鄭藝明，李文竹，王朝霞，張 巍，呂 鶴，肖江喜，袁 云△

(北京大學(xué)第一醫(yī)院 1.神經(jīng)內(nèi)科，2. 醫(yī)學(xué)影像科，北京 100034)

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·論著·

類似內(nèi)收肌附麗病的抗肌萎縮蛋白病骨骼肌磁共振成像特點(diǎn)

鄭藝明1，李文竹1，王朝霞1，張 巍1，呂 鶴1，肖江喜2，袁 云1△

(北京大學(xué)第一醫(yī)院 1.神經(jīng)內(nèi)科，2. 醫(yī)學(xué)影像科，北京 100034)

目的：報道4例類似內(nèi)收肌附麗病的抗肌萎縮蛋白病的下肢骨骼肌磁共振成像特點(diǎn)。方法:4例來自不同家系，年齡為5到11歲的男孩，臨床表現(xiàn)為肌痛或者肢體力弱或者發(fā)現(xiàn)肌酸激酶升高，經(jīng)基因檢查確診為抗肌萎縮蛋白病。4例患者血清肌酸激酶為 4 087～32 700 IU/L(正常值75～175 IU/L)，其中3例患者接受骨骼肌活檢，提示肌營養(yǎng)不良樣病理改變，伴不同程度的肌纖維膜抗肌萎縮蛋白缺失。基因檢查結(jié)果示4例患者均存在抗肌萎縮蛋白基因(Duchenne muscular dystrophy，DMD)致病突變，其中3例為框外突變，分別為45號外顯子缺失、49-52外顯子缺失、以及62號外顯子重復(fù)突變，另外1例為c.2665C>T致無義突變。對所有患者進(jìn)行雙側(cè)大腿骨骼肌磁共振成像檢查并評分。結(jié)果:4例患者雙側(cè)大腿骨骼肌磁共振成像檢查結(jié)果，T1加權(quán)像示大腿骨骼肌脂肪化改變輕重不等(2分至13分)，主要受累肌肉為大收肌及股二頭肌長頭；短反轉(zhuǎn)時間反轉(zhuǎn)恢復(fù)序列(short time inversion recovery，STIR)示所有患者大腿長收肌均出現(xiàn)顯著高信號改變，提示存在明顯水腫，該影像學(xué)表現(xiàn)類似內(nèi)收肌附麗病。有兩例患者為雙側(cè)長收肌均受累，另兩例為單側(cè)受累。此外，其中兩例患者還出現(xiàn)其他肌肉水腫改變，包括大收肌、半腱肌、縫匠肌以及股直肌等。所有患者韌帶附著處均未見異常改變。結(jié)論:抗肌萎縮蛋白病患者大腿骨骼肌磁共振成像可以表現(xiàn)為類似內(nèi)收肌附麗病患者長收肌水腫改變，提示抗肌萎縮蛋白病患者長收肌可能容易出現(xiàn)運(yùn)動拉傷。

抗肌萎縮蛋白??；磁共振成像；內(nèi)收肌附麗病

抗肌萎縮蛋白病是由抗肌萎縮蛋白基因(Duchenne muscular dystrophy，DMD)突變導(dǎo)致的性連鎖隱性遺傳的一組肌營養(yǎng)不良疾病，其臨床表現(xiàn)有很大的異質(zhì)性，除臨床癥狀比較嚴(yán)重的Duchenne型和Becker型肌營養(yǎng)不良外，還有其他臨床較輕微的表型——高肌酸激酶血癥、股四頭肌肌病以及肌肉痙攣疼痛綜合征等[1-2]。該病診斷主要依靠基因檢查，采取糖皮質(zhì)激素治療有一定療效。

目前，骨骼肌的磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)檢查已經(jīng)常規(guī)用于抗肌萎縮蛋白病的輔助診斷和病情觀察。既往研究發(fā)現(xiàn)抗肌萎縮蛋白病患者雙側(cè)大腿骨骼肌MRI可以表現(xiàn)為不同程度的特定模式的脂肪化改變而不伴明顯水腫[3]。

