi)質網(wǎng)應激的過程中，SREBP-1c通過暴露在高爾基體上的信號位點釋放GRP-78，GRP-78然后轉移到高爾基體上，在高爾基體上，SREBP-1c產(chǎn)生活性片段，進而進入細胞核刺激脂肪生成相關基因[22]。有研究表明，在肥胖大鼠肝細胞內(nèi)過表達GRP78減緩內(nèi)質網(wǎng)應激降低了SREBP-1c的激活、肝臟甘油三酯在肝臟中的堆積，從而提升了胰島素的敏感性[23]。TRB3是一種內(nèi)質網(wǎng)應激誘導蛋白，它是通過內(nèi)質網(wǎng)應激通路中PERK-ATF4通路所誘發(fā)的，它能抑制胰島素信號通路[24]，更有研究表明它的表達在糖尿病大鼠肝細胞中被上調[25][26]。肝細胞TRB3的敲除顯著提升糖耐量，它的過表達將導致胰島素抵抗[27]。

然而，最近Shulman’s團隊研究表明IRE-1所導致的JNK的激活與肝細胞胰島素抵抗之間聯(lián)系并不緊密。他們展現(xiàn)了在高胰島素血癥下，雖然內(nèi)質網(wǎng)應激相關分子和JNK的激活，但一周果糖喂養(yǎng)的XBP-1敲除的小鼠仍然展現(xiàn)出升高的肝細胞胰島素敏感性[28]。并且，脂肪和脂多糖激活的PKR，然后直接通過IRS-1絲氨酸位點或者JNK抑制胰島素信號通路[29][30]，這似乎又表明內(nèi)質網(wǎng)應激與胰島素抵抗之間的關系不是像一對一關系那樣的明確，具體機制仍然有待研究。

并且在肝細胞內(nèi)質網(wǎng)應激中，脂肪的堆積并不起主要作用。研究表明，CHOP基因敲除的小鼠，雖然它們?nèi)匀皇欠逝?，但仍然表現(xiàn)出正常的糖耐量和胰島素敏感性[31]。在肌肉細胞中，高水平的游離脂肪酸將會導致胰島素抵抗。體內(nèi)脂質的產(chǎn)生可以調節(jié)胰島素響應和導致糖代謝的缺失和胰島素的抵抗，例如甘油二酯、脂酰輔酶A、神經(jīng)酰胺等[32]。近來還有研究表明人類和嚙齒動物骨骼肌細胞細胞的胰島素抵抗主要是由棕櫚酸鹽轉運到細胞內(nèi)，生成神經(jīng)酰胺，而神經(jīng)酰胺通過PKCζ/PP2A的激活來抑制PKB磷酸化來抑制胰島素信號通路。這也表明了，肌細胞的內(nèi)質網(wǎng)應激過程似乎與其胰島素抵抗的關系不大[33]。所以綜上所述，在肝細胞中，內(nèi)質網(wǎng)應激引發(fā)的UPR信號通路似乎與胰島素抵抗存在著密切的聯(lián)系，而對于肌肉細胞而言，棕櫚酸鹽在肌肉細胞里的堆積所引發(fā)的胰島素抵抗則似乎起著主要的作用。

4 運動與內(nèi)質網(wǎng)應激

4.1 運動對內(nèi)質網(wǎng)應激的影響

運動針對肥胖和二型糖尿病已經(jīng)展現(xiàn)出非常良好的治療效果，然后其具體的分子機制仍然是不太清楚的。內(nèi)質網(wǎng)蛋白質的折疊過程可能被很多其它因素所影響，比如內(nèi)質網(wǎng)鈣離子的耗竭、能量營養(yǎng)的消耗。有研究揭示了運動所引發(fā)的PGC1-α與ATF6α之間的聯(lián)系是調節(jié)UPR的主要因素之一，PGC1-α和ATF6α之間存在著直接的接觸更加證明了這個觀點。有研究表明PGC1-α能夠顯著上調肌細胞中UPR相關基因的表達，并且在ATF6-α-/-的肌肉細胞中，PGC1-α所導致的UPR信號基因表達的增加出現(xiàn)缺陷，但其具體的機制尚不明確。PGC1-α表現(xiàn)出調控ATF6-α在某一種特定的方式。ATF-6α的輔激活作用可能并不是PGC1-α和UPR之間唯一的通路。值得注意地是，有研究表明，另一種轉錄共激活因子CRTC2，它通過與ATF-6α或者CREB參與調節(jié)肝細胞UPR與糖異生之間的信號通路[34]。這也說明了PGC-1α與UPR之間存在著多條信號通路。一次性運動刺激能夠上調UPR反應，而長期的耐力運動則會降低UPR反應，使UPR相關的信號分子有所下調，并且最近有研究表明，UPR會對長期的運動的刺激產(chǎn)生適應效果，這種適應是作為損傷控制機制來保護機體的[35]。而且，有研究表明長期耐力訓練將會通過降低PERK和elF2α的磷酸化降低內(nèi)質網(wǎng)應激程度[36]。所以，我們很容易就可以想到，運動是否也是通過降低內(nèi)質網(wǎng)應激從而達到緩解胰島素抵抗的治療效果呢？

