摘 要 以大連研究團(tuán)隊(duì)的近期工作為基礎(chǔ)，結(jié)合2015年末召開(kāi)的“深圳大連微流控芯片及其產(chǎn)業(yè)化戰(zhàn)略研討會(huì)”內(nèi)容，扼要闡述作者對(duì)近期微流控芯片的研究及產(chǎn)業(yè)化的基本看法。鑒于微流控芯片研究的主流已從平臺(tái)構(gòu)建和方法發(fā)展轉(zhuǎn)為不同領(lǐng)域的廣泛應(yīng)用，本文重點(diǎn)介紹了微流控芯片在現(xiàn)代生物化學(xué)分析、即時(shí)診斷、材料篩選材料合成以及組織器官仿生等4個(gè)應(yīng)用領(lǐng)域的研究趨勢(shì)，討論了3D打印技術(shù)的崛起對(duì)微流控芯片的影響和挑戰(zhàn)，闡述了微流控芯片作為當(dāng)代極為重要的新興科學(xué)技術(shù)平臺(tái)和國(guó)家層面產(chǎn)業(yè)轉(zhuǎn)型的潛在戰(zhàn)略領(lǐng)域，在全球范圍內(nèi)產(chǎn)業(yè)化的發(fā)展勢(shì)頭。全文引用文獻(xiàn)69篇。

關(guān)鍵詞 微流控芯片； 產(chǎn)業(yè)化； 綜述

1 引 言

微流控芯片作為當(dāng)代極為重要的新興科學(xué)技術(shù)平臺(tái)和國(guó)家層面產(chǎn)業(yè)轉(zhuǎn)型的潛在戰(zhàn)略領(lǐng)域，已處于一個(gè)重要發(fā)展階段。本文以大連研究團(tuán)隊(duì)的近期工作為基礎(chǔ)，結(jié)合2015年12月12～13日在南方科技大學(xué)召開(kāi)“深圳大連微流控芯片及其產(chǎn)業(yè)化戰(zhàn)略研討會(huì)”內(nèi)容及手頭材料，扼要闡述作者對(duì)近期微流控芯片的研究及產(chǎn)業(yè)化的基本看法。

作為一個(gè)已有二十余年發(fā)展歷史的科學(xué)技術(shù)，微流控芯片研究的主流已從平臺(tái)構(gòu)建和方法發(fā)展轉(zhuǎn)為不同領(lǐng)域的廣泛應(yīng)用，并從應(yīng)用的需求中尋求解決其中的科學(xué)問(wèn)題，進(jìn)而帶動(dòng)產(chǎn)業(yè)化的迅速發(fā)展[1，2]。

2 現(xiàn)代生物化學(xué)分析

自20世紀(jì)90年代起很長(zhǎng)一段時(shí)間，微流控芯片常被稱之為微全分析系統(tǒng)（

SymbolmA@ TAS），經(jīng)過(guò)20多年的發(fā)展，微流控芯片的功能擴(kuò)大，應(yīng)用增多，已遠(yuǎn)遠(yuǎn)超出了“分析系統(tǒng)”的范疇，成為多學(xué)科交叉的強(qiáng)大科學(xué)技術(shù)平臺(tái)，但即便如此，包括核酸分析，蛋白質(zhì)分析和代謝物分析在內(nèi)的生物化學(xué)分析依然是微流控芯片的重要應(yīng)用領(lǐng)域，只是，基于微流控芯片的現(xiàn)代生物化學(xué)分析把它的對(duì)象更多地從分子擴(kuò)展到細(xì)胞，并以單個(gè)細(xì)胞的分析為重要特征[3]。

單個(gè)細(xì)胞是生命活動(dòng)的基本功能單位。群體細(xì)胞的研究結(jié)果只能得到一群細(xì)胞的平均值，往往會(huì)掩蓋個(gè)體之間的信息差異，而正是各個(gè)不同的單個(gè)細(xì)胞間個(gè)體化的差異，對(duì)于生命和健康的各個(gè)單元過(guò)程有重要的甚至是決定性的影響。

有很長(zhǎng)一段時(shí)期，單細(xì)胞分析技術(shù)受制于其內(nèi)在基因和蛋白質(zhì)等物質(zhì)的極低含量，檢測(cè)困難。這一領(lǐng)域的突破性進(jìn)展在很大程度上得益于近年來(lái)兩種技術(shù)的迅速進(jìn)步，其一是成像技術(shù)，包括成像時(shí)空分辨率和通量的顯著改善；其二則是微流控芯片技術(shù)。經(jīng)過(guò)近些年的努力，微流控芯片的潛力已經(jīng)在細(xì)胞研究中得到淋漓盡致的發(fā)揮，目前，光鑷或超聲捕獲、光穿孔、電穿孔、細(xì)胞裂解、電泳分離和細(xì)胞流失計(jì)數(shù)等單元操作已被盡可能的集成到一塊微流控芯片上，并把從互補(bǔ)的各種單元技術(shù)得到的信息匯集在一起，用以完成對(duì)單個(gè)細(xì)胞的精準(zhǔn)操控分析[4]。單細(xì)胞水平核酸分析通常涉及到不同的PCR技術(shù)，而單細(xì)胞測(cè)序則包括單細(xì)胞液滴包裹、分選，細(xì)胞裂解與磁珠法DNA純化，DNA洗脫與全基因組擴(kuò)增，擴(kuò)增產(chǎn)物收集， 建庫(kù)和測(cè)序分析。就這樣，借助于微流控芯片和成像技術(shù)對(duì)微量流體的精準(zhǔn)操控和超靈敏觀察，現(xiàn)代生物化學(xué)分析迅速把單個(gè)細(xì)胞，甚至單個(gè)分子作為自己的對(duì)像[5]。

