高　鵬　GAO Peng趙蓮萍　ZHAO Lianping史長征　SHI Changzheng羅良平　LUO Liangping

前列腺癌Ktrans值與腫瘤Gleason評分的相關(guān)性：Meta分析

高鵬GAO Peng趙蓮萍ZHAO Lianping史長征SHI Changzheng羅良平LUO Liangping

作者單位
暨南大學(xué)附屬第一醫(yī)院影像中心廣東廣州510630

目的 運(yùn)用Meta分析綜合評價前列腺癌磁共振動態(tài)增強(qiáng)掃描（DCE-MRI）定量參數(shù)Ktrans值與腫瘤Gleason評分的相關(guān)性，探討Ktrans值是否可以用于無創(chuàng)性地預(yù)測腫瘤的惡性程度及預(yù)后。資料與方法 檢索PubMed、Medline、Cochrane圖書館、中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)庫收錄的2000年1月—2015年11月公開發(fā)表的關(guān)于前列腺癌DCE-MRI定量參數(shù)Ktrans值及Gleason評分之間的相關(guān)性的中英文文獻(xiàn)，提取文獻(xiàn)中的相關(guān)系數(shù)r值，對納入文獻(xiàn)的r值進(jìn)行分析。結(jié)果 共10篇文獻(xiàn)符合納入標(biāo)準(zhǔn)，其中英文4篇，中文6篇，樣本量共464例。Meta分析結(jié)果顯示，通過合并Spearman相關(guān)系數(shù)rs值進(jìn)行分析，Ktrans值與Gleason評分呈弱正相關(guān)（r=0.29，P＜0.001，95% CI 0.19～0.37）。結(jié)論 前列腺癌Ktrans值可以為臨床穿刺活檢提供一定的影像學(xué)依據(jù)，但是否可以成為無創(chuàng)性預(yù)測腫瘤惡性程度及預(yù)后的可靠指標(biāo)，其可行性及準(zhǔn)確性需要更多的研究驗(yàn)證。

前列腺腫瘤；磁共振成像；圖像增強(qiáng)；Meta分析

前列腺癌是除皮膚癌以外男性最常見的惡性腫瘤，也是最常見的生殖系統(tǒng)腫瘤，是目前世界范圍內(nèi)主要面臨的公共健康問題［1］。近年，隨著我國人口老齡化進(jìn)程加劇，前列腺癌的發(fā)病率及病死率不斷增加。因此，前列腺癌的早期檢出和定位對其治療及預(yù)后有重要意義。目前MRI已成為診斷前列腺疾病的最佳影像學(xué)檢查方法，但由于前列腺常伴有炎癥、出血、鈣化等，導(dǎo)致腫瘤組織及正常腺體信號混雜，給前列腺癌的診斷增加了困難。在病理學(xué)上，腫瘤組織的新生微血管密度增加，血流灌注增多。磁共振動態(tài)增強(qiáng)掃描（dynamic contrast-enhanced magnetic resonance imaging，DCE-MRI）通過藥物動力學(xué)模型計(jì)算的定量參數(shù)包括容量轉(zhuǎn)移常數(shù)（Ktrans）、速率常數(shù)（Kep）、血管外細(xì)胞外容積分?jǐn)?shù)（Ve），可用于評估組織和腫瘤血管的生理學(xué)特性，可為腫瘤的檢出、定位、治療及判斷預(yù)后提供更多有價值的信息。

既往研究中，DCE-MRI評價Ktrans與腫瘤Gleason評分的相關(guān)性結(jié)論不一致，缺乏對此類研究的系統(tǒng)評價。本研究采用Meta分析對國內(nèi)外相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行匯總分析，以循證醫(yī)學(xué)為基礎(chǔ)，探討前列腺癌Ktrans值與腫瘤Gleason評分的相關(guān)性，并得出較為客觀的結(jié)論，以探討Ktrans值是否可以成為無創(chuàng)性地評估前列腺癌侵襲性及預(yù)測其病理學(xué)Gleason評分的可靠指標(biāo)。

