李 丹，陳興明，田 路，劉春雷，高 嬌，易 勇，敬 華，

（1.解放軍306醫(yī)院檢驗(yàn)科，北京100101；2.安徽醫(yī)科大學(xué)解放軍306醫(yī)院臨床學(xué)院，北京100101）

中孕晚期孕婦胰島素抵抗指數(shù)與骨代謝標(biāo)志物水平的相關(guān)性

李 丹1，陳興明1，田 路2，劉春雷1，高 嬌1，易 勇1，敬 華1，2

（1.解放軍306醫(yī)院檢驗(yàn)科，北京100101；2.安徽醫(yī)科大學(xué)解放軍306醫(yī)院臨床學(xué)院，北京100101）

目的 調(diào)查中孕晚期孕婦胰島素抵抗指數(shù)分布及其與總1型前膠原氨基端前肽等骨代謝標(biāo)志物水平的相關(guān)性。方法 納入孕周為24～26周孕婦共154例，檢測空腹血糖、空腹胰島素、空腹C肽、總I型膠原氨基端延長肽、N端-骨鈣素、β-膠原特殊序列水平。比較胰島素抵抗指數(shù)與各骨代謝標(biāo)志物水平的相關(guān)性，同時根據(jù)有無妊娠糖尿病進(jìn)行分組比較。結(jié)果 胰島素抵抗指數(shù)與總1型前膠原氨基端前肽、N端-骨鈣素和β-膠原特殊序列的相關(guān)系數(shù)分別為0.469（P＜0.001），0.201（P=0.012）和0.337（P＜0.001），均為正相關(guān)。妊娠糖尿病組孕婦胰島素抵抗指數(shù)與總1型前膠原氨基端前肽、N端-骨鈣素和β-膠原特殊序列的相關(guān)系數(shù)分別為0.623（P＜0.001），0.535（P＜0.001）和0.718（P＜0.001），均為強(qiáng)正相關(guān)。結(jié)論 中孕晚期孕婦的胰島素抵抗指數(shù)與骨合成代謝、骨轉(zhuǎn)換率和骨分解代謝的相關(guān)標(biāo)志物存在正相關(guān)，此相關(guān)性在妊娠糖尿病患者群體中表現(xiàn)得更為明顯。

胰島素抵抗指數(shù)； 總1型前膠原氨基端前肽； N端-骨鈣素； β-膠原特殊序列

妊娠期體內(nèi)抗胰島素類物質(zhì)（人胎盤催乳素、孕激素等）分泌增加，導(dǎo)致孕婦處于生理性的胰島素抵抗（insulin resistance，IR）狀態(tài)。IR的程度在孕中期快速增強(qiáng)、在孕晚期相對維持，并在產(chǎn)后多可自行恢復(fù)。孕期的這種特殊的糖代謝狀態(tài)為探索糖代謝與骨代謝相互作用的機(jī)制提供了良好的模型。筆者在前期研究中發(fā)現(xiàn)，妊娠糖尿?。╣estational diabetes mellitus，GDM）患者的骨代謝狀態(tài)主要表現(xiàn)為骨合成代謝和骨吸收代謝均有升高，同時骨轉(zhuǎn)換率也明顯升高［1］。為了進(jìn)一步明確骨代謝與糖代謝之間發(fā)生相互作用的機(jī)制，我們在本研究中選擇了中孕晚期孕婦（24～26周）作為研究對象，探討了IR指數(shù)與各骨代謝標(biāo)志物水平的相關(guān)性，現(xiàn)報告如下。

對象和方法

1 研究對象

選取2014年1月至2015年8月在解放軍306醫(yī)院進(jìn)行產(chǎn)前檢查且孕周在24～26周的孕婦154例。排除標(biāo)準(zhǔn)：產(chǎn)前檢查時孕周不足24周+0d或已超過26周+6d、多胎妊娠、有嚴(yán)重心血管及肝腎疾病、近期感染、懷孕前已診斷或已患糖尿病和骨代謝疾病或骨折等病史。最終納入研究對象均為漢族，且否認(rèn)特殊的飲食習(xí)慣以及骨代謝疾病和糖尿病家族史，按照根據(jù)原衛(wèi)生部（現(xiàn)國家衛(wèi)計委）2011年《妊娠糖尿病行業(yè)診斷標(biāo)準(zhǔn)》（空腹、餐后1h、餐后2h分別大于或等于5.1 mmol/L、10.0 mmol/L、8.5 mmol/L，三者滿足其一）將納入對象分為GDM組（55例）和對照組（99例）。