北京大學(xué)黃巖誼等借助于微流控芯片和成像技術(shù)，穩(wěn)定進(jìn)行單細(xì)胞俘獲和定量觀測(cè)，單細(xì)胞測(cè)序的樣品前處理，實(shí)現(xiàn)了高質(zhì)量的哺乳動(dòng)物單細(xì)胞全基因組和全轉(zhuǎn)錄組的測(cè)序，以及極其微量細(xì)胞的表觀遺傳組測(cè)序[6，7]。大連化學(xué)物理研究所陸瑤等在耶魯大學(xué)期間設(shè)計(jì)開(kāi)發(fā)了一種基于微流控芯片的高通量、高內(nèi)涵單細(xì)胞蛋白分析平臺(tái)，可對(duì)數(shù)以千計(jì)的活體單細(xì)胞所分泌的42種蛋白分子分別進(jìn)行同時(shí)檢測(cè)。他們利用這一平臺(tái)深入系統(tǒng)地研究了人體巨噬細(xì)胞在不同TLR（Toll like receptor）配體刺激下的單細(xì)胞免疫應(yīng)答，以及這種應(yīng)答所呈現(xiàn)的取決于細(xì)胞本身狀態(tài)的豐富而有規(guī)律的異質(zhì)性[8，9]。青島生物能源研究所馬波等將微流控芯片技術(shù)用于高通量微生物單細(xì)胞分析，工作涉及到了非標(biāo)記微生物單細(xì)胞功能分選、單細(xì)胞水平基因型分析和功能單細(xì)胞培養(yǎng)放大等3個(gè)方面[10]。

華中科技大學(xué)劉筆鋒等提出了一個(gè)基于瓊脂糖微衛(wèi)星DNA陣列的超高通量的分析單細(xì)胞基因損傷的方法，可平行檢測(cè)最高到10000個(gè)單一細(xì)胞的基因損傷[11]。清華大學(xué)林金明等致力于微流控芯片和質(zhì)譜的聯(lián)用及其應(yīng)用研究，他們?cè)O(shè)計(jì)了一種包括控制器，毛細(xì)管，PDMS微流控芯片和離子化單元在內(nèi)的多通道微流控芯片質(zhì)譜分析系統(tǒng)，實(shí)現(xiàn)了基于“彈筒式”液滴生成技術(shù)的微取樣，完成了細(xì)胞分析及非共價(jià)蛋白蛋白相互作用研究[12]。

有可能廣泛用于現(xiàn)代生物化學(xué)分析的微流控芯片數(shù)字液滴技術(shù)也值得關(guān)注。這種基于電潤(rùn)濕原理，在二維平面上運(yùn)動(dòng)的微流控?cái)?shù)字液滴技術(shù)因其操控靈活、形狀可變、大小均一， 又有優(yōu)良的傳熱傳質(zhì)性能，已經(jīng)被應(yīng)用于需大量使用微反應(yīng)技術(shù)的現(xiàn)代生物化學(xué)分析領(lǐng)域[13，14]，其中包括全血和體液中血糖值測(cè)定[15]、雌激素提純[16]、氨基酸代謝失調(diào)生物標(biāo)記物檢測(cè)[17]，新生兒溶酶體貯積癥樣本的提取及檢測(cè)[18]、細(xì)胞膜離子通道再造模擬[19]生物醫(yī)療檢測(cè)，蛋白質(zhì)微反應(yīng)及MALDIMS 檢測(cè)[20]等；近期在DNA 提取、修復(fù)和放大， 以及基因測(cè)序文庫(kù)制備上也見(jiàn)報(bào)道[21]。在所有這些應(yīng)用中， 數(shù)字液滴已經(jīng)顯示了其借助于精準(zhǔn)操控微反應(yīng)器在二維平面上靈活處理微量，昂貴樣本的獨(dú)到能力， 以及作為基因組學(xué)和蛋白質(zhì)組學(xué)重要組成部分的大規(guī)模， 高效的樣本處理技術(shù)的潛在可能性。

與現(xiàn)代薄膜半導(dǎo)體技術(shù)相結(jié)合，以大幅度提高微流控芯片數(shù)字液滴通量的研究也正在進(jìn)行之中[22]，該研究在一定程度上顯示兩種截然不同的芯片深度對(duì)接的可能性。一旦這種對(duì)接被普遍認(rèn)同并全方位鋪開(kāi)，相對(duì)成熟的電子技術(shù)將會(huì)源源不斷的涌入微流控芯片領(lǐng)域，由大規(guī)模集成電路控制的功能型大規(guī)模集成微流控芯片會(huì)在可以預(yù)見(jiàn)的將來(lái)變?yōu)楝F(xiàn)實(shí)，以“生物手機(jī)”等形式影響人類生活的方方面面[2]。

