史　達(dá)　SHI Da李師思　LI Shisi李靜宇　LI Jingyu梅穎潔　MEI Yingjie閻超群　YAN Chaoqun李欣明　LI Xinming全顯躍　QUAN Xianyue

MRI T1rho值在診斷大鼠肝纖維化分期中的應(yīng)用

史達(dá)1SHI Da李師思1LI Shisi李靜宇2LI Jingyu梅穎潔3MEI Yingjie閻超群1YAN Chaoqun李欣明1LI Xinming全顯躍1QUAN Xianyue

作者單位
1. 南方醫(yī)科大學(xué)珠江醫(yī)院影像中心廣東廣州510282 2. 南方醫(yī)科大學(xué)珠江醫(yī)院病理科廣東廣州510282 3. 飛利浦醫(yī)療保健事業(yè)部廣東廣州510055

目的 既往研究發(fā)現(xiàn)MRI T1rho值隨大鼠肝纖維化的進(jìn)展而升高，本研究探討MRI T1rho值在診斷大鼠肝纖維化分期中的應(yīng)用價值，為臨床無創(chuàng)觀察肝纖維化發(fā)展提供新思路。材料與方法 將65只健康SD大鼠隨機(jī)分為模型組50只及空白組15只，通過皮下注射50% CCl4橄欖油溶劑建立大鼠肝纖維化模型。MRI掃描后對大鼠肝臟行肝纖維化病理分期，比較各肝纖維化分期間T1rho值的差異，評價T1rho值對大鼠肝纖維化分期的診斷效能，分析T1rho值與大鼠肝纖維化分期、膠原面積比（CPA）、細(xì)胞脂肪變性程度及炎癥評分的相關(guān)性。結(jié)果 S0～S4期大鼠分別有15只、11只、12只、10只、10只，S0～S4期大鼠肝臟T1rho值分別為（41.234±1.833）ms、（47.981±4.213）ms、（50.516±4.204）ms、（54.772±4.468）ms、（58.119±2.892）ms，各期T1rho值差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.01）。T1rho值鑒別S0期和S1～S4期、S0～S1期和S2～S4期、S0～S2期和S3～S4期、S0～S3和S4期的AUC值分別為0.989、0.925、0.932、0.923。T1rho值與肝纖維化分期、CPA值及炎癥評分呈正相關(guān)（r=0.712、0.562、0.388，P＜0.05、P＜0.01），T1rho值與細(xì)胞脂肪變性程度無明顯相關(guān)性（r=0.226，P＞0.05）。結(jié)論 MRI T1rho值在診斷大鼠肝纖維化分期中具有較高的應(yīng)用價值。

肝硬化；磁共振成像；病理學(xué)；疾病模型，動物；大鼠，Sprague-Dawley

肝纖維化是肝組織對各種病因所致急慢性肝損傷的修復(fù)反應(yīng)，隨著肝纖維化的發(fā)展，肝功能逐步減退，最終將演變?yōu)楦斡不踔粮伟?。目前已有研究證實肝纖維化甚至早期肝硬化具有可逆轉(zhuǎn)性［1-2］，肝纖維化的早期、精準(zhǔn)診治對改善病程發(fā)展及提高患者的生活質(zhì)量具有十分重要的意義。T1rho序列通過“頻率清掃”調(diào)諧脈沖實現(xiàn)自旋鎖定，施加振幅不同的自旋鎖定脈沖后，平行于縱軸的磁距與有效磁場同步隨時間衰減，這種旋轉(zhuǎn)坐標(biāo)系下的縱向弛豫可通過T1rho值表示［3］。T1rho值隨大鼠肝纖維化的進(jìn)展呈升高趨勢［4］，但是否T1rho值可分期診斷大鼠肝纖維化及在大鼠肝纖維化過程中影響T1rho值的因素尚需進(jìn)一步探討。本研究通過各病理分期的大鼠肝纖維化模型T1rho成像結(jié)果，評價T1rho值對大鼠肝纖維化分期的診斷效能，分析肝纖維化過程中T1rho值與肝纖維化分期、膠原含量、炎癥評分及細(xì)胞脂肪變程度的相關(guān)性，初步探討T1rho值在評估肝纖維化分期中的應(yīng)用價值。

