李 穎，陳左然，康嬌榮

（1.北京市大興區(qū)人民醫(yī)院急診科，北京102600；2.中國(guó)康復(fù)中心北京博愛醫(yī)院神經(jīng)外科，北京100070）

聯(lián)合檢測(cè)B型尿鈉肽、中性粒細(xì)胞明膠酶相關(guān)載脂蛋白和腎小球?yàn)V過率在心力衰竭合并腎功能不全患者診治中的應(yīng)用

李 穎1，陳左然1，康嬌榮2

（1.北京市大興區(qū)人民醫(yī)院急診科，北京102600；2.中國(guó)康復(fù)中心北京博愛醫(yī)院神經(jīng)外科，北京100070）

目的 研究血清中B型尿鈉肽（B type natriuretic peptide，BNP）和中性粒細(xì)胞明膠酶相關(guān)載脂蛋白（neutrophil gelatinase-associated lipocalin，NGAL）的表達(dá)水平和腎小球?yàn)V過率（glomerular filtration rate，GFR）在心力衰竭合并腎功能不全患者診治中的作用。方法 回顧性研究分析我院2014年3月至2015年3月收治的心腎綜合征患者共63例。根據(jù)臨床表現(xiàn)將患者分為觀察組（心力衰竭合并腎功能不全患者）與對(duì)照組（單純心力衰竭患者），其中觀察組根據(jù)紐約心臟病學(xué)協(xié)會(huì)（NYHA）標(biāo)準(zhǔn)對(duì)心功能進(jìn)一步分級(jí)為NYHA II，NYHA III和NYHA IV三組，分別檢測(cè)各樣本血清中BNP、NGAL的表達(dá)水平和估算GFR水平，進(jìn)行醫(yī)學(xué)統(tǒng)計(jì)分析并比較各組之間差異是否具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。結(jié)果 對(duì)照組與觀察組間患者年齡差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，觀察組冠心病患者比例明顯高于對(duì)照組。觀察組中不同心功能分級(jí)患者血清BNP水平和NGAL水平均顯著高于對(duì)照組，GFR水平均顯著低于對(duì)照組；BNP、NGAL水平在觀察組中不同心功能分級(jí)患者血清中差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義且呈正相關(guān)性；GFR在觀察組中不同心功能分級(jí)患者中差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義且呈負(fù)相關(guān)；且BNP、NGAL與GFR具有顯著負(fù)關(guān)聯(lián)性。結(jié)論 聯(lián)合檢測(cè)BNP、NGAL在血清中表達(dá)水平和評(píng)估GFR水平可以為預(yù)測(cè)心力衰竭患者合并腎功能不全的發(fā)生和程度提供有效依據(jù)，并且該聯(lián)合檢測(cè)具有高敏感度，高特異性，檢測(cè)快速等優(yōu)點(diǎn)。

心力衰竭； 腎損傷； B型尿鈉肽； 中性粒細(xì)胞明膠酶相關(guān)載脂蛋白

隨著人口老齡化不斷加劇，膳食結(jié)構(gòu)的日益不合理，我國(guó)心力衰竭的發(fā)病率逐年增長(zhǎng)，且發(fā)病年齡有年輕化趨勢(shì)，現(xiàn)已嚴(yán)重威脅到人類的健康［1］。心力衰竭患者常伴有腎功能不全，心衰患者合并出現(xiàn)腎功能衰竭預(yù)后效果差、發(fā)生機(jī)制尚不夠清楚，導(dǎo)致死亡率顯著上升。隨著心腎綜合征（severe cardiorenal syndrome，SCRS）概念的提出［2］，器官之間相互影響的效應(yīng)逐漸引起醫(yī)療工作者的重視。心腎綜合征的診斷標(biāo)準(zhǔn)尚不統(tǒng)一，目前臨床應(yīng)用最廣泛的是當(dāng)心力衰竭時(shí)，血清肌酐水平作為評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)。但是肌酐水平升高對(duì)于早期腎損傷缺乏敏感性和特異性［3］，且易受患者性別、年齡、體重、肌肉質(zhì)量等非腎臟因素的影響［4］。近年來，陸續(xù)有研究報(bào)道新的腎功能損傷生物標(biāo)志物［5］，卻鮮見有聯(lián)合檢測(cè)心腎綜合征的報(bào)道。因此，本研究聯(lián)合檢測(cè)心腎綜合征患者血清B型尿鈉肽（BNP）和中性粒細(xì)胞明膠酶相關(guān)載脂蛋白（NGAL）水平，并結(jié)合腎小球?yàn)V過率（GFR）水平來預(yù)測(cè)和評(píng)估心力衰竭患者合并腎損傷的臨床表現(xiàn)，為心腎綜合征的早期診斷提供新的方法和依據(jù)。