1　資料與方法

1.1文獻(xiàn)檢索 檢索2000年1月—2015年11月PubMed、Medline、Cochrane圖書館、中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)庫中公開發(fā)表的關(guān)于DCE-MRI定量參數(shù)Ktrans值及腫瘤Gleason分級的中英文文獻(xiàn)。英文檢索詞為“prostate cancer”“DCE”“magnetic resonance imaging”“Ktrans”“Gleason score”，中文檢索詞為“前列腺癌”“磁共振成像”“Ktrans值”“Gleason分級”，分別由2名工作人員獨(dú)立閱讀文獻(xiàn)，通過閱讀摘要進(jìn)行初步篩選，意見不一致時討論后達(dá)成統(tǒng)一意見；閱讀全文，對初步檢索所得文獻(xiàn)的相關(guān)參考文獻(xiàn)進(jìn)行二次檢索，獲取符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)。

1.2文獻(xiàn)納入及排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：①受試者在行MRI檢查前未接受過放療、內(nèi)分泌治療、手術(shù)治療、直腸指檢及穿刺活檢等；②磁場強(qiáng)度為1.5T或3.0T；③可以直接獲得Pearson相關(guān)系數(shù)或Spearman相關(guān)系數(shù)；④所有受試者均行病理活檢作為診斷“金標(biāo)準(zhǔn)”；⑤納入樣本量≥15例。排除標(biāo)準(zhǔn)：①綜述、信件、評論及會議摘要等非研究性文獻(xiàn)；②受試者為模型或動物；③無法直接獲得Pearson相關(guān)系數(shù)或Spearman相關(guān)系數(shù)；④納入樣本量＜15例。

1.3文獻(xiàn)質(zhì)量評價 采用診斷試驗(yàn)工具QUADAS（quality assessment of diagnostic accuracy studies）評價文獻(xiàn)質(zhì)量及發(fā)生偏倚的可能性，對每個項(xiàng)目按“是（Y）”“否（N）”“不清楚（U）”3個等級加以判斷；由2名研究人員分別獨(dú)立提取資料并評估文獻(xiàn)質(zhì)量，意見不一致時經(jīng)協(xié)商達(dá)成一致意見。

1.4資料提取 ①基本資料包括作者、發(fā)表年、研究樣本數(shù)、磁共振磁場強(qiáng)度、病理采集方式等；②研究對象Pearson相關(guān)系數(shù)r值或Spearman相關(guān)系數(shù)rs值。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 對提取的資料信息先轉(zhuǎn)換為統(tǒng)一參數(shù)，再用Review Manager 5.3軟件進(jìn)行Meta分析；本研究中納入的相關(guān)系數(shù)包括Spearman相關(guān)系數(shù)及Pearson相關(guān)系數(shù)，由于Spearman相關(guān)系數(shù)已經(jīng)過對數(shù)轉(zhuǎn)換處理，故其不適合再進(jìn)行對數(shù)轉(zhuǎn)換。因此，將納入文獻(xiàn)中的Pearson相關(guān)系數(shù)r值轉(zhuǎn)換成Spearman相關(guān)系數(shù)rs值［2］，見公式（1）。

其中，rs表示Spearman相關(guān)系數(shù)，r表示Pearson相關(guān)系數(shù)。

Spearman相關(guān)系數(shù)用作Meta分析轉(zhuǎn)換方法見公式（2）～（5）。

首先采用公式（2）～（4）將各研究相關(guān)系數(shù)r值換算出Fisher Z值和標(biāo)準(zhǔn)誤SE，并輸入Review Manager 5.3軟件采用倒方差法［3］得出綜合效應(yīng)Fisher Z值，再通過反Fisher轉(zhuǎn)換，利用公式（5）換算綜合相關(guān)系數(shù)r值。根據(jù)χ2檢驗(yàn)和I2檢驗(yàn)確定是否有研究間異質(zhì)性，若P≥0.1、I2＜50%，則研究存在同質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型；若P＜0.1、I2≥50%，則選用隨機(jī)效應(yīng)模型。采用漏斗圖觀察發(fā)表性偏倚。最后用綜合相關(guān)系數(shù)r值評價DCE-MRI定量參數(shù)Ktrans值與Gleason評分之間的相關(guān)性。