1　材料與方法

1.1實驗動物 本實驗于2015年5—8月在南方醫(yī)科大學(xué)實驗動物中心完成造模，在南方醫(yī)科大學(xué)珠江醫(yī)院完成MRI及病理檢查。選取65只雄性SD大鼠［動物許可證編號：SCXK（粵）2011-0015］，體重（200±20）g，在SPF級環(huán)境下分籠飼養(yǎng)，飼養(yǎng)溫度18～20℃，濕度60%～70%，12 h∶12 h晝夜照明，實驗期間自由飲食。實驗期間參與研究的人員嚴(yán)格遵守動物實驗的各項倫理。

將65只大鼠隨機(jī)分為模型組50只和空白組15只。CCl4大鼠肝纖維化模型制作參考本課題組前期實驗所用方法［5］，適當(dāng)減少注射劑量并延長造模時間，方法如下：適應(yīng)性喂養(yǎng)1周后，模型組于大鼠背部皮下注射50% CCl4橄欖油溶液0.2 ml/100 g，每周2次，實驗過程中每周注射前稱重2次以適當(dāng)調(diào)節(jié)劑量。

空白組15只大鼠適應(yīng)1周后麻醉行MRI及病理檢查。模型組于注藥后第2、3、4、5、6、7、8、9、10、11周從模型組隨機(jī)取出3～5只大鼠麻醉后依次行MRI及病理檢查。

1.2儀器與方法 采用Philips Archieve 3.0T TX MR掃描儀，接收線圈為動物線圈。大鼠采用3%戊巴比妥0.2 ml/100 g腹腔注射麻醉后掃描，頭先進(jìn)、俯臥位，掃描前在大鼠腹部加墊海綿以限制活動。常規(guī)掃描序列采用快速自旋回波序列，掃描范圍覆蓋全肝，掃描參數(shù)：T1WI：TR 400 ms，TE 10 ms，視野（FOV）60 mm× 60 mm，矩陣120×93；T2WI：TR 1080 ms，TE 120 ms， FOV 60 mm×60 mm，矩陣120×88；層厚均為3 mm。T1rho檢查采用快速梯度回波序列，掃描參數(shù)：TR 4.9 ms，TE 2.4 ms，F(xiàn)OV 60 mm×60 mm，翻轉(zhuǎn)角40°，矩陣100×100，層厚2 mm，自旋鎖定頻率500 Hz，自旋鎖定時間分別為0、10、20、40、60 ms，每一自旋鎖定時間采集5幀圖像，像素0.54 mm×0.54 mm。采用Image J軟件測量T1rho值，取大鼠肝臟5個較大層面，每個層面隨機(jī)選取5個感興趣區(qū)（ROI），左、右肝均需測量，每個ROI的平均范圍為3～4 mm2，肝實質(zhì)內(nèi)共取25個ROI，取其平均值為該大鼠肝臟對應(yīng)T1rho值。測值時盡量避開肝臟邊緣、明顯的肝血管及偽影區(qū)域，因該區(qū)域的T1rho值有一定的偏差［4，6］。

1.3肝臟組織病理學(xué)檢查 掃描結(jié)束后采用過量麻醉方法處死大鼠，取出大鼠肝組織行甲醛溶液固定、石蠟包埋及連續(xù)切片，然后行HE及Masson三色染色。由2名病理醫(yī)師采用盲法于顯微鏡下進(jìn)行肝纖維化分期，意見不一致時討論得出結(jié)論。

1.4肝纖維化分期標(biāo)準(zhǔn) 按照METAVIR分級標(biāo)準(zhǔn)［7］：S0期，無纖維化；S1期，匯管區(qū)及其周圍纖維化和局限竇周纖維化；S2期，纖維間隔形成，但小葉結(jié)構(gòu)大部仍保留；S3期，大量纖維間隔，分隔并破壞肝小葉，未達(dá)肝硬化；S4期，肝硬化。