3 即時(shí)診斷

即時(shí)診斷（Point of care technology， POCT，或稱床邊診斷）是上述現(xiàn)代生物化學(xué)分析第一輪應(yīng)用的主要亮點(diǎn)之一。鑒于即時(shí)診斷在微流控芯片，特別是它的產(chǎn)業(yè)化進(jìn)程中的重要位置，我們另辟一節(jié)專門敘述。

POCT的原始含義是指在病人身邊直接進(jìn)行診斷的一種技術(shù)， 廣義的POCT儀器需直接置于家庭、社區(qū)、事故災(zāi)害現(xiàn)場(chǎng)或資源匱乏地區(qū)的被檢對(duì)象身邊，滿足突發(fā)事件或公共健康需求。早在本世紀(jì)第一個(gè)十年， 很多實(shí)驗(yàn)室即已開(kāi)展基于微流控芯片的即時(shí)診斷研究，工作大多集中于以核酸分析為代表的分子診斷，以蛋白質(zhì)分析為代表的免疫診斷和以代謝物分析為代表的生化診斷[23，24]。近年來(lái)， 基于微流控芯片的POCT研究開(kāi)始挑戰(zhàn)體量極小，預(yù)處理復(fù)雜的樣本，并把對(duì)象從分子逐漸拓展到細(xì)胞，進(jìn)而開(kāi)始仿生人器官的各種感覺(jué)（包括嗅覺(jué)、視覺(jué)、味覺(jué)等）；POCT平臺(tái)的發(fā)展趨勢(shì)應(yīng)是手持型、“傻瓜”式，特別是，更多采用紙質(zhì)基體控制液流，使用用戶現(xiàn)有的電子設(shè)備（如手機(jī)，google眼鏡，掃描器等） 簡(jiǎn)化讀出； POCT開(kāi)始和大數(shù)據(jù)，云計(jì)算結(jié)合，并尋求更加低廉的成本。POCT操作簡(jiǎn)單，無(wú)需專業(yè)人員，直接輸入體液樣本，即可迅速得到診斷結(jié)果，并將信息上傳至遠(yuǎn)程監(jiān)控中心，由專業(yè)醫(yī)生指導(dǎo)保健或治療（處置），因此對(duì)于上述特定場(chǎng)所對(duì)象疾病的及時(shí)發(fā)現(xiàn)和治療具有突破性的意義。即時(shí)診斷試驗(yàn)及其裝置的精準(zhǔn)有效是現(xiàn)代生命健康領(lǐng)域可能實(shí)現(xiàn)的一項(xiàng)重要變革，微流控檢測(cè)分析芯片則是當(dāng)今造就即時(shí)診斷精準(zhǔn)有效的主流技術(shù)[25]。值得注意的是，廣義的POCT技術(shù)還把應(yīng)用對(duì)象擴(kuò)展到食品安全和環(huán)境保護(hù)等領(lǐng)域，使微流控芯片功能的大規(guī)模擴(kuò)大。

廈門大學(xué)楊朝勇等發(fā)展了一個(gè)多用途的基于微流控紙芯片的即時(shí)診斷平臺(tái)，用適配體交聯(lián)的水凝膠作靶標(biāo)流體調(diào)控劑，調(diào)控流體和信號(hào)讀出，同時(shí)檢測(cè)多個(gè)靶標(biāo)。這種裝置便宜，簡(jiǎn)單，易于使用，可在6 min內(nèi)用肉眼讀出信號(hào)[26]。Hsu等發(fā)展了一種有效的基于紙芯片的酶聯(lián)免疫系統(tǒng)和改性抗體， 僅用2μL水溶性激素作樣本即可測(cè)定血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子的水平，成功避免了傳統(tǒng)酶聯(lián)免疫和其它復(fù)合免疫方法樣本用量偏大，可能造成眼內(nèi)室體坍塌等不足，大大有助于因眼睛缺血和血管過(guò)多形成而導(dǎo)致的若干眼科疾病的診斷[27]。Goldsmith[28]和Lim[29]等把小分子或某些代謝物用于作為標(biāo)記物，模擬人的嗅覺(jué)接收系統(tǒng)，他們把嗅覺(jué)接收系統(tǒng)連到一個(gè)碳納米管場(chǎng)效應(yīng)傳感器， 借助于靜電原理， 使化學(xué)鍵合能轉(zhuǎn)化為一個(gè)電信號(hào)，由此在微流控芯片上構(gòu)建出一種仿生電子鼻，用于“嗅”出肺部腫瘤，用作潛在的肺腫瘤診斷工具，具有樣本用量少， 檢測(cè)速度快等優(yōu)點(diǎn)。此外，Watkins等把微流控液體處理和基于阻抗的電子顯示相結(jié)合，研制出一種簡(jiǎn)單的自動(dòng)化裝置，實(shí)現(xiàn)了10μL全血中T 淋巴CD4+和CD8+的快速計(jì)數(shù)，而CD4/CD8的比值是HIV診斷中一個(gè)能直接影響臨床治療決定的關(guān)鍵數(shù)據(jù)[30]。廣州醫(yī)科大學(xué)的劉大漁等結(jié)合臨床需求發(fā)展了一系列分子快速診斷技術(shù)[31]。