2 方法

2.1一般資料記錄 記錄孕婦年齡、孕周，測量身高、體重，計算體重指數(shù)。

2.2標(biāo)本采集與處理 晨起空腹時于肘靜脈采血8 mL，靜置離心后分離血清，于-70℃保存待測。

2.3各指標(biāo)檢測方法 血糖使用葡萄糖氧化酶法檢測，利德曼公司試劑，日立7600全自動生化分析儀；胰島素、C肽使用化學(xué)發(fā)光法檢測，索靈公司試劑，索靈LIAISON化學(xué)發(fā)光免疫分析儀；總I型膠原氨基端延長肽（total procollagen type 1 aminoterminal propeptide，t-P1NP）、N 端-骨鈣素（N-terminal osteocalcin，N-Osteocalcin）、β-膠原特殊序列（β-CrossLaps）均使用電化學(xué)發(fā)光法檢測，羅氏公司試劑，羅氏E601全自動電化學(xué)發(fā)光分析儀。上述指標(biāo)的檢測嚴(yán)格按照各儀器標(biāo)準(zhǔn)化操作程序進(jìn)行，室內(nèi)質(zhì)控結(jié)果均為在控，質(zhì)控品為伯樂公司Immunoassay Plus Control（三水平），批號為40841、40842、40843。

2.4IR指數(shù)計算 HOMA-IR=（空腹胰島素×空腹血糖）/22.5

3 統(tǒng)計學(xué)分析

采用統(tǒng)計學(xué)軟件SPSS 19.0分析統(tǒng)計。所有資料錄入SPSS軟件，各指標(biāo)經(jīng)單樣本K-S檢驗(yàn)，符合正態(tài)分布的計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，組間比較采用t檢驗(yàn)，相關(guān)分析采用Pearson相關(guān)分析；不符合正態(tài)分布和方差不齊的計量資料以中位數(shù)（X25%～X75%）表示，組間比較采用秩和檢驗(yàn)，相關(guān)分析采用Spearman相關(guān)分析。以P＜0.05認(rèn)為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。兩組孕婦之間各指標(biāo)率的比較采用卡方檢驗(yàn)。

結(jié)果

1 一般資料及糖代謝/骨代謝標(biāo)志物的檢測結(jié)果

納入研究的孕中期孕婦共154例，平均年齡為32.2±2.8歲，孕周中位數(shù)為24周（24周～25周），平均體重指數(shù)為24.1±2.9。

各糖代謝和骨代謝指標(biāo)的單樣本K-S檢驗(yàn)結(jié)果均不符合正態(tài)分布。其中空腹血糖中位數(shù)為3.95mmol/L（3.65～4.29 mmol/L），空腹胰島素中位數(shù)為9.45mU/L（6.28～13.85 mU/L），空腹 C肽中位數(shù)為1.85μg/L（1.39～2.37μg/L），IR中位數(shù)為1.58（1.07～2.51），t-P1NP中位數(shù)為38.65μg/L（26.61～60.64μg/L），N-Osteocalcin中位數(shù)為9.18μg/L（6.84～12.84μg/L），β-CrossLaps中位數(shù)為0.203μg/L（0.156～0.276μg/L）。

2 IR指數(shù)與各骨代謝標(biāo)志物的相關(guān)性

HOMA-IR與t-P1NP的Spearman相關(guān)系數(shù)為0.469，P＜0.001，為中等強(qiáng)度相關(guān)；HOMA-IR與N-Osteocalcin的Spearman相關(guān)系數(shù)為0.201，P= 0.012，為弱強(qiáng)度相關(guān)；HOMA-IR與β-CrossLaps的Spearman相關(guān)系數(shù)為0.337，P＜0.001，為中等強(qiáng)度相關(guān)。IR指數(shù)與三種骨代謝標(biāo)志物均為正相關(guān)關(guān)系。見圖1、圖2、圖3。

2.1GDM組與對照組一般情況及糖代謝和骨代謝標(biāo)志物水平比較

GDM組孕婦的IR指數(shù)（中位數(shù)為2.50）明顯高于對照組（中位數(shù)為1.33，P＜0.001），而且t-P1NP、N-Osteocalcin和β-CrossLaps均高于對照組，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義，見表1。

表1　兩組孕婦一般情況及各標(biāo)志物水平的比較

兩組孕婦的IR指數(shù)、t-P1NP、N-Osteocalcin和β-CrossLaps的異常率見表2，其中 GDM組的IR指數(shù)、N-Osteocalcin和β-CrossLaps的異常率高于對照組，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