1.5觀察指標(biāo) ①采用Knodell評分系統(tǒng)［8］對肝組織炎癥進(jìn)行評分。②細(xì)胞脂肪變性的評估方法［9］：輕度，小葉內(nèi)肝細(xì)胞脂肪變性占5%～33%；中度，小葉內(nèi)肝細(xì)胞脂肪變性占34%～66%；重度，小葉內(nèi)肝細(xì)胞脂肪變性＞66%。③膠原面積比（collagen proportionate area，CPA）測定：采用Image-Pro plus 6.0軟件進(jìn)行所采集圖片CPA的測定［10］。所有圖片均由同一名病理科主治醫(yī)師采用盲法在相同的設(shè)定條件下測定：物鏡放大倍數(shù)為10倍，光源強(qiáng)度均調(diào)整為同一水平，隨機(jī)采集5個不相重疊的較典型視野，采集過程中盡量避開大血管以減少過度評估，取5個視野內(nèi)的CPA平均值作為該樣本的CPA值。

1.6統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 20.0軟件，以肝臟病理結(jié)果為診斷標(biāo)準(zhǔn)，采用單因素方差分析比較肝纖維化各期T1rho值的差異，利用受試者工作特征（ROC）曲線分析T1rho值對肝纖維化各期的診斷效能，應(yīng)用Youden指數(shù)得出T1rho值對大鼠肝纖維化各期的診斷敏感度、特異度及截斷值。大鼠肝纖維化分期、細(xì)胞脂肪變性程度與T1rho值的相關(guān)性采用Spearman相關(guān)分析，CPA值及炎癥評分與T1rho值的相關(guān)性采用Pearson相關(guān)分析，P＜0.05表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2　結(jié)果

2.1大鼠分期結(jié)果 空白組15只大鼠均完成實驗，即S0期15只；模型組7只大鼠在實驗過程中死亡；43只完成實驗，肝纖維化分期：S1期11只，S2期12只，S3期10只，S4期10只；33只出現(xiàn)肝纖維化，10只出現(xiàn)肝硬化。各期病理圖片及對應(yīng)T1rho偽彩圖見圖1。

圖1　各期大鼠肝臟病理圖片及T1rho偽彩圖。A、C、E、G、I分別為S0～S4期大鼠肝組織病理圖片（Masson染色，×400），A為正常大鼠肝臟組織；C、E、G、I中可見S1～S4期大鼠肝臟組織出現(xiàn)藍(lán)染的膠原纖維伴細(xì)胞水腫及脂肪變；B、D、F、H、J分別為S0～S4期大鼠對應(yīng)的T1rho偽彩圖，T1rho值分別為40.304 ms、44.897 ms、47.716 ms、52.486 ms、59.458 ms（箭示肝內(nèi)脈管，箭頭示胃泡）

2.2大鼠肝纖維化各期T1rho值 大鼠肝纖維化S0～S4期的T1rho值見表1，T1rho值與大鼠肝纖維化分期呈正相關(guān)（r=0.712，P＜0.01）。單因素方差分析結(jié)果顯示，各期T1rho值差異有統(tǒng)計學(xué)意義（F=45.73，P＜0.01）；兩兩比較結(jié)果顯示，除S1期及S2期T1rho值差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）外，其他各期間T1rho值差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表1。

表1　大鼠肝纖維化各期T1rho值比較

2.3T1rho值區(qū)分大鼠肝纖維化各期的診斷效能T1rho值區(qū)分大鼠肝纖維化各期的曲線下面積、對應(yīng)的敏感度、特異度及其最佳截點(diǎn)見表2。

2.4T1rho值與組織病理學(xué)指標(biāo)的相關(guān)性 T1rho值與CPA值及肝細(xì)胞炎癥評分均呈正相關(guān)（r=0.562、0.388，P＜0.01、P＜0.05）；T1rho值與細(xì)胞脂肪變程度無明顯相關(guān)性（r=0.226，P＞0.05），細(xì)胞脂肪變性程度在S1～S3期呈增高趨勢，S2～S3期為著，S4期程度減低。