值得注意的還有納流控技術(shù)對(duì)POCT的影響。通常把100 nm以下的流體控制技術(shù)稱之為納流控技術(shù)，這種技術(shù)已經(jīng)通過(guò)單納米孔， 納米多孔膜和濃差極化等滲透到POCT中， 其中尤以納米孔單分子核酸測(cè)序最受重視。納米孔單分子核酸測(cè)序是第三代測(cè)序的一種，核酸測(cè)序則是分子診斷的一個(gè)重要分支。單納米孔可被看作是庫(kù)爾德計(jì)數(shù)器的一個(gè)變種，只是后者通過(guò)的電流被分析對(duì)象代替。庫(kù)爾德計(jì)數(shù)器使用微孔撿測(cè)微米尺度的粒子比如細(xì)胞，而納米孔則能撿測(cè)納米尺度的粒子，比如核酸分子。這種類型的傳感裝置可以和微流控芯片集成完成上樣過(guò)程并以極高通量檢測(cè)、表征單個(gè)分子。它的一個(gè)附加優(yōu)點(diǎn)是一旦得到多種單一分子的信息，這些分子和其它定制配基相互作用的信息也會(huì)被同時(shí)檢測(cè)，因此，有可能在未知總體狀況時(shí)對(duì)基因測(cè)序。當(dāng)DNA模板進(jìn)入納米孔時(shí)，孔中的外切酶會(huì)抓住DNA分子，逐一剪去組成DNA分子的堿基，被剪去的堿基在通過(guò)納米孔時(shí)和環(huán)糊精分子作用，產(chǎn)生特異性電流， 由此得到特定的堿基信號(hào)并轉(zhuǎn)化成DNA序列信息[32]。這種納米孔單分子測(cè)序技術(shù)和其它第三代測(cè)序技術(shù)一起，正力圖憑借其可能更加便宜、準(zhǔn)確的優(yōu)勢(shì)，逐步進(jìn)入醫(yī)院的標(biāo)準(zhǔn)實(shí)驗(yàn)室，進(jìn)一步降低目前每人$1000的測(cè)序價(jià)格， 以期在不久的將來(lái)，使基因測(cè)序用于每個(gè)新生嬰兒。

4 材料的篩選與合成

微流控液滴芯片是微流控芯片的一種重要模式，液滴的核心功能是微反應(yīng)器。 微流控芯片液滴通量極高，體積極小，它當(dāng)然應(yīng)該在以反應(yīng)為基礎(chǔ)的材料篩選和材料合成領(lǐng)域找到應(yīng)用出口。

對(duì)不同材料作高通量篩選是微流控液滴芯片應(yīng)用的一個(gè)重點(diǎn)領(lǐng)域。比如，對(duì)基于小分子庫(kù)的新藥篩選而言，體量大到百萬(wàn)級(jí)別，如果采用常規(guī)方法篩選，成本極高，耗時(shí)極長(zhǎng)，作為已知的最小微反應(yīng)器的微流控液滴芯片， 應(yīng)是解決這一類問(wèn)題理想的替代技術(shù)。

一般而言，液滴的直徑從5 μm到120 μm，也即體積從0.05 pL到約1 nL，通常的產(chǎn)生速率為1 kHz，一天處理的樣本量多達(dá)108 [33]，如果用一個(gè)有缺口的分配器代替原有的硬質(zhì)分配器，分選過(guò)程更可提高10倍[34]；液滴運(yùn)行過(guò)程的噪聲很低，稀有粒子的有效濃度可以提高，液滴的包裹又杜絕了液滴內(nèi)的物質(zhì)和通道壁接觸的機(jī)會(huì)，因此使液滴內(nèi)的物質(zhì)的檢測(cè)靈敏度得以保證；微流控液滴芯片還有一個(gè)特別重要的優(yōu)點(diǎn)，即承載所有這些液滴運(yùn)動(dòng)的流體精準(zhǔn)可控。

Staffan等把液滴微流控芯片用于工業(yè)酶的篩選。他們用紫外光照射可產(chǎn)生全基因變性的酵母細(xì)胞庫(kù)，加入溶劑使酵母溶解，經(jīng)超聲分散和再稀釋后，將其和熒光酶底物一起包進(jìn)液滴，被包進(jìn)液滴的酵母細(xì)胞產(chǎn)生酶，消化底物， 因此增加液滴的熒光，在孵化后，將液滴按熒光強(qiáng)度的不同分開(kāi)[35]。另一個(gè)例子是分選抗生素抗性不同的細(xì)菌，細(xì)菌按抗生素抗性不同可分為強(qiáng)弱兩類，通常較弱的會(huì)過(guò)度生長(zhǎng)，常規(guī)分類的做法是培養(yǎng)，稀釋，并涂布在瓊脂板上，使之相互隔離，這種方法耗時(shí)長(zhǎng)達(dá)數(shù)天，Balaban等用微流控芯片液滴把單一的細(xì)菌包裹在液滴中，在1000 Hz頻率下把不同抗生素抗性的細(xì)菌檢測(cè)出來(lái)， 并按抗性強(qiáng)弱分開(kāi)[36]。