我們研究發(fā)現(xiàn)抗肌萎縮蛋白病患者大腿骨骼肌MRI可以出現(xiàn)長收肌重度彌漫水腫改變，其表現(xiàn)酷似內(nèi)收肌附麗病——一種因運(yùn)動損傷導(dǎo)致的內(nèi)收肌筋膜和附著點(diǎn)的損害而出現(xiàn)腹股溝疼痛的疾病[4]。運(yùn)動和抗肌萎縮蛋白病的癥狀發(fā)展存在相關(guān)性，抗肌萎縮蛋白病患者在兒童期學(xué)會步行后出現(xiàn)肌肉無力明顯加重和肌酸激酶(creatine kinase，CK)的顯著升高，而且部分輕型抗肌萎縮蛋白病患者存在一定程度運(yùn)動不耐受，甚至是肌肉痙攣、疼痛，那么其病因是否與內(nèi)收肌附麗病相似？是不是抗肌萎縮蛋白病患者長收肌更容易出現(xiàn)運(yùn)動拉傷？本文通過報道4例伴長收肌明顯水腫改變的抗肌萎縮蛋白病患者的肌肉MRI特點(diǎn)，對此進(jìn)行探討。

1 資料與方法

病例1，患者為11歲男孩，1歲3個月會走。長時間行走后出現(xiàn)雙下肢酸痛2年余，以大腿腹股溝部位明顯，不伴蹲起困難、上樓費(fèi)力。家族中多人受累，呈X連鎖隱性遺傳特點(diǎn)。雙上肢肌力5級，雙下肢近端肌力4+級，遠(yuǎn)端5級，雙側(cè)腓腸肌肥大。Gowers征陰性。血清肌酸激酶32 700 IU/L(正常參考值75～175 IU/L)；肌電圖示：各部位運(yùn)動單位電位波幅明顯降低、時限縮短，考慮為肌源性損害。左肱二頭肌骨骼肌活檢示肌纖維肥大、萎縮、壞死以及再生改變，伴隨結(jié)締組織增生，符合肌營養(yǎng)不良樣病理改變特點(diǎn)，抗肌萎縮蛋白 (dystrophin)N、C抗體染色可見灶狀分布的肌纖維膜不著色，dystrophin-R抗體染色可見肌纖維膜著色正常(圖1A、B)。DMD基因檢查發(fā)現(xiàn)第45號外顯子缺失，為框外突變。

病例2，患者為5歲男孩，足月順產(chǎn)，1歲6個月會走,發(fā)現(xiàn)CK升高2個月就診。跑步較同齡兒童差，上樓需手扶欄桿,不伴蹲起困難、肌肉酸痛。家族史陰性。雙上肢近端肌力4級，遠(yuǎn)端5級；雙下肢屈髖肌力5級，內(nèi)收4+級，外展5級，伸膝5級，屈膝5級。雙下肢遠(yuǎn)端肌力5級。Gowers征陰性。血清CK為23 716 IU/L(正常參考值75～175 IU/L)；肌電圖示肌源性損害。左腓腸肌活檢示肌纖維直徑變異增大，結(jié)締組織輕度增生，符合肌營養(yǎng)不良樣病理改變；Dystrophin-N、C及R抗體染色示肌纖維膜均不著色。DMD基因檢查示1-79外顯子均未見缺失和重復(fù)，發(fā)現(xiàn)第21號外顯子c.2665位的C變?yōu)門,使其所在密碼子由CGA變?yōu)榻K止密碼子TGA,造成無義突變。

病例3，患者為6歲男孩，2歲會走，不會跑。雙下肢無力2年余，上樓費(fèi)力。雙下肢伸膝、屈膝、外展、內(nèi)收肌力3級。血清CK為7 857 IU/L(正常參考值75～175 IU/L)。左肱二頭肌活檢示肌纖維肥大、萎縮、壞死及再生，伴隨結(jié)締組織增生，符合肌營養(yǎng)不良樣病理改變；dystrophin-C抗體染色僅見個別突變修復(fù)肌纖維深染，余肌纖維膜均不著色。dystrophin-R抗體染色提示大部分肌纖維膜dystrophin表達(dá)重度下降。DMD基因檢查示49-52外顯子缺失，為框外突變(圖1C、D)。

