蘇是蒼

(長(zhǎng)江大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院 荊州市中心醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科，湖北 荊州 434020)

?

甲狀腺過(guò)氧化物酶活性及T3水平與青少年Graves眼病的相關(guān)性分析

蘇是蒼

(長(zhǎng)江大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院 荊州市中心醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科，湖北 荊州 434020)

目的：Graves眼病(Graves ophthalmopathy，GO)常見(jiàn)于青少年Graves病(Graves disease，GD)，探討青少年GO的發(fā)病率及危險(xiǎn)因素。方法：回顧性收集青少年GD患者的臨床及生化資料。13～18歲病人84例，比較GO組及非GO組患者的臨床及生化資料。結(jié)果：40.5%的GD患者有GO，其中88.3%為女性；其中2例GO為單側(cè)。GO患者的T3水平較非GO患者高。兩組間甲狀腺球蛋白抗體(Anti-thyroglobulin antibody，TG-Ab)及促甲狀腺激素受體抗體(hyroid stimulatinghormone receptor antibody，TBII)滴度的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。GO患者中抗甲狀腺過(guò)氧化物酶抗體(Anti-thyroid peroxidase antibody ，TPO Ab)陽(yáng)性率為73.5%，非GO患者僅為46%。多元回歸分析，高T3水平及TPO Ab陽(yáng)性與GO發(fā)生呈正相關(guān)。結(jié)論：在青少年GD患者中，高T3水平及TPO Ab陽(yáng)性患者更易患GO。

Graves病；Graves眼??；甲狀腺過(guò)氧化物酶抗體

Graves 病(Graves disease，GD)是青少年甲亢最常見(jiàn)的病因，Graves眼病(Graves ophthalmopathy，GO)是Graves 病常見(jiàn)的甲狀腺外表現(xiàn)，以眼外肌水腫及眼眶結(jié)締組織、脂肪增生為主。該病會(huì)影響患兒生長(zhǎng)發(fā)育及學(xué)習(xí)成績(jī)，伴Graves眼病時(shí)會(huì)影響眼部的美觀。GO發(fā)生于約33%的兒童及青少年GD 患者[1]。GO確切的發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明，可能與眼肌周圍的成纖維細(xì)胞、球后的脂肪細(xì)胞與成纖維細(xì)胞膜上有促甲狀腺激素受體，T淋巴細(xì)胞作用于上述細(xì)胞，分泌細(xì)胞因子，刺激眼肌周圍及球后細(xì)胞增生有關(guān)。晚期GO為眼球后組織纖維化，會(huì)嚴(yán)重影響患者的生存質(zhì)量。GO常為雙側(cè)，少部分為單側(cè)。 Bartley等[2]報(bào)道成人GO患者上瞼攣縮、眼球突出、眼外肌功能紊亂、眼痛及流淚的發(fā)生率分別為91%，62%， 43%，30%及 23%。有研究[3,4]報(bào)道TBII與GO的發(fā)生率及嚴(yán)重性相關(guān)。本研究旨在討論青少年GO的發(fā)病率及危險(xiǎn)因素。

1 對(duì)象與方法

1.1 對(duì)象

回顧性收集湖北省荊州市中心醫(yī)院2007年5月至2013年12月間診斷為GD的年齡13～18歲之間患者的臨床及生化資料。共收集84例，其中男性14例，女性70例。GD的診斷標(biāo)準(zhǔn)為：血清TSH水平降低、T3及fT4水平升高、TBII抗體陽(yáng)性。GO的診斷臨床癥狀與體征，如視敏度的缺失、眼瞼水腫、眼瞼攣縮、眼球突出、復(fù)視、畏光、流淚、眼痛、眼球運(yùn)動(dòng)障礙等，由兩名高年資眼科醫(yī)生診斷。眼球突出沒(méi)有固定的標(biāo)準(zhǔn)，由家人的判斷及1名眼科醫(yī)生的診斷。

1.2 實(shí)驗(yàn)室檢查

采用瑞士羅氏公司化學(xué)發(fā)光免疫分析儀(HAB00E170)測(cè)量血清T3、 fT4、TSH、TPO Ab、Tg Ab及TBII。參考值如下： T3為0.58～1.9ng/mL；fT4為0.7～1.79ng/dL； TSH為0.35～4.95μIU/mL；TPO Ab<30U/mL；Tg Ab<40IU/mL；TBII<1.75IU/L。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

2 結(jié)果

2.1 GD患者的臨床特征

回顧性收集湖北省荊州市中心醫(yī)院診斷為GD患者并隨訪超過(guò)1年患者84例，其中男性14例，女性70例。平均年齡為(16.2±1.5)歲。 34 (40.5%)例有GO(見(jiàn)表1)。最常見(jiàn)的癥狀為心慌(76.2%)、甲狀腺腫大(69.1%)及體重減輕(64.3%)。少見(jiàn)的癥狀為煩躁、腹瀉、乏力等。GD病人的臨床癥狀見(jiàn)表1。2例單側(cè)突眼病人行眼部CT檢查，提示眼直肌增粗及脂肪增生。Graves眼病的患者伴眼球突出及眼瞼攣縮，其中1例雙側(cè)眼球突出病人伴結(jié)膜感染。僅1例單側(cè)GO患者出現(xiàn)復(fù)視。