除了上述酶篩選、細(xì)菌篩選外，液滴微流控芯片也已被廣泛用于抗體篩選[37]，甚至是對(duì)循環(huán)腫瘤細(xì)胞CTC等單個(gè)細(xì)胞和單個(gè)分子的高通量篩選[38]。浙江大學(xué)方群等發(fā)展了一種基于液滴順序操作陣列的系統(tǒng)，可自動(dòng)順序完成超微量液體的復(fù)雜操控，并將其成功應(yīng)用于酶和細(xì)胞的篩選[39]，蛋白質(zhì)結(jié)晶條件的篩選[40]，以及單個(gè)Huh細(xì)胞內(nèi)miRNA122的實(shí)時(shí)定量RTPCR檢測(cè)[41]。

除了材料篩選， 當(dāng)然還有材料合成。事實(shí)上，液滴操控靈活，形狀可變，大小均一，又有優(yōu)良的傳熱傳質(zhì)性能，可靈活調(diào)節(jié)被合成顆粒大小、粒徑分布、形貌、組成、結(jié)構(gòu)以及物理化學(xué)性質(zhì)，因此在材料領(lǐng)域，特別高附加值微顆粒材料的合成領(lǐng)域，顯示出有別于現(xiàn)有技術(shù)的巨大潛力，其中，復(fù)雜形狀微粒因其特殊的形態(tài)和在一個(gè)單一粒子上集成不同功能的能力， 在很多科學(xué)技術(shù)領(lǐng)域備受關(guān)注[42]，而與工業(yè)接近的部門甚至提出了規(guī)模量產(chǎn)的要求。

張清泉等采用微閥控制法，嚴(yán)格控制單個(gè)液滴的形成和大小變化，單獨(dú)或者組合調(diào)節(jié)長(zhǎng)度、鍵合角度、內(nèi)部大小序列和化學(xué)組成序列等4種參數(shù)，準(zhǔn)確制備了多種具有不同各向異性特征的微顆粒[43]。他們還建立了一種基于雙乳液的形貌可控微顆粒合成的方法：設(shè)計(jì)并制作了一種雙乳液形成芯片，利用芯片通道內(nèi)的局部表面修飾，以及T通道和流動(dòng)聚焦的兩級(jí)液滴形成單元產(chǎn)生雙乳液（O/W/O），在微通道的幾何限制和界面聚合反應(yīng)抑制的協(xié)同作用下，制備了彎月形或多足形的水凝膠微顆粒，克服了采用單一效應(yīng)對(duì)顆粒形貌控制的局限性[44]。Nisisako等采用三元液滴結(jié)構(gòu)，在中間的液滴進(jìn)行選擇性聚合反應(yīng)，同時(shí)在通道內(nèi)灌注一種對(duì)光敏感的流體和兩種對(duì)光不敏感的流體，借助于混流液體表面張力和剪切力所導(dǎo)致的不穩(wěn)定性，使多元液流分散進(jìn)入三元液滴，三元液滴中對(duì)光不敏感的流體被固定在圓柱型微毛細(xì)管內(nèi)，用紫外照射得到了球型或均一的兩面凹型粒子[45]。大連化學(xué)物理研究所李春林等采用微流控液滴技術(shù)，使來(lái)自沉淀相的沉淀劑經(jīng)液滴界面進(jìn)入，提升pH值，沉淀固化液滴，根據(jù)液滴中所含溶質(zhì)沉淀快慢等參數(shù)的不同，分別制得實(shí)心微球，空心微球和二面空心微球，所得微球的比表面積不同，尺寸均一[46]。

5 組織與器官仿生芯片

微流控芯片內(nèi)單元構(gòu)件的尺度使它有可能同時(shí)容納分子、細(xì)胞、仿生的組織，甚至器官，而芯片特殊的操控體系又使它能同時(shí)測(cè)量物理量、化學(xué)量和生物量，因此，微流控芯片已被業(yè)界公認(rèn)為當(dāng)今對(duì)哺乳動(dòng)物細(xì)胞及其微環(huán)境進(jìn)行精準(zhǔn)操控的主流平臺(tái)，而細(xì)胞是生命存在的基礎(chǔ)[2]。

本世紀(jì)第一個(gè)十年的后期，哈佛大學(xué)Ingber等開(kāi)展了一系列芯片器官的研究工作，并于2010年發(fā)表了關(guān)于芯片肺的代表性的文章[47]。2011年9月16日，美國(guó)總統(tǒng)奧巴馬親自宣布啟動(dòng)由NIH，F(xiàn)DA和國(guó)防部牽頭，1.4億美金的基于芯片器官的“微生理系統(tǒng)研究項(xiàng)目”（Microphysiological system， MPSsystem），“以確保美國(guó)未來(lái)20年在新藥發(fā)現(xiàn)領(lǐng)域的全球領(lǐng)先地位”，并認(rèn)為，“仿生微流控芯片”能夠以令人難以想象的幅度降低新藥發(fā)現(xiàn)的成本和周期，給新藥開(kāi)發(fā)帶來(lái)一次革命[48]。項(xiàng)目自2012年啟動(dòng)，經(jīng)費(fèi)在此后的執(zhí)行過(guò)程中被不斷追加，哈佛、MIT、UC Berkley、Cornell等十余個(gè)名校團(tuán)隊(duì)承擔(dān)了其中的主要工作[49]。