3　討論

目前，肝穿刺病理學(xué)活檢是診斷肝纖維化的“金標(biāo)準(zhǔn)”，但其為有創(chuàng)性的檢查［11］，同時存在抽樣誤差，不適用于長期動態(tài)觀察病情進(jìn)展。目前無創(chuàng)性影像學(xué)檢查在肝纖維化的診斷過程中并未達(dá)到滿意的診斷效果，而血清學(xué)檢查對肝纖維化的分期診斷也存在一定的困難［12-13］。缺乏可靠的無創(chuàng)性檢查方法已成為臨床上進(jìn)行抗肝纖維化藥物研究的阻礙。

表2　T1rho值診斷大鼠肝纖維化各期AUC、對應(yīng)截斷值、敏感度及特異度

MRI T1rho弛豫主要反映水分子與周圍大分子之間相互作用引起的弛豫，其對分子低頻運(yùn)動及靜止過程敏感，適用于研究組織中大分子組成及質(zhì)子交換［4，14-15］，在國內(nèi)外已廣泛應(yīng)用于膝關(guān)節(jié)及椎間盤退變的研究［16-19］。在肝纖維化的發(fā)展過程中，多種因素共同作用于肝星狀細(xì)胞造成大量細(xì)胞外基質(zhì)沉積，主要為膠原及蛋白多糖等［20］。而T1rho弛豫對于水和大分子之間的質(zhì)子交換有較高的敏感性，故使T1rho檢查探查肝纖維化過程中細(xì)胞外大分子變化成為可能。

Zhao等［21］及Takayama等［22］的研究表明，3.0T MRI T1rho序列應(yīng)用于肝臟呈現(xiàn)良好的可重復(fù)性，且不同測量者間得到的結(jié)果差異較小。同時在Zhao等［21］的研究中發(fā)現(xiàn)注射CCl4后大鼠肝纖維化隨給藥天數(shù)進(jìn)展T1rho值增高。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，大鼠肝臟T1rho值與肝纖維化分期呈高度正相關(guān)（r=0.712，P＜0.01），且T1rho值在大鼠肝纖維化各期間及兩兩比較中，除S1、S2期間差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）外，其他各期兩兩比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。此外，在區(qū)分大鼠肝纖維化各期時，T1rho值均具有較高的診斷效能，相應(yīng)的敏感度及特異度可達(dá)到臨床應(yīng)用標(biāo)準(zhǔn)，表明T1rho值在分期診斷大鼠肝纖維化的應(yīng)用中具有較大潛力，特別是區(qū)分正常大鼠和早期肝纖維化大鼠的過程中表現(xiàn)突出。

本研究中，盡管T1rho值在診斷大鼠肝纖維化分期時具有較好的診斷效能、敏感度及特異度，但此過程中引起T1rho值變化的機(jī)制尚未完全闡明。肝纖維化過程中，膠原成分在細(xì)胞外大量沉積，且常伴隨肝細(xì)胞炎癥及脂肪變性，本研究發(fā)現(xiàn)，T1rho值與CPA值及肝細(xì)胞炎癥評分均呈正相關(guān)（r=0.562、0.388，P＜0.01、P＜0.05），而與細(xì)胞脂肪變程度無明顯相關(guān)性（r=0.226，P＞0.05），表明在大鼠肝纖維化發(fā)展過程中，膠原含量升高對T1rho值升高有明顯影響，壞死性炎癥的進(jìn)展同樣對其有一定的影響，而肝細(xì)胞脂肪變性對T1rho值無明顯影響。在應(yīng)用T1rho技術(shù)診斷關(guān)節(jié)退變的過程中，T1rho值升高與關(guān)節(jié)軟骨內(nèi)蛋白多糖減少有明顯相關(guān)性［23-24］，肝纖維化過程中蛋白多糖也是細(xì)胞外基質(zhì)的主要沉積成分，而尚無學(xué)者在利用T1rho探索其在肝纖維化診斷的研究中得出T1rho值與蛋白多糖的沉積是否具有相關(guān)性的結(jié)論。本研究僅對大鼠肝纖維化過程中可能影響T1rho值的因素進(jìn)行了初步探討，在大鼠肝纖維化過程中，T1rho值升高可能由生物、生化及物理等各方面因素共同造成，故需更完善的模型來探討肝纖維化過程中T1rho值升高的具體機(jī)制［25］，以便為臨床應(yīng)用提供堅實的理論基礎(chǔ)。此外，是否MRI T1rho技術(shù)在肝纖維化的診斷中較擴(kuò)散加權(quán)成像、磁共振彈性成像、磁敏感加權(quán)成像、CT灌注等其他影像學(xué)方法更有優(yōu)勢，或結(jié)合血清學(xué)檢查等其他無創(chuàng)性檢查是否能提供更為精準(zhǔn)的量化診斷指標(biāo)尚需進(jìn)一步探討。