2.2 GO組及非GO組患者臨床資料的比較

將病人分為兩組：GD患者伴GO者為GO組，GD患者不伴GO組為非GO組。GO組患者的平均年齡為(15.29±1.60)歲，非GO組患者的平均年齡為(16.76±1.27)歲，GO組(88.3%)女性患者的比例稍高于非GO組(80%)。甲狀腺腫大見(jiàn)于70.1%的GO組及68%的非GO組。GO組(82.4%)體重減輕比例顯著高于非GO組(52%)(P=0.005)。臨床癥狀如怕熱、心慌在兩組間的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見(jiàn)表1。

表1 Graves病中GO組及非GO組患者臨床特征比較

2.3 GO組及非GO組患者生化指標(biāo)比較

測(cè)量所有病人的血清 T3、fT4、TSH、TPO Ab、Tg Ab及TBII值(見(jiàn)表2)。GO組患者血清T3 平均值為(4.801±2.357)ng/mL ，并顯著高于非GO組(P=0.007)。但血清fT4及TSH值兩組間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)。 TPO Ab 陽(yáng)性見(jiàn)于73.5%的GO組患者及46%非GO組患者，兩者的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P=0.067)。Tg Ab陽(yáng)性見(jiàn)于70.6%GO組及58%非GO組，兩組間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。GO組患者(31.345±37.650μIU/mL)的TBII滴定度高于非GO組患者(19.500±21.470μIU/mL)，但無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)。GO組患者治療甲狀腺功能正常后隨訪TPO Ab滴定度與初次診斷時(shí)無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)。GO組有TPO Ab及無(wú)TPO Ab 患者的癥狀及體征無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)。2例有結(jié)膜感染及復(fù)視患者的TPO Ab為陰性。

表2 GO組及非GO組患者生化指標(biāo)比較

2.4 GO與臨床及生化指標(biāo)相關(guān)性的Logistic 多元回歸分析

表3 Graves 眼病的相關(guān)因素分析

青少年GO與生化指標(biāo)的相關(guān)性見(jiàn)表3。用Logistic 多元回歸分析，發(fā)現(xiàn)GO與血清T3水平 (P<0.05; OR=1.876; 95% CI=1.286～1.765)及TPOAb 陽(yáng)性 (P<0.05; OR=3.298; 95% CI=1.042～5.693)顯著相關(guān)(表3)。TBII 水平與GO未見(jiàn)顯著的相關(guān)性，年齡及性別也未見(jiàn)顯著的相關(guān)性。

3 討論

從本研究看，T3高水平及TPO陽(yáng)性與青少年GO的發(fā)病率相關(guān)。T3高水平提示嚴(yán)重的甲狀腺功能亢進(jìn)，會(huì)直接導(dǎo)致青少年GD患者發(fā)生GO。在我們的研究中，GO組(82.4%)體重減輕比例顯著高于非GO組(52%)，體重減輕提示GD病情嚴(yán)重，這一結(jié)果進(jìn)一步證實(shí)GD的嚴(yán)重性與GO的發(fā)生相關(guān)。應(yīng)用Logistic多因素回歸分析，我們發(fā)現(xiàn)TPO Ab是GO發(fā)生的獨(dú)立相關(guān)因素。TPO Ab滴度在GO組明顯高于非GO組，但兩組間的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。隨訪過(guò)程中發(fā)現(xiàn)患者通過(guò)治療甲狀腺功能正常后隨訪TPO Ab滴定度與初次診斷時(shí)無(wú)顯著差異。TPO Ab在自身免疫甲狀腺疾病中的價(jià)值是有爭(zhēng)議的。早期的研究[5～7]表明成人GO患者的血清TPO Ab為陽(yáng)性。Wright-Pascoe 等[5]提出TPO Ab及Tg Ab與成人GO的發(fā)生率相關(guān)。因此，TPO Ab被認(rèn)為可導(dǎo)致甲狀腺細(xì)胞的炎性破壞，并在破壞早期誘導(dǎo)甲狀腺激素釋放入血。相反，也有研究[6,7]表明TPO Ab陰性與成人GO發(fā)生的危險(xiǎn)性相關(guān)。但這些研究同時(shí)包括成人及青春期GD患者，而本研究只包括了青少年。

在本研究中，發(fā)現(xiàn)GO患者的TBII滴度較非GO患者高。有報(bào)道顯示[3,4]TBII與GO的發(fā)病率及嚴(yán)重度相關(guān)?，F(xiàn)有兩種方法測(cè)定TBII水平。TBII是化驗(yàn)促甲狀腺激素結(jié)臺(tái)抑制免疫球蛋白，即測(cè)量了促甲狀腺免疫球蛋白(TSIs)，也測(cè)量了以TSH為靶向的甲狀腺阻斷免疫球蛋白(TBIs)[8]。第二種方法是一種生物測(cè)定，可以通過(guò)TSI 及TBI在環(huán)磷酸腺苷酸的合成中的作用而鑒別開(kāi)來(lái)[9]。有報(bào)道稱TSIs對(duì)GO的作用比TBII更顯著[3]。本研究未區(qū)分TSIs及 TBIs。本研究中GD患者的GO發(fā)生率為39%，與文獻(xiàn)報(bào)道的25% -50%相仿[10]。在以前的研究中，報(bào)道GO更易發(fā)生于女性，男女發(fā)生率之比為1:4。但也有些報(bào)道稱這一比例為1:2，并且男性GD患者發(fā)生的GO更嚴(yán)重[11]。