差不多在同一個(gè)時(shí)間段，中國(guó)科學(xué)院大連化學(xué)物理研究所的微流控芯片團(tuán)隊(duì)先后在微流控芯片上完成了一系列的細(xì)胞培養(yǎng)[50]，多種細(xì)胞的共培養(yǎng)和三維共培養(yǎng)[51]，兔軟骨組織培養(yǎng)[52]，以及帶有肝微粒體的藥物代謝等[24]工作，進(jìn)而于2010年10月的香山會(huì)議上正式提出并啟動(dòng)微流控芯片仿生組織器官的研究[53]。

組織器官芯片是繼細(xì)胞芯片之后一種更接近仿生體系的模式。組織器官芯片的基本思想是設(shè)計(jì)一種結(jié)構(gòu)，可包含人體細(xì)胞、組織、血液、脈管，組織組織界面以及活器官的微環(huán)境，或者說(shuō)，在一塊數(shù)平方厘米的芯片上模擬一個(gè)活體的行為， 并研究活體中整體和局部的種種關(guān)系，驗(yàn)證以至發(fā)現(xiàn)生物體中體液的種種流動(dòng)狀態(tài)和行為[2]。

微流控組織器官芯片可被看成是一個(gè)由微流控芯片組建的仿生實(shí)驗(yàn)室，它提供了一種在相對(duì)簡(jiǎn)單的生物體體外對(duì)極其復(fù)雜的生物體體內(nèi)開(kāi)展模擬研究的途徑。如果我們對(duì)實(shí)際問(wèn)題的把握足夠準(zhǔn)確，而物理抽象過(guò)程又盡可能合理的話，對(duì)于類似于藥物毒性，個(gè)性治療這樣的困惑現(xiàn)代制藥工業(yè)和現(xiàn)代臨床醫(yī)學(xué)的瓶頸問(wèn)題， 芯片上的仿生實(shí)驗(yàn)無(wú)異于一種天賜良機(jī)?！皩?shí)際問(wèn)題物理化，物理模型數(shù)學(xué)化”，以偏微分方程為代表的數(shù)學(xué)模擬曾經(jīng)在解決一系列重大科學(xué)技術(shù)問(wèn)題上作出了不可磨滅的貢獻(xiàn)，類似于仿生模擬這樣的專一性芯片實(shí)驗(yàn)室的出現(xiàn)，實(shí)際上可能催生另一種重要的研究模式，也即：“實(shí)際問(wèn)題物理化，物理模型芯片化”[2]。

在物理模型確定后，首先要做的是在芯片上構(gòu)建生理模型并對(duì)它進(jìn)行表征。以Ingber等的以芯片肺為例[47]，從人的氣孔中取出細(xì)胞， 置于膜的前部培養(yǎng)， 而將人肺血管內(nèi)皮細(xì)胞置于同一膜的背部培養(yǎng)， 其間有介質(zhì)流過(guò)， 由此構(gòu)建了一個(gè)組織組織界面。此后，他們又設(shè)計(jì)了一個(gè)由彈性橡膠做成的側(cè)孔， 施加了循環(huán)的負(fù)壓， 使處于中間的膜及其兩側(cè)的細(xì)胞按人呼吸的頻率不斷舒張和收縮。這樣，他們就把兩種或兩種以上的組織放在一起， 實(shí)際上是創(chuàng)造了一個(gè)生理環(huán)境， 使這些細(xì)胞能顯示出其在人體內(nèi)相似的功能，因此具備了人工器官的基本特征。