資料與方法

1 臨床資料

選取2014年3月至2015年3月入住我院的心力衰竭患者63例，其中合并腎功能不全者29例（觀察組），單純心力衰竭患者34例（對(duì)照組）。診斷標(biāo)準(zhǔn)為血肌酐（Cr）水平超過264μmol/L或血肌酐升高幅度＞25%。

2 研究方法

2.1血漿樣本制備

患者入院時(shí)對(duì)心功能進(jìn)行分級(jí)（NYHA）、測(cè)量血壓、心率等。入院后禁食12小時(shí)，次日清晨抽取靜脈血，采用肝素抗凝，3000r/min離心10min，取上清，分別進(jìn)行生化和免疫檢測(cè)。血清中的血肌酐測(cè)定采用OLYMPUS AU2700全自動(dòng)生化分析儀，血清中的BNP、NGAL水平通過熒光定量免疫層析法測(cè)定，試劑盒均購自Biosite公司。采用MDRD簡(jiǎn)化公式估算腎小球?yàn)V過率（GFR）。

2.2心臟LVEF測(cè)定

采用飛利浦SONOS 5500D超聲心動(dòng)圖儀對(duì)患者心臟進(jìn)行測(cè)定，平行測(cè)量3次，取平均值。

3 統(tǒng)計(jì)方法

結(jié)果

1 研究對(duì)象一般臨床資料

觀察組與對(duì)照組患者分別從年齡、性別、BMI、吸煙史、舒張壓、收縮壓、心率、LVEF、基本病因等方面比較，統(tǒng)計(jì)結(jié)果見表1。兩組患者性別、BMI、吸煙史、舒張壓、收縮壓、心率方面差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；觀察組患者年齡顯著高于對(duì)照組，觀察組中冠心病患者比例明顯高于對(duì)照組，而觀察組患者的LVEF水平明顯低于對(duì)照組（P＜0.05）。

表1　研究對(duì)象一般臨床資料

2 觀察組與對(duì)照組患者血清BNP、NGAL、GFR水平比較

觀察組與對(duì)照組患者血清中 BNP、NGAL、GFR水平比較見圖1、圖2、圖3。觀察組患者根據(jù)紐約心臟病學(xué)協(xié)會(huì)（NYHA）標(biāo)準(zhǔn)對(duì)心功能分級(jí)，并且分別與對(duì)照組（我們對(duì)對(duì)照組也進(jìn)行了心功能分析，但是數(shù)據(jù)顯示對(duì)照組中各組之間BNP，NGAL和GFR水平?jīng)]有差異，因此我們將對(duì)照組中各組數(shù)據(jù)放在一起）進(jìn)行比較。統(tǒng)計(jì)結(jié)果顯示，觀察組中除NYHAII組以外，其他各組BNP水平均顯著高于對(duì)照組（P＜0.05），觀察組中NGAL水平均顯著高于對(duì)照組（P＜0.05）；而觀察組中GFR水平則顯著低于對(duì)照組（P＜0.05）。我們使用 Spearman相關(guān)分析 BNP、NGAL與NYHA分級(jí)程度正相關(guān)（r值分別為0.83、0.5；P＜0.05）。使用Pearson相關(guān)性分析患者血清BNP、NGAL與GFR關(guān)系，結(jié)果顯示BNP與NGAL具有顯著的正相關(guān)性（r=0.4，P＜0.05）。BNP、NGAL兩者與GFR具有顯著的負(fù)相關(guān)性（r值分別為-0.74、-0.43；P＜0.05）。

討論

治療心力衰竭患者面臨的一項(xiàng)難題是如何避免和減輕腎功能進(jìn)一步受損。心力衰竭患者由于心血輸出量減少，導(dǎo)致腎臟急性低灌注從而造成腎損傷，即心腎綜合征。臨床上針對(duì)心力衰竭常選用傳統(tǒng)利尿劑進(jìn)行治療，雖然可以迅速降低心室充盈壓，緩解水鈉潴留，但是經(jīng)常會(huì)誘發(fā)血流動(dòng)力學(xué)異常，過度激活交感神經(jīng)系統(tǒng)（SNS）和腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RAAS），造成腎血流灌注量明顯減少并降低腎小球?yàn)V過率，進(jìn)而，當(dāng)傳統(tǒng)的腎損傷標(biāo)志物如Scr升高時(shí)，腎功能惡化通常很難逆轉(zhuǎn)。因此，在腎損傷發(fā)生后的最初幾個(gè)小時(shí)監(jiān)測(cè)心力衰竭患者并提前預(yù)測(cè)和評(píng)估早期腎功能異常具有重要臨床意義。