本研究的局限性：①動物模型肝纖維化的發(fā)展過程與人類肝纖維化過程的病理變化存在一定的差異，本研究僅通過CCl4溶劑進(jìn)行大鼠肝纖維化造模，不能完全反映多種病因下人類肝纖維化發(fā)展的病理改變；②本研究未能完全揭示在肝纖維化進(jìn)展過程中T1rho值升高的機(jī)制；③本研究樣本量較小，需增加樣本量進(jìn)一步探討。

MRI T1rho值與大鼠肝纖維化病理分期有高度相關(guān)性，且在分期診斷大鼠肝纖維化方面具有較高的診斷效能，作為一項無創(chuàng)性影像檢查技術(shù)，T1rho值在診斷大鼠肝纖維化分期中具有較高的應(yīng)用價值。然而在大鼠肝纖維化過程中，引起T1rho值升高的具體機(jī)制有待進(jìn)一步探討。

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（本文編輯張春輝）

MRI T1rho Value in the Staging of Liver Fibrosis in Rats

Purpose Previous studies found MRI T1rho values increased with the progression of liver fibrosis in rats. This study assesses the significance of MRI T1rho values in staging liver fibrosis to provide a new approach to noninvasively observing the progression of liver fibrosis in clinical practice. Materials and Methods Sixty-five healthy rats were randomly divided into experimental group （n=50） and control group （n=15）. Liver fibrosis model was established by subcutaneous injection of 50% CCl4 and olive oil. Rats in the experimental group and blank group were sacrificed after MR scan， and the liver tissue was sampled for pathological test and liver fibrosis staging. Statistical analysis was performed to evaluate the difference among each stages and the diagnostic efficacy of T1rho values in liver fibrosis staging， and to determine the correlation between T1rho values and histopathologic data. Results There were 15， 11， 12， 10 and 10 rats in stage 0 to stage 4， respectively. The mean T1rho values were （41.234±1.833） ms， （47.981±4.213） ms，（50.516±4.204） ms， （54.772±4.468） ms and （58.119±2.892） ms， respectively. T1rho values were significantly different among each stages （P＜0.01）. Area under ROC curve of T1rho values for differentiating liver fibrosis S0 and S1-4， S0-1 and S2-4， S0-2 and S3-4，S0-3 and S4 were 0.989， 0.925， 0.932 and 0.923， respectively. T1rho values was positively correlated with fibrosis staging， CPA values and necroinflammation scoring （r=0.712， 0.562 and 0.388， P＜0.05 and P＜0.01）. The level of cell fatty degeneration was not significantly correlated with T1rho values （r=0.226， P＞0.05）. Conclusion T1rho value is a valuable parameter for staging liver fibrosis in rats.

Liver cirrhosis； Magnetic resonance imaging； Pathology； Disease models，animal； Rats， sprague-dawley

10.3969/j.issn.1005-5185.2016.09.002

全顯躍

Department of Imaging Center， Zhujiang Hospital， Southern Medical University，Guangzhou510282， China

Address Correspondence to: QUAN Xianyue E-mail: quanxianyue@163.com

廣東省自然科學(xué)基金項目（2015A030313269）。

R-33；R445.2

2016-03-15

修回日期： 2016-05-04

中國醫(yī)學(xué)影像學(xué)雜志

2016年 第24卷 第9期：645-649

Chinese Journal of Medical Imaging 2016 Volume 24 （9）: 645-649