4.2 運動與內(nèi)質網(wǎng)應激和胰島素抵抗之間的關系

前面提到衣霉素所誘導肝細胞ER應激，發(fā)現(xiàn)胰島素刺激的Akt磷酸化和IRS-1酪氨酸磷酸化受到抑制，同時IRS-1絲氨酸磷酸化增強，從而導致了胰島素抵抗。并且在給予JNK 抑制劑SP600125或JNK抑制肽則顯著導致了胰島素抵抗和葡萄糖耐量均有所改善。并且內(nèi)質網(wǎng)應激的狀態(tài)下，IRE1α敲除的成纖維細胞的作用下，JNK的活性并未得到增強，并且胰島素所導致的IRS-1酪氨酸磷酸化增強，這也說明了胰島素受體敏感性得到了改善[21]。由此我們便可以推測，在肝細胞中，內(nèi)質網(wǎng)應激可能是通過IRE1α-JNK通路來抑制Akt的磷酸化和促進IRS-1絲氨酸磷酸化，進而起到影響胰島素信號轉導的作用，導致IR。那么運動到底與內(nèi)質網(wǎng)應激和胰島素抵抗存在著什么樣的關系呢？通過文獻查閱直接描述關于運動對二者之間的關系的研究目前還非常少。首先，Williamson研究發(fā)現(xiàn)抗阻運動將會降低中老年男性細胞中JNK的磷酸化，從而降低胰島素抵抗[37]。由此可見運動似乎是通過降低JNK蛋白上的位點磷酸化，從而來降低胰島素抵抗的。而我們清楚，JNK是IRE1α的下游信號分子，而IRE1α是內(nèi)質網(wǎng)應激的首先引發(fā)分子，由此我們可以推想，運動是否是通過降低內(nèi)質網(wǎng)應激程度，降低JNK的上游IRE1α的磷酸化來達到降低胰島素抵抗的目的。而且上面也提到，長期耐力運動似乎能夠降低PERK和elF2α的磷酸化水平，而眾多文獻表明PERK的磷酸化水平是判斷內(nèi)質網(wǎng)是否應激的敏感信號分子。所以我們可以推測運動應該是通過降低內(nèi)質網(wǎng)應激從而降低胰島素抵抗。并且還有研究表明，游泳耐力運動能夠減緩內(nèi)質網(wǎng)應激與胰島素抵抗，具體表現(xiàn)在游泳訓練施加在膳食誘導的肥胖大鼠中，大鼠脂肪細胞和肝細胞內(nèi)質網(wǎng)應激相關分子PERK、eIF2α磷酸化的降低，從而胰島素受體敏感性增加[36]。

5 小 結

綜上所述，線粒體和內(nèi)質網(wǎng)之間存在著密切的物質交流，尤其是鈣離子的平衡。鈣離子的紊亂將直接導致內(nèi)質網(wǎng)合成加工蛋白質的環(huán)境發(fā)生改變，從而誘發(fā)胰島素抵抗。并且內(nèi)質網(wǎng)應激也可以通過炎癥反應來誘發(fā)，從而導致胰島素抵抗。這也表明了導致內(nèi)質網(wǎng)應激的因素是多方面的。此外，脂質和蛋白質的中間代謝產(chǎn)物也能直接導致胰島素抵抗，并不通過內(nèi)質網(wǎng)應激信號通路。這也說明導致胰島素抵抗的因素有很多種，內(nèi)質網(wǎng)應激或許只是其中一個關鍵的因素。從內(nèi)質網(wǎng)應激所引發(fā)的信號通路來看，內(nèi)質網(wǎng)應激是通過IRE-1α的激活導致JNK的募集從而導致IRS1絲氨酸位點的磷酸化，進而導致肝細胞胰島素信號通路的抑制。而且，PERK-elF2α通路似乎通過生成TRB3來抑制PKB靶蛋白來印制胰島素信號通路。而且，肌肉細胞中的內(nèi)質網(wǎng)應激似乎和內(nèi)質網(wǎng)應激關系不大，棕櫚酸鹽在肌細胞內(nèi)的直接堆積似乎起著主要的作用。而肝細胞中，內(nèi)質網(wǎng)應激信號通路的激活所導致的胰島素抵抗則起著主要的作用。結合運動來看，部分文獻表明慢性運動似乎通過降低內(nèi)質網(wǎng)應激從而達到緩解胰島素抵抗的作用，但是具體運動是通過何種機制來降低內(nèi)質網(wǎng)應激程度，目前仍不清楚，有待進一步研究說明。

圖2 內(nèi)質網(wǎng)應激對胰島素信號通路影響機制

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Influence of Exercise Between the Endoplasmic Reticulum Stress and Insulin Resistance

GE Zhe

Type 2 diabetes has been one of the disease threat to human health whose main characteristic is islet beta cells insulin hypo secretion and insulin resistance. The connection between the endoplasmic reticulum stress and insulin resistance is a hotspot of recent research. Furthermore, most of the research has shown that exercise can relieve the symptoms of type 2 diabetes, improving the condition of cells insulin resistance. After a series of endurance sports, patients have significant improvement of glucose tolerance and stabilization of blood sugar levels. Numerous studies have shown that exercise can improve the sensitivity of insulin receptor and exercise also has certain relations with endoplasmic reticulum stress. This article mainly reviews the relationship between the endoplasmic reticulum stress and insulin resistance and the role the exercise play in it in the most recent years, providing a reference for related researchers.

Exercise; Endoplasmic reticulum stress; UPR; Insulin resistance

1007―6891（2016）02―0029―06

10.13932/j.cnki.sctykx.2016.02.09

G804.22

A

2015-11-15

華東師范大學體育與健康學院，上海，200241。

Institute of P.E. and Health, East China Normal University, Shanghai, 200241, China.