近年來，學(xué)者對(duì)不同心腎綜合征的標(biāo)記物進(jìn)行了廣泛研究，但是其中一些標(biāo)志物易受其他因素干擾，易被體內(nèi)吸收或者難于快速準(zhǔn)確檢測(cè)。本研究通過選取聯(lián)合檢測(cè)BNP、NGAL和GFR作為心腎綜合征診斷的方法。

通過選取63例心衰竭患者并結(jié)合臨床表現(xiàn)，我們將患者區(qū)分為合并腎功能不全者29例（觀察組）和單純心力衰竭患者34例（對(duì)照組），并根據(jù)紐約心臟病學(xué)協(xié)會(huì)（NYHA）心功能分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)對(duì)觀察組進(jìn)一步細(xì)分為NYHA II、NYHA III和NYHA IV三組。研究發(fā)現(xiàn)對(duì)照組與觀察組患者間年齡差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，觀察組中冠心病患者比例明顯高于對(duì)照組。說明高齡患者更易患心腎綜合征，其原因可能是由于高齡者GFR較低，且常伴有高血壓、糖尿病等誘發(fā)因素。基本病因?yàn)楣谛牟r(shí)更容易誘發(fā)心腎綜合征。心腎綜合征患者死亡率較單純心力衰竭死亡率大大增高，并且增加了治療的難度和復(fù)雜性，預(yù)后不良。因此有必要盡早確定心腎綜合征高危人群、誘發(fā)病因。表1結(jié)果顯示應(yīng)對(duì)高齡、冠心病患者重點(diǎn)篩查監(jiān)控，有效預(yù)防和減少控制病情進(jìn)展，同時(shí)應(yīng)注意冠心病誘發(fā)的心腎綜合征易被誤診為單純冠心病，臨床應(yīng)同時(shí)檢測(cè)患者是否伴有腎功能失常。

BNP是一種由32個(gè)氨基酸構(gòu)成的多肽類神經(jīng)激素，主要有心肌細(xì)胞分泌。心壁張力升高時(shí)迅速刺激BNP基因高表達(dá)，大量合成 BNP分泌入血，所以其作為一種心衰標(biāo)志物廣泛應(yīng)于臨床診斷［6］。BNP可作用于血管、腎臟、心臟，具有增加腎小球率過濾、利尿、改善心肌重構(gòu)、降低血管張力等作用。BNP在血液中消除機(jī)制主要是細(xì)胞內(nèi)溶解或腎臟清除，血漿中的BNP主要在腎臟降解。值得注意的是，心腎綜合征患者肌酐清除率下降促進(jìn)了血清BNP進(jìn)一步升高，因此BNP在診斷腎功能水平有重要作用。

NGAL是一個(gè)由中性粒細(xì)胞和某些上皮細(xì)胞如腎小管所表達(dá)的微量蛋白。缺血性或腎毒性腎損傷時(shí)，NGAL由腎臟大量表達(dá)，并被釋放到尿液和血漿。NGAL含量在損傷發(fā)生后2小時(shí)內(nèi)升高，使之成為早期且敏感的腎損傷生物標(biāo)志物。血液中NGAL對(duì)急性腎衰竭檢測(cè)的敏感度，特異度均高于血肌酐［7］。有研究表明NGAL參與了眾多心血管疾病的發(fā)生過程［8］。NGAL具有適用于POCT快速無創(chuàng)檢測(cè)、血清中濃度與腎損傷程度正相關(guān)病、前期預(yù)測(cè)腎損傷敏感準(zhǔn)確等優(yōu)勢(shì)［9］，因此本文選取BNP和NGAL作為聯(lián)合標(biāo)志物。