病例4，患者為6歲男孩，雙下肢無力2年半。尚可行走，但速度慢，上樓、蹲起費(fèi)力。雙上肢肌力5級，雙下肢伸膝、屈膝、外展肌力4+級，內(nèi)收肌力4級,雙側(cè)腓腸肌肥大。血清CK為4 087 IU/L(正常參考值75～175 IU/L)。DMD基因檢查示第62號外顯子重復(fù)，為框外突變。

4例患者均接受雙側(cè)大腿骨骼肌MRI檢查，掃描序列為自旋回波T1加權(quán)像序列(T1-weighted imaging，T1WI)、短反轉(zhuǎn)時間反轉(zhuǎn)恢復(fù)序列(short time inversion recovery，STIR)。由2位有經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)師對患者大腿各肌群(共12塊肌肉)進(jìn)行獨(dú)立閱片并評分。取大腿中段層面(軸位)進(jìn)行分析，據(jù)肌肉在T1WI序列上病變程度將肌肉脂肪化受累分為6級(評分0～5分)：0分為正常肌肉；1分為出現(xiàn)點(diǎn)狀高信號病灶；2分為出現(xiàn)融合成片的高信號病灶，異常信號面積小于30%；3分為融合成片的高信號灶，占30%～60%；4分為大片狀融合高信號灶，面積超過60%；5分為肌肉組織全部被脂肪所替代，均為高信號[5]。根據(jù)肌肉在STIR序列上信號異常評判肌肉水腫程度。

A, muscle fiber necrosis, regeneration, variations in fiber diameter and mild connective tissue proliferation was seen in patient 1 (HE ×200); B, immunolabelling of dystrophin showed partially negative in patient 1 (IHC ×200); C, severe connective tissue proliferation was observed in patient 3 (HE ×200); D, immunolabelling of dystrophin showed nearly all negative in patient 3 (IHC ×200).

圖1 病例1和病例3患者肌肉病理檢查結(jié)果
Figure 1 HE and immunolabelling of dystrophin in muscle specimens of patients 1 and 3

2 結(jié)果

4例患者大腿骨骼肌MRI檢查STIR序列均可見長收肌呈明顯高信號改變，提示存在水腫，而其脂肪化程度則輕重不等。4例患者大腿骨質(zhì)，尤其是內(nèi)收肌韌帶附著處均未見異常信號改變，具體MRI結(jié)果如下。

病例1，雙側(cè)大腿骨骼肌MRI檢查T1WI序列示股二頭肌長頭(2分)以及大收肌(1分)呈輕度脂肪化改變，余各肌群未見明顯異常信號，脂肪化總評分為3分；STIR序列可見雙側(cè)長收肌呈明顯高信號改變，提示存在嚴(yán)重水腫，而其他肌群未見明顯高信號改變(圖2 A、B)。

病例2，雙側(cè)大腿骨骼肌MRI檢查T1WI序列示股二頭肌長頭(1分)以及大收肌(1分)呈輕度脂肪化改變，余各肌群未見明顯異常信號，脂肪化總評分2分；STIR序列可見右側(cè)長收肌呈彌漫高信號改變，其他肌群未見明顯異常信號。

病例3，雙側(cè)大腿骨骼肌MRI檢查T1WI序列示股二頭肌長頭(4分)以及大收肌(4分)呈重度脂肪化改變，股外側(cè)肌(2分)、股中間肌(1分)、股內(nèi)側(cè)肌(1分)以及股直肌(1分)呈輕度脂肪化改變，余各肌群未見明顯異常信號，脂肪化總評分13分；STIR序列可見雙側(cè)長收肌呈彌漫高信號改變，左側(cè)顯著，同時右側(cè)半腱肌、左側(cè)縫匠肌以及左側(cè)股直肌也出現(xiàn)異常高信號改變，其他肌群未見明顯異常信號(圖2C、D)。

病例4，雙側(cè)大腿骨骼肌MRI檢查T1WI序列示大收肌(2分)及股外側(cè)肌(1分)呈輕度脂肪化改變，余各肌群未見明顯異常信號，脂肪化總評分3分；STIR序列可見左側(cè)長收肌呈明顯彌漫高信號改變，左側(cè)部分大收肌也出現(xiàn)高信號改變，其他肌群未見明顯異常信號。