為進(jìn)行不同階段的藥物試驗(yàn)， 還需要在生理模型的基礎(chǔ)上構(gòu)建病理模型，并對(duì)病理模型進(jìn)行表征。21世紀(jì)初期，大連化學(xué)物理研究所微流控芯片團(tuán)隊(duì)組織器官芯片的研究工作迅速向大連醫(yī)科大學(xué)擴(kuò)散，形成廣義大連團(tuán)隊(duì)的重要一極。王琪等以微流控肺器官技術(shù)為基礎(chǔ)開(kāi)展了肺部慢性炎癥向肺癌轉(zhuǎn)化的研究，他們構(gòu)建了用于香煙致氣管炎癌轉(zhuǎn)化機(jī)制研究的微流控芯片仿生模型，研究香煙再暴露致慢性炎癥支氣管上皮細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)化的分子機(jī)制，進(jìn)而應(yīng)用芯片仿生氣道模型研究巨噬細(xì)胞在香煙致支氣管上皮細(xì)胞炎癌轉(zhuǎn)化中的作用和分子機(jī)制，取得了重要進(jìn)展[54]；林洪麗等先后用微流控芯片技術(shù)構(gòu)建仿生腎小管模型，體外模擬蛋白尿誘導(dǎo)腎小管上皮細(xì)胞間充質(zhì)轉(zhuǎn)分化，構(gòu)建腎小管間質(zhì)微血管仿生模型，再現(xiàn)急性腎損傷后腎小管、微血管病理改變過(guò)程，進(jìn)而利用仿生腎小球芯片模型，模擬高血壓狀態(tài)下腎小球高灌注、高濾過(guò)、高跨膜壓微環(huán)境，展現(xiàn)流體因素對(duì)細(xì)胞蛋白的分布及表達(dá)的影響[55，56]；劉婷嬌則著重于微流控腫瘤芯片的研究，分別構(gòu)建了腫瘤細(xì)胞三維共培養(yǎng)模型，腫瘤多器官轉(zhuǎn)移的模型及腫瘤誘導(dǎo)血管新生模型并開(kāi)展了一系列的研究[57，58]。

當(dāng)然，所有的器官都不可能脫離身體的其他部位而孤立存在，因此最終我們必需考慮人體這個(gè)整體。大連微流控芯片團(tuán)隊(duì)的另一極，大連理工大學(xué)藥學(xué)院羅勇等構(gòu)建了一個(gè)有高集成度的三維組織器官微流控芯片系統(tǒng)， 用于藥物研發(fā)中的臨床前試驗(yàn)。該芯片系統(tǒng)由多種模塊自上而下依次疊加構(gòu)成，集成了腸、血管、肝、腫瘤、心、肺、肌肉和腎等細(xì)胞或組織，并有“消化液”，“血液”和“尿液”貫穿其中。被測(cè)試藥物由蠕動(dòng)泵注入“消化液”，被“腸”吸收，通過(guò)“血管”，被“肝”代謝，藥物及其代謝物再通過(guò)“血管”擴(kuò)散進(jìn)入“血液”，與“腫瘤”一起孵育，再行分配到“心”、“肺”和“肌肉”，最后，經(jīng)“腎”進(jìn)入“尿液”排出。他們進(jìn)一步利用該組織器官芯片系統(tǒng)測(cè)定了多種藥物的吸收，分布，代謝和消除數(shù)據(jù)， 繪制了藥時(shí)曲線， 評(píng)價(jià)了毒性和活性， 并與現(xiàn)有動(dòng)物試驗(yàn)結(jié)果比對(duì)，證明了二者的基本一致性[59]。這一模型的初步實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，多組織、器官集成的微流控芯片具有部分代替小白鼠功能的潛在可能， 是開(kāi)展微流控芯片藥學(xué)研究的重要平臺(tái)，特別是，對(duì)于諸如抗輻射試劑和抗病毒試劑這類通常難以在生物實(shí)體上開(kāi)展試驗(yàn)的藥劑，芯片器官的出現(xiàn)更無(wú)疑是一個(gè)天賜良機(jī)。

6 芯片和3D打印芯片

越來(lái)越多的3D打印技術(shù)正迅速進(jìn)入這一領(lǐng)域研究人員的視野，成為廣義微流控芯片的重要組成部分。3D打印技術(shù)至少會(huì)在兩個(gè)方面對(duì)微流控芯片造成影響，一是芯片制備，二是生物打印[60]。一般3D打印已有能力制造出有很高分辨率， 結(jié)構(gòu)復(fù)雜的芯片，制作時(shí)間很短，單元操作簡(jiǎn)單，易學(xué)易用。因此有可能成為現(xiàn)有芯片制作方法的重要補(bǔ)充甚至挑戰(zhàn)，而被不同應(yīng)用領(lǐng)域，特別是生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的研究人員所接受。目前通用的芯片制作過(guò)程涉及到涂膠、曝光、顯影、腐蝕、去膠、等離子體清洗和封接等步驟，耗時(shí)過(guò)長(zhǎng)，其中若干步驟還需要人工操作，嚴(yán)重影響加工精度，一旦精度要求偏高（例如，<10 μm），工藝?yán)щy加劇，成本驟增。在很多情況下， 如用3D打印制作，時(shí)間可大大縮短，芯片會(huì)高度重復(fù)，一些重要參數(shù)，諸如成本，材料，分辨率和速度等都可盡量?jī)?yōu)化，以達(dá)到最佳結(jié)果。現(xiàn)在已可在3D打印機(jī)上打印各種結(jié)構(gòu)而不增加制作的復(fù)雜性和時(shí)間，例如， Spivey等已打印出一種有復(fù)雜幾何結(jié)構(gòu)，通量很高，微米量級(jí)的微流控芯片，用于酵母的單細(xì)胞分析和抗衰老研究[61]。