2　結(jié)果

2.1納入文獻(xiàn)的基本資料與質(zhì)量評價 初步檢索得到英文文獻(xiàn)72篇，中文文獻(xiàn)147篇，根據(jù)納入及排除標(biāo)準(zhǔn)，最終納入10篇文獻(xiàn)，其中4篇英文文獻(xiàn)［4-7］，6篇中文文獻(xiàn)［8-13］，樣本量共464例。納入文獻(xiàn)的基本特征見表1，質(zhì)量評價見表2。

2.2Meta分析結(jié)果 對納入研究中直接或間接得到的Spearman相關(guān)系數(shù)rs值進(jìn)行合并相關(guān)系數(shù)分析。χ2檢驗(yàn)表明研究具有同質(zhì)性（I2=45%，P=0.06），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析。綜合Fisher Z值有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，綜合效應(yīng)值為0.30（95% CI 0.20～0.39），通過公式（5）轉(zhuǎn)換得到綜合相關(guān)系數(shù)r=0.29（P＜0.001，95% CI 0.19～0.37），表明Ktrans值與腫瘤Gleason評分呈弱正相關(guān)，經(jīng)過敏感性分析將納入研究逐個排除后，對剩余研究進(jìn)行Meta分析，綜合Fisher Z值及95% CI均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，結(jié)果無明顯改變，綜合相關(guān)系數(shù)r值為0.27～0.35，表明該研究結(jié)果穩(wěn)定（圖1）。

2.3發(fā)表性偏倚分析 根據(jù)漏斗圖（圖2）顯示大部分研究處于“倒漏斗”的上部，且基本呈大致對稱分布，表明納入的研究無明顯發(fā)表偏倚。

表1　納入10篇文獻(xiàn)的基本特征

表2　納入10篇文獻(xiàn)的QUADAS條目評價

3　討論

圖1　匯總相關(guān)系數(shù)r值的Meta分析森林圖

前列腺癌容易侵犯周圍組織并發(fā)生廣泛轉(zhuǎn)移，對于侵襲性強(qiáng)的腫瘤常需要行根治性切除術(shù)，故預(yù)測腫瘤的侵襲性對于指導(dǎo)臨床治療及預(yù)后具有重要價值。Gleason分級系統(tǒng)是根據(jù)腫瘤腺體分化程度、結(jié)構(gòu)變異及腫瘤侵襲方式作為分級標(biāo)準(zhǔn)，是前列腺癌患者制訂治療方案和評價預(yù)后的最有意義的指標(biāo)［14］。前列腺癌的生物學(xué)行為包括腫瘤浸潤、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移等，均與Gleason評分密切相關(guān)。Gleason分級分為5個等級，1級表示腫瘤組織結(jié)構(gòu)分化最好，預(yù)后較好；5級表示腫瘤組織結(jié)構(gòu)分化最差，預(yù)后最差。由于前列腺癌不同區(qū)域腺癌結(jié)構(gòu)的變異，按其主要和次要分化程度分別評分，Gleason評分為2項(xiàng)評分相加的總分作為判斷預(yù)后的標(biāo)準(zhǔn)。