A, there were very mild fatty infiltration in biceps femoris and adductor magnus in patient 1(T1WI); B, severe edema changes in bilateral adductor longus were showed in patient 1 (STIR sequence ). C, there were severe fatty infiltration changes in biceps femoris and adductor magnus and mild in vastus lateralis in patient 3 (T1WI); D, mild edema changes were presented in bilateral adductor longus and sartorius and rectus femoris of left thigh (STIR sequence ).
圖2 病例1和病例3患者雙側(cè)大腿骨骼肌磁共振成像
Figure 2 Thigh muscle MRI of patient 1 and 3

3 討論

本文報道了4例大腿骨骼肌MRI表現(xiàn)為長收肌彌漫水腫的抗肌萎縮蛋白病。4例患者年齡為5～11歲，臨床表現(xiàn)各異：輕者僅表現(xiàn)CK升高，重者出現(xiàn)蹲起及上樓費(fèi)力。4例患者四肢肌力3級到5級不等，CK均顯著升高(4 087～32 700 IU/L)，其中有3例患者接受肌肉活檢，肌肉病理結(jié)果均符合肌營養(yǎng)不良病理改變，結(jié)締組織呈不同程度增生，dystrophin-N、C及R等抗體免疫組織化學(xué)染色示肌纖維膜著色程度不一，輕者出現(xiàn)灶性分布的dystrophin-N、C或R等抗體染色陰性肌纖維，重者所有肌纖維膜Dystrophin-N、C及R等抗體染色均陰性?；驒z查提示DMD基因有外顯子缺失、重復(fù)所致的框外突變以及點(diǎn)突變。

4例患者骨骼肌MRI出現(xiàn)不同程度脂肪化改變，大收肌及股二頭肌長頭等受累較重，而股薄肌、縫匠肌、長收肌幾乎不受累，同既往抗肌萎縮蛋白病骨骼肌MRI脂肪化規(guī)律相關(guān)研究結(jié)果一致[6]。本文4例患者均出現(xiàn)長收肌明顯、彌漫水腫改變，病例1為雙側(cè)對稱受累，病例3雙側(cè)受累但左側(cè)較明顯，而其他2例患者均為單側(cè)不對稱受累。同時，我們發(fā)現(xiàn)半腱肌、大收肌、縫匠肌及股直肌等部分肌群也會出現(xiàn)水腫改變，但不如長收肌明顯。

病例1患者表現(xiàn)為明顯的肌肉疼痛與痙攣癥狀，考慮該患者診斷為以肌痛痙攣為主要臨床表現(xiàn)的輕型抗肌萎縮蛋白病[2, 7]。目前部分輕型抗肌萎縮蛋白病患者出現(xiàn)肌痛、肌痙攣的機(jī)制尚不明確，其肌肉MRI表現(xiàn)為雙側(cè)長收肌明顯彌漫水腫改變，而肌群脂肪化病變較輕，類似的MRI改變可以出現(xiàn)在急性或慢性內(nèi)收肌附麗病[8]，MRI上單側(cè)內(nèi)收肌群的水腫改變特點(diǎn)可見于大腿內(nèi)側(cè)腹股溝疼痛的競技運(yùn)動員[9]，提示抗肌萎縮蛋白病患者肌痛、肌痙攣癥狀可能為運(yùn)動不當(dāng)誘發(fā)，出現(xiàn)類似內(nèi)收肌附麗病的臨床及MRI表現(xiàn)。但病例1患者并無類似運(yùn)動員因大幅度動作而誘發(fā)肌肉損害的病史，提示抗肌萎縮蛋白病患者可能存在肌肉抗損傷閾值下降，即在正常負(fù)荷下的運(yùn)動就可誘發(fā)肌肉損傷。雖然另外3例患者長收肌也有明顯水腫改變，但均無明確肌肉痙攣疼痛病史，不排除患兒年幼不能表述肌肉酸痛的可能性。此外，這3例患者長收肌水腫程度均較病例1輕，因此也可能不會出現(xiàn)明顯的肌肉酸痛。