表2　兩組孕婦IR指數(shù)及各骨代謝標(biāo)志物異常率的比較

2.2GDM組IR指數(shù)與各骨代謝標(biāo)志物的相關(guān)性

GDM組孕婦的HOMA-IR與t-P1NP的Spearman相關(guān)系數(shù)為0.623，P＜0.001；HOMA-IR與N-Osteocalcin的Spearman相關(guān)系數(shù)為0.535，P＜0.001；HOMA-IR與β-CrossLaps的Spearman相關(guān)系數(shù)為0.718，P＜0.001，三者均為強(qiáng)正相關(guān)。見圖4、圖5、圖6。

討論

近年來，機(jī)體骨代謝與糖代謝之間如何發(fā)生相互作用是國內(nèi)外研究的熱點(diǎn)。2003年Harada等首次報道成骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞分泌的活性分子具有內(nèi)分泌和旁分泌的生物學(xué)特征，隨后Lee等首次證實(shí)大鼠的骨代謝與糖代謝之間聯(lián)系緊密，骨鈣素基因敲除的大鼠表現(xiàn)出胰島β細(xì)胞減少、葡萄糖不耐受和胰島素抵抗［2-3］。GDM患者與其他糖尿病患者相比具有鮮明的特殊性，患者對葡萄糖的不耐受主要與孕期體內(nèi)抗胰島素類物質(zhì)增加有關(guān)，多數(shù)孕婦可在產(chǎn)后自愈。筆者在前期研究中發(fā)現(xiàn)GDM患者的骨代謝狀態(tài)主要表現(xiàn)為骨合成代謝和骨吸收代謝均有升高，同時骨轉(zhuǎn)換率也明顯升高。為進(jìn)一步探討人體骨代謝和糖代謝發(fā)生相互作用的機(jī)制，本研究選擇了中孕晚期孕婦這一特殊的糖代謝群體作為研究對象，對多種糖代謝標(biāo)志物和骨代謝標(biāo)志物的相關(guān)性進(jìn)行探索。

IR指數(shù)是用于評價個體胰島素抵抗水平的指標(biāo)，本研究中中孕晚期孕婦 HOMA-IR的中位數(shù)為1.58，IR指數(shù)為1.00者位于第22百分位，提示78%的研究對象存在不同程度的胰島素抵抗。t-P1NP、N-Osteocalcin和β-CrossLaps是近年來推薦使用的骨代謝標(biāo)記物，分別反映體內(nèi)成骨細(xì)胞功能、骨轉(zhuǎn)換率和破骨細(xì)胞的功能。三者與傳統(tǒng)的檢測指標(biāo)如血鈣、堿性磷酸酶、抗酒石酸酸性磷酸酶等相比具有敏感性高、特異性好等顯著優(yōu)點(diǎn)。本研究中IR指數(shù)與 t-P1NP和β-CrossLaps呈中等強(qiáng)度正相關(guān)，提示中孕晚期孕婦骨的合成代謝和分解代謝亢進(jìn)可能與體內(nèi)胰島素抵抗有關(guān)。此外，IR指數(shù)與骨鈣素呈弱強(qiáng)度的正相關(guān)，提示中孕晚期孕婦骨轉(zhuǎn)換率的升高也可能與胰島素抵抗有關(guān)。

IR引起骨代謝水平發(fā)生改變的分子機(jī)制可能與晚期糖基化終產(chǎn)物和胰島素樣生長因子1及其結(jié)合蛋白有關(guān)。研究表明，積聚在骨基質(zhì)中的戊糖素等晚期糖基化終產(chǎn)物與2型糖尿病發(fā)生椎骨骨折的風(fēng)險明顯相關(guān)，戊糖素與其受體的相互作用可通過增加骨吸收和骨轉(zhuǎn)換率來影響骨量的變化，這與多數(shù)2型糖尿病患者骨密度未發(fā)生明顯降低的結(jié)果互相印證［4］。胰島素樣生長因子1是調(diào)節(jié)骨形成和骨轉(zhuǎn)換的重要的骨生長因子，其基因多態(tài)性與骨密度和骨折風(fēng)險明顯相關(guān)［5］。此外，糖尿病患者胰島素樣生長因子1與胰島素樣生長因子結(jié)合蛋白水平與糖耐量受損程度和椎骨骨折的發(fā)生有關(guān)，表明胰島素樣生長因子1及其結(jié)合蛋白可能共同參與了體內(nèi)糖代謝對骨代謝的調(diào)節(jié)［6］。