圖2　納入文獻(xiàn)發(fā)表偏倚

DCE-MRI通過檢測前列腺組織的血流動力學(xué)改變，獲得腫瘤組織微血管密度及血管通透性的定量指標(biāo)進(jìn)行分析，不但可以評價腫瘤的生理特性，同時可以實(shí)現(xiàn)對前列腺癌侵襲性的無創(chuàng)性預(yù)測及評價預(yù)后。Tofts等［15］建立的藥代動力學(xué)雙室模型目前被廣泛應(yīng)用，主要描述了對比劑在血漿和組織間隙之間交換的動力學(xué)過程。DCE-MRI通過Tofts藥代動力學(xué)“雙室”模型計(jì)算的Ktrans、Kep、Ve值能定量反映腫瘤血管的生理學(xué)特性。Ktrans代表單位時間內(nèi)對比劑從血漿泄漏到組織間隙的轉(zhuǎn)運(yùn)容積，反映對比劑分子通過血管壁的能力大??；Kep代表單位時間內(nèi)對比劑從組織間隙進(jìn)入血管的量；Ve代表單位體積組織血管外細(xì)胞外間隙體。前列腺癌的生長、侵襲及轉(zhuǎn)移過程中均依賴于腫瘤內(nèi)及腫瘤周圍的新生微血管生成［16-17］。由于腫瘤組織代謝旺盛，微血管生成快速，但新血管內(nèi)皮細(xì)胞的間隙大于正常血管內(nèi)皮細(xì)胞，因此新血管的通透性高于正常血管［18］。在前列腺癌中有許多新的微血管，低分化和高惡性程度的腫瘤組織生成更多的微血管，組織灌注和毛細(xì)血管通透性較高。前列腺癌平均微血管密度及血管通透性與腫瘤Gleason評分、臨床分期、復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移、預(yù)后密切相關(guān)［19］。目前國內(nèi)外文獻(xiàn)中對DCE-MRI定量指標(biāo)與腫瘤Gleason評分相關(guān)性的研究多集中在Ktrans值，其余2個參數(shù)關(guān)注相對較少。既往研究表明，前列腺癌Gleason評分越高的區(qū)域，相應(yīng)區(qū)域Ktrans值也越高，腫瘤惡性程度越高，其腫瘤侵襲性程度越明顯［5-9］。但另外一些研究得出相反的結(jié)論，認(rèn)為前列腺癌的Ktrans值與Gleason評分之間無明顯相關(guān)性［4，10-13］，目前尚無統(tǒng)一結(jié)論。

本研究最終納入10篇文獻(xiàn)，對合并Spearman相關(guān)系數(shù)r值進(jìn)行分析，提示Ktrans值與Gleason評分呈弱正相關(guān)，隨著前列腺癌Gleason評分升高，前列腺癌DCE-MRI定量參數(shù)Ktrans值也隨之升高，提示Ktrans值可以為臨床治療決策提供有力的影像學(xué)依據(jù)。另外，由于前列腺癌不同區(qū)域腺癌結(jié)構(gòu)的變異，可以利用Ktrans值指導(dǎo)穿刺，以提高穿刺陽性率及Gleason分級的準(zhǔn)確性。目前僅有極少數(shù)研究對Ktrans值鑒別良惡性病變的界值進(jìn)行了探討，其中Cho等［7］的研究結(jié)果顯示，Ktrans值與Gleason評分呈中度相關(guān)，Ktrans值診斷良惡性病變的界值為0.184/min；而Peng等［6］的研究中Ktrans值診斷良惡性病變的界值高于Cho等［7］的研究結(jié)果，為0.257/min。目前對于DCE-MRI定量參數(shù)診斷界值的研究尚處于探索階段，并未得出統(tǒng)一結(jié)論，需要大樣本的前瞻性研究進(jìn)行驗(yàn)證。