有關(guān)BNP、NGAL臨床診斷的研究指出BNP、NGAL均可預(yù)測(cè)心力衰竭或腎功能不全，本研究嘗試聯(lián)合檢測(cè)BNP、NGAL并結(jié)合GFR預(yù)測(cè)心腎綜合征。BNP在血液中的水平易受非致病因素影響［10］。有報(bào)道指出BNP與心肌損傷、肺水腫、支氣管肺炎均有關(guān)聯(lián)。也有報(bào)道指出腎臟疾病本身并不影響血清BNP水平，腎功能障礙患者BNP升高是由于伴隨心臟疾病［11］。如果單純檢測(cè)BNP往往會(huì)造成病因不明甚至誤診。聯(lián)合檢測(cè)NGAL可以彌補(bǔ)BNP對(duì)心腎綜合征特異性的不足。此外，有報(bào)道指出NGAL對(duì)于急性心力衰竭短期復(fù)發(fā)和全因死亡的預(yù)測(cè)值高于BNP［12］。另一項(xiàng)研究報(bào)道發(fā)現(xiàn)NGAL與BNP通過不同機(jī)制在心衰復(fù)發(fā)和全因死亡中起作用，因此將BNP、NGAL聯(lián)合檢測(cè)有重要的意義。我們的研究結(jié)果顯示觀察組中BNP、NGAL水平均顯著高于對(duì)照組，說明心腎器官確實(shí)存在疾病相互加重現(xiàn)象。BNP、NGAL與NYHA分級(jí)程度正相關(guān)，因此通過聯(lián)合檢測(cè)BNP、NGAL可以快速預(yù)測(cè)患者心功能受損情況。NGAL與BNP具有顯著的正相關(guān)性，且與GFR具有顯著的負(fù)相關(guān)性。良好的相關(guān)性可以保證聯(lián)合檢測(cè)的準(zhǔn)確性，如果NGAL與BNP水平不一致還可以進(jìn)一步前期區(qū)分和預(yù)測(cè)5種心腎綜合征類型的進(jìn)展，即急性心力衰竭伴隨腎損傷、慢性心力衰竭伴隨腎損傷、急性腎損傷伴隨心力衰竭、慢性腎損傷伴隨心力衰竭和心腎功能同時(shí)損傷［13］。聯(lián)合檢測(cè)往往可以獲得患者病情更多信息，以便于了解和判斷患者真實(shí)病情，例如聯(lián)合檢測(cè)BNP、血尿素氮/肌酐比值（BUN/creat）的研究表明低GFR但是高BNP、BUN/creat水平患者經(jīng)常為心力衰竭導(dǎo)致的腎損傷；而低GFR但是正常BNP、BUN/creat水平患者經(jīng)常為單純心力衰竭［14］。因此聯(lián)合檢測(cè)BNP、NGAL可以在早期有效判斷不同類型，不同程度的心腎綜合征。床旁檢測(cè)法快速檢測(cè)BNP、NGAL的試劑盒均已市場(chǎng)化，因此我們提出聯(lián)合檢測(cè)BNP、NGAL并結(jié)合GFR可以作為一種新穎的快速有效預(yù)測(cè)心力衰竭患者腎功能不全的方法。

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（李 凌編輯）

Application of Integration Analysis of BNP，NGAL and GFR in Diagnosis of Cardiorenal Syndrome

LI Ying，CHEN Zuo-ran，KANG Jiao-rong
（Emergency department of People's Hospital of Beijing Daxing District，Beijing 102600，China）

Objective To explore the potential application of type B natriuretic peptide（BNP）and Neutrophil Gelatinase-Associated Lipocalin（NGAL）combined with estimated Glomerular Filtration Rate（GFR）in diagnosis of cardiorenal syndrome.Methods We enrolled 63 cardiorenal syndrome patients who were admittedin our hospital from March 2014 to March 2015.The specimens were divided into observation group（heart failure with renal insufficiency）and control group（only heart failure）based on their clinical assessment.The observation group was further divided into NYHA II，NYHA III and NYHA IV groups according to New York Heart Association（NYHA）functional classification.The serum BNP and NGAL levels and GFR were determined independently.Statistical analysis was performed and differences among groups were evaluated.Results Our datashowed that there was a significant age difference between observation group and control group.The percentage of coronary heart disease patients in observation group was obviously higher than control group.Importantly，both the BNP and NGAL level in observation group are significantly higher than that in control group，whereas the GFR is significantly lower compared to control group.Furthermore，significant differences of BNP and NGAL levels were detected among individual NYHAsubgroups and they are positively correlated with symptoms.GFR was negatively correlated with the severity. Thus，the level of BNP and NGAL was negatively correlated with GFR.Conclusion The integration analysis of BNP and NGAL combined with evaluation of GFR can provide reliable evidence to predict the occurrence and severity in patients withcardiorenal syndrome.This rapid analysis isextremely sensitive and specific.

Heart failure；Renal injury；B type natriuretic peptide；Neutrophil Gelatinase-Associated Lipocalin

10.11748/bjmy.issn.1006-1703.2016.09.007

2016-03-29；

2016-04-19