本文4例患者出現(xiàn)水腫改變的肌肉均未見明顯脂肪化改變，尤其是長收肌。炎性肌肉病骨骼肌MRI研究發(fā)現(xiàn)，其肌肉早期為水腫改變，疾病晚期才出現(xiàn)明顯脂肪化，據(jù)此我們推測抗肌萎縮蛋白病患者骨骼肌可能先出現(xiàn)水腫改變，繼而才出現(xiàn)脂肪化病變。在肌肉痙攣疼痛綜合征患者采取糖皮質(zhì)激素治療可以減輕水腫而獲得良好的效果[10]，另外糖皮質(zhì)激素治療能延緩抗肌萎縮蛋白病患者病情進(jìn)展，也可能與減輕肌肉水腫反應(yīng)相關(guān)。

(志謝：感謝北京大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)系宋書娟教授在基因分析方面的幫助)

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(2014-12-31 收稿)

(本文編輯：劉淑萍)

Magnetic resonance imaging of dystrophinopathy that mimics adductor enthesopathy

ZHENG Yi-ming1, LI Wen-zhu1, WANG Zhao-xia1, ZHANG Wei1, LV He1, XIAO Jiang-xi2, YUAN Yun1△

(1. Department of Neurology, 2. Department of Radiology, Peking University First Hospital, Beijing 100034, China)

Objective：To report thigh muscle magnetic resonance imaging (MRI) tests of four Chinese patients with dystrophinopathy with edema changes in adductor longus muscles that mimics adductor enthesopathy. Methods: Four boys, who were from four unrelated families and aged from 5 to 11 years, were investigated because of the clinical manifestations including myalgia or muscle weakness or the incidental findings of elevated serum creatine kinase levels, and were diagnosed with dystrophinopathy by gene test of Duchenne muscular dystrophy (DMD). Their creatine kinase levels were increased from 4 087 IU/L to 32 700 IU/L (Normal range: 75-175 IU/L). The muscle biopsy of three patients all demonstrated a dystrophic pattern including necrosis, regeneration, hypertrophy, atrophy and connective tissue proliferation, with different proportions of dystrophin-negative muscle fibers. The gene test ofDMDshowed an out-frame deletion of exons in three of the four patients, involving either exons 45 or exons 49-52 deletion or exon 62 duplication, and c.2665 C>T with nonsense mutation in the other one. Muscle MRI tests of the bilateral thighs were performed with T1 weighed sequence and slow tau inversion recovery sequence. The degree of fatty infiltration changes was scored. Results: MRI of the thigh muscles showed mild to severe fatty infiltration changes in T1 weighed sequence with the total scores from 2 to 13.The most severe fatty infiltration changes were in the long head of biceps femoris and adductor magnus. Obvious hyperintensities appeared mainly in the adductor longus muscles on slow tau inversion recovery (STIR) images in all the patients without any abnormal signals in the attachment of the ligament, indicating edema changes of the adductor longus muscles which mimiced adductor enthesopathy. Two of the four patients presented with edema changes in the bilateral adductor longus muscles, while the other two were with only unilateral changes. Furthermore, other thigh muscles, including adductor magnus, semitendinosus, sartorius and rectus femoris muscles, could also have mild edema changes in two of the four patients. Conclusion: Dystrophinopathy can manifest as edema changes in the adductor longus muscles in thigh muscle MRI tests, which is a typical lesion in adductor enthesopathy. The adductor longus muscles in the dystrophinopathy patients may be easy to be impaired due to traction injury during sports.

Dystrophinopathy; Magnetic resonance imaging; Adductor enthesopathy

“十二五”國家科技重大專項“重大新藥創(chuàng)制”(2011ZX09307-001-07)和國家國際科技合作專項項目(2010DFA31070)資助Supported by the National Major Scientific and Technological Special Project for “Significant New Drugs Development” during the Twelfth Five-year Plan Pe-riod (2011ZX09307-001-07) and International Cooperation Project of the Ministry of Science and Technology of the People’s Republic of China (2010DFA31070)

時間：2016-9-5 9：33：56

http://www.cnki.net/kcms/detail/11.4691.R.20160905.0933.016.html

R685.4

A

1671-167X(2016)05-0846-04

10.3969/j.issn.1671-167X.2016.05.018

△ Corresponding author’s e-mail, yuanyun2002@sohu.com