目前，Gleason分級系統(tǒng)是最常用的評價前列腺癌生物學(xué)侵襲性的病理學(xué)標(biāo)準(zhǔn)。經(jīng)直腸超聲引導(dǎo)下前列腺活檢術(shù)已成為診斷前列腺癌的常用方法，也可以用于組織病理學(xué)檢查和Gleason分級，但其為有創(chuàng)性檢查，可能導(dǎo)致感染、膿毒血癥等并發(fā)癥。因此，利用其對腫瘤進(jìn)行Gleason分級仍然存在一定的局限性。前列腺癌DCE-MRI定量參數(shù)Ktrans值與Gleason評分呈弱正相關(guān)，為預(yù)測腫瘤惡性程度及預(yù)后提供有價值的信息，但存在局限性，尚不能完全取代穿刺活檢術(shù)，其原因?yàn)椋孩倌壳案餮芯恐行牟捎貌煌暮筇幚碥浖安煌幋鷦恿W(xué)模型，導(dǎo)致結(jié)果存在差異；使用不同模型的結(jié)果有所不同，也是造成差異的關(guān)鍵因素［20］。②DCE-MRI因不同的磁場強(qiáng)度及采集數(shù)據(jù)方式，獲得圖像的分辨率及信噪比不一致。③不同Gleason評分組間的Ktrans值存在重疊效應(yīng)，需更多大樣本、高質(zhì)量且經(jīng)病理檢查證實(shí)的臨床對照研究支持。④大部分研究依據(jù)穿刺活檢標(biāo)本取得結(jié)果，尚缺少根治術(shù)后大體標(biāo)本、大切片與影像圖像的對照，而穿刺活檢標(biāo)本存在取樣誤差，使得與根治術(shù)大切片病理結(jié)果的Gleason評分存在一定的偏差，從而會導(dǎo)致病理結(jié)果的假陰性或假陽性。

總之，前列腺癌DCE-MRI定量參數(shù)Ktrans值與腫瘤Gleason分級之間存在一定的相關(guān)性，可以為臨床穿刺活檢提供一定的影像學(xué)依據(jù)，但能否替代穿刺活檢，并成為無創(chuàng)性預(yù)測腫瘤惡性程度及預(yù)后的可靠指標(biāo)，其可行性及準(zhǔn)確性需要更多的研究驗(yàn)證。

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（本文編輯張春輝）

Correlation of KtransValue with Gleason Score in Prostate Cancer: A Meta-analysis

Purpose Using meta-analysis to explore the association between Ktransvalue，a quantitative parameter of dynamic contrast-enhanced magnetic resonance imaging （DCEMRI） of prostate cancer， and Gleason score， and to explore whether Ktransvalue can be a non-invasive indicator to predict the degree and prognosis. Materials and Methods PubMed， Medline， Cochrane library， CNKI and Wanfang database were searched for studies discussing the correlation between the quantitative parameter Ktransvalue of DCEMRI and Gleason score in prostate cancer. Only studies published in English or Chinese from January 2000 to November 2015 were included. Correlation coefficient r values were extracted from each study. Results A total of 10 articles met the inclusion criteria， of which 4 were in English and 6 were in Chinese. There were a total of 464 lesions. Metaanalysis with Spearman correlation rs evaluation showed that the Ktransvalue was slightly positively correlated with the Gleason score （r=0.29， P＜0.001， 95% CI 0.19-0.37）. Conclusion Ktransvalue in prostate cancer can provide imaging evidence for biopsy. The feasibility and accuracy of using Ktransas an indicator of the degree of malignancy and prognosis require further research verification.

Prostatic neoplasms； Magnetic resonance imaging； Image enhancement；Meta-analysis

10.3969/j.issn.1005-5185.2016.09.017

羅良平

Department of Medical Imaging， the First Affiliated Hospital of Jinan University，Guangzhou510630， China

Address Correspondence to: LUO Liangping E-mail: tluolp@jnu.edu.cn

R737.25；R730.42

2016-04-03

2016-07-16

中國醫(yī)學(xué)影像學(xué)雜志

2016年 第24卷 第9期：696-700

Chinese Journal of Medical Imaging 2016 Volume 24 （9）: 696-700