成人GO的癥狀較嚴(yán)重，兒童及青少年GO的癥狀相對(duì)輕微，隨著甲狀腺功能恢復(fù)正常，GO的癥狀可以改善。青少年GO癥狀較輕的發(fā)病機(jī)制尚未研究透徹，考慮可能與生長(zhǎng)過(guò)程中眼眶增大可緩解GO所致的眶內(nèi)容物增多、壓力增大，這種情況尤其見(jiàn)于青春期前的患者[12]。因此，兒童GO，在治療上多推薦采取觀望態(tài)度[13]。我們研究中有兩例女孩在甲狀腺功能正常后，眼部癥狀也隨之好轉(zhuǎn)。其中一例為14歲，伴單側(cè)突眼及復(fù)視，眼科醫(yī)師采用了激素治療。另一例為15歲，雙側(cè)突眼，復(fù)視及眼瞼攣縮。

本研究顯示在青少年GD患者中，高T3水平及TPO Ab陽(yáng)性是GD患者發(fā)生GO的預(yù)測(cè)因子。但本研究有一定的局限性。本研究的樣本量較小，而且我們只評(píng)價(jià)了GD的臨床參數(shù)。

[1]Krassas G E, Segni M, Wiersinga W M. Childhood Gravesophthalmopathy: results of a European questionnaire study[J]. Eur J Endocrinol,2005,153:515～521.

[2]Bartley G B, Fatourechi V, Kadrmas E F, et al. Clinical features of Graves ophthalmopathy in an incidence cohort[J]. Am J Ophthalmol,1996,121:284～290.[3] Ponto K A, Kanitz M, Olivo P D, et al. Clinical relevance of thyroid-stimulating immunoglobulins inGraves ophthalmopathy[J]. Ophlalmology,2011,118(11):2279～2285.

[4] Massart C, Sapin R, Gibassier J,et al. Intermethod variability in TSH-receptor antibody measurement:implication for the diagnosis of Graves disease and for thefollow-up of Graves ophthalmopathy[J]. Clin Chem,2009,55:183～186.

[5] Wright-Pascoe R, Smikle M F, Barton E N, et al. Limitedusefulness of antithyroperoxidase and antithyroglobulin assaysin Jamaicans with Graves disease[J]. Hum Antibodies,1999,9:161～164.

[6] Khoo D H, Ho S C, Seah L L, et al.The combination of absent thyroid peroxidase antibodies andhigh thyroid-stimulating immunoglobulin levels in Gravesdisease identifies a group at markedly increased risk ofophthalmopathy[J]. Thyroid,1999,9:1175～1180.

[7] Hwang D J, Kim Y J. Association between thyroid associatedophthalmopath and thyroid autoantibody[J]. J Korean Ophthalmol Soc,2010,51:1167～1173.

[8] Tahara K, Ishikawa N, Yamamoto K, et al. Epitopes for thyroid stimulating and blocking autoantibodieson the extracellular domain of the human thyrotropin receptor[J].Thyroid,1997,7:867～877.

[9] Lytton S D, Kahaly G J. Bioassays for TSH-receptorautoantibodies: an update[J]. Autoimmun Rev,2010,10:116～122.

[10]El-Kaissi S, Frauman A G, Wall J R. Thyroid-associatedophthalmopathy: a practical guide to classification, naturalhistory and management[J].Intern Med J, 2004,34:482～491.

[11] Burch H B, Wartofsky L. Graves ophthalmopathy: currentconcepts regarding pathogenesis and management[J]. Endocr Rev,1993,14:747～793.

[12]Bartalena L, Marcocci C, Bogazzi F, et al. Relation between therapy for hyperthyroidismand the course of Graves ophthalmopathy[J]. N Engl J Med,1998,338:73～78.

[13] Krassas G E, Gogakos A. Thyroid-associated ophthalmopathyin juvenile Graves disease-clinical, endocrine and therapeuticaspects[J]. J Pediatr Endocrinol Metab,2006,19:1193～1206.

[編輯] 方多

2016-07-15

蘇是蒼(1966-)，男，副主任技師，主要從事核醫(yī)學(xué)科臨床工作，sscone@163.com。

R581.1

A

1673-1409(2016)30-0004-03

[引著格式]蘇是蒼.甲狀腺過(guò)氧化物酶活性及T3水平與青少年Graves’Graves眼病的相關(guān)性分析[J].長(zhǎng)江大學(xué)學(xué)報(bào)(自科版),2016,13(30):4～6.