本研究中GDM組孕婦的IR指數(shù)、N-Osteocalcin和β-CrossLaps的異常率分別為89.1%、32.7%和36.4%，高于對照組的73.4%、12.1%和7.1%，差異均具有統(tǒng)計學(xué)意義，此結(jié)果支持研究對象的糖代謝指標(biāo)與骨代謝指標(biāo)關(guān)系密切。此外，中孕晚期孕婦IR指數(shù)與三種骨代謝標(biāo)志物的相關(guān)性在GDM組表現(xiàn)得更為明顯，55例GDM組孕婦的血糖等糖代謝標(biāo)志物和t-P1NP等骨代謝標(biāo)志物水平明顯高于對照組，同時IR指數(shù)與t-P1NP、N-Osteocalcin和β-CrossLaps均呈強(qiáng)正相關(guān)。提示GDM組孕婦的成骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞功能與非GDM孕婦相比處于更為亢進(jìn)的狀態(tài)，骨轉(zhuǎn)換率也更高。這種骨代謝狀態(tài)在妊娠晚期胎兒骨骼迅速礦化時可能加速孕婦的骨質(zhì)流失。

綜上，本研究結(jié)果支持中孕晚期孕婦的IR指數(shù)與骨合成代謝、骨轉(zhuǎn)換率和骨分解代謝的相關(guān)標(biāo)志物存在正相關(guān)，此相關(guān)性在GDM患者群體中表現(xiàn)得更為明顯。胰島素抵抗引起骨骼合成代謝和分解代謝功能亢進(jìn)的具體機(jī)制，尚需進(jìn)一步深入研究。

［1］田路，李丹，劉春雷，.妊娠糖尿病患者骨代謝標(biāo)志物水平分析.中國骨質(zhì)疏松雜志，2015，21（12）：1476-1479.

［2］Harada S，Rodan G A.Control of osteoblast function and regulation of bone mass.Nature，2003，423（6937）：349-355.

［3］Lee N K，Sowa H，Hinoi E，et al.Endocrine regulation of energy metabolism by the skeleton.Cell，2007，130（3）：456-469.

［4］Neumann T，Lodes S，Kastner B，et al.High serum pentosidine but not esRAGE is associated with prevalent fractures in type 1 diabetes independentofbonemineraldensityandglycaemiccontrol. Osteoporos Int，2014，25（5）：1527-1533.

［5］Yun-Kai L，Hui W，Xin-Wei Z，et al.The polymorphism of Insulin-like growth factor-I（IGF-I）is related to osteoporosis and bone mineral density in postmenopausalpopulation.Pak J Med Sci，2014，30（1）：131-135.

［6］Aneke-Nash C S，Parrinello C M，Rajpathak S N，et al.Changes in insulin-like growth factor-I and its binding proteins are associated with diabetes mellitus in older adults.J Am Geriatr Soc，2015，63（5）：902-909.

（李 凌編輯）

Correlation Between Insulin Resistance Index and Bone Metabolic Markers in the Late Second Trimester of Pregnancy

LI Dan，CHEN Xing-ming，TIAN Lu，LIU Chun-lei，GAO Jiao，YI Yong，JING Hua
（Department of Clinical Laboratory，The 306thHospital of People's Liberation Army，Beijing 100101，China）

Objective To investigate the relationship between insulin resistance index and the level of bone metabolism markers in the late the second trimester of pregnancy.Methods Pregnant women in late second trimester of pregnancy（from 24 to 26 weeks）were selected.Fasting blood glucose，fasting insulin，fasting C peptide，total type 1 procollagen amino terminal propeptide，N-terminal osteocalcin，beta-CrossLaps level were measured.The correlation between insulin resistance index and the level of bone metabolic markers was compared.Results The correlation coefficient of insulin resistance index with total type 1 procollagen amino terminal propeptide，N-terminal osteocalcin and beta-CrossLaps was 0.469（P＜0.001），0.201（P= 0.012）and 0.337（P＜0.001），respectively.In gestational diabetes mellitus group，the correlation coefficient of insulin resistance index with total type 1 procollagen amino terminal propeptide，N-terminal osteocalcin and beta-CrossLaps was 0.623（P＜0.001），0.535（P＜0.001）and 0.718（P＜0.001），respectively，which were all strongly and positively correlated.Conclusion Insulin resistance index has positive correlation with synthetic marker，bone conversion rate marker and bone decomposition marker and metabolism markers in the late second trimester of pregnancy.The correlation in pregnant women with gestational diabetes mellitus is more obvious.

Insulin resistance index； Total procollagen type 1 N-terminal propeptide； N-osteocalcin；β-CrossLaps

10.11748/bjmy.issn.1006-1703.2016.09.002

2016-02-18；

2016-03-04

敬華。Email：jinghua6379@163.com