在基于微流控芯片的細(xì)胞組織器官研究領(lǐng)域，3D生物打印更需引起重視。3D生物打印可為細(xì)胞和生物材料設(shè)計(jì)特別的空間布局，重現(xiàn)復(fù)雜的細(xì)胞結(jié)構(gòu)。用生物3D打印能為客戶定制用于組織再生的支架或者把生物材料（如DNA， 細(xì)胞）圖案化[62]，特別是，它還可用不同的打印頭打印不同的材料， 比如不同的細(xì)胞微環(huán)境。一般而言，常規(guī)的PDMS 芯片不能形成復(fù)雜幾何結(jié)構(gòu)的器官芯片，但3D生物打印可用全功能水凝膠打印出微通道，讓細(xì)胞在這種微通道內(nèi)培養(yǎng)，進(jìn)而在體外形成“血管”。Bertassoni等對(duì)細(xì)胞生存能力測(cè)定表明， 在體外通道內(nèi)培養(yǎng)的細(xì)胞比在普通水凝膠中培養(yǎng)的要好[63]。羅勇等用自行研發(fā)的生物相容性好，性狀穩(wěn)定的3D生物墨水，在自行改制的3D生物打印機(jī)上成功打印出Mcf7細(xì)胞，活性可達(dá)85%，為動(dòng)物組織的打印創(chuàng)造了條件。從現(xiàn)有的結(jié)果來(lái)看，生物打印的微芯片能創(chuàng)造更接近于體內(nèi)的微環(huán)境，有利于細(xì)胞的生存和分化[1]。

7 芯片的產(chǎn)業(yè)化

微流控芯片相關(guān)產(chǎn)業(yè)的急劇增長(zhǎng)已是不爭(zhēng)的事實(shí)。Yole2015年9月的報(bào)告指出， 2015年微流控芯片產(chǎn)業(yè)的產(chǎn)值應(yīng)為25.6億美元， 到2020年將會(huì)達(dá)到59.5億美元， 年增長(zhǎng)率為18%，主要增長(zhǎng)點(diǎn)是醫(yī)/藥學(xué)研究和即時(shí)診斷[64]。 僅在液滴微流控芯片領(lǐng)域，已涌現(xiàn)出諸如從事基因測(cè)序樣本制備的Illumina， 從事集成流路生產(chǎn)的Fluidigm，生產(chǎn)數(shù)字PCR儀的Rain Dance和老牌的BioRad等公司，其中有的已經(jīng)上市。中國(guó)也已有很多微流控芯片公司面世，雖然大都還處于小微規(guī)模。受精準(zhǔn)治療等概念的影響， 陸續(xù)出現(xiàn)了一批以即時(shí)診斷為主攻方向的小型公司，深圳微點(diǎn)生物技術(shù)股份有限公司近期已在新三板掛牌上市。在原大連團(tuán)隊(duì)的成員中，已建立包括北京的百康芯生物和杭州的霆科生物在內(nèi)的多家公司，他們成功地實(shí)現(xiàn)了融資，并開(kāi)始商品化生產(chǎn)[65，66]。

近年來(lái)， POCT技術(shù)一改其以發(fā)展中國(guó)家為主要對(duì)象的定位，開(kāi)始向發(fā)達(dá)國(guó)家的正規(guī)醫(yī)院滲透。德國(guó)萊比錫管理學(xué)院學(xué)術(shù)院長(zhǎng)Wilfried von Eiff 說(shuō)， 他們?cè)S機(jī)檢查了兩個(gè)基層醫(yī)院的檢驗(yàn)科使用POCT技術(shù)的結(jié)果， 并將其和中心實(shí)驗(yàn)室的相應(yīng)結(jié)果對(duì)比， 證明POCT技術(shù)能提高醫(yī)療質(zhì)量， 改善預(yù)后， 降低醫(yī)療成本。而在當(dāng)?shù)氐募本戎行模?他們更看到了因廣泛采用POCT技術(shù)而帶來(lái)的避免擁擠， 減少候疹時(shí)間， 降低費(fèi)用等優(yōu)點(diǎn)[67]。最近， 兩個(gè)體外診斷的重要公司BioRad 和Illumina宣布合作， 共同尋求單細(xì)胞基因組測(cè)序的全面解決方案， 一個(gè)雙贏的合作使BioRad能重新使用他們的液滴技術(shù)進(jìn)入一個(gè)新的極有前景的應(yīng)用領(lǐng)域， 而Illumina則可進(jìn)一步推進(jìn)他們的下一代測(cè)序平臺(tái)。Yole期待在未來(lái)幾年這一領(lǐng)域?qū)?huì)有大的突破[68]。

即使是在更晚形成的器官芯片領(lǐng)域，產(chǎn)業(yè)化的進(jìn)程也在迅速推進(jìn)。Oxford的 CN Bio公司用裝有12個(gè)微型肝臟的芯片做藥物的毒性試驗(yàn)， 目前一個(gè)單元的價(jià)格是$22000， 而做同樣的試驗(yàn)，小鼠的價(jià)格為$50000～$1000000； Harvard 的Emulate 公司在做肺芯片試驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)如果在氣路中有細(xì)菌存在， 裝置就會(huì)發(fā)生像流感一樣的癥狀；Emulate還在和Sony Biosciences合作， 研究生產(chǎn)器官芯片“光盤(pán)”， 讓一個(gè)光盤(pán)代表一個(gè)器官， 再把所有的15個(gè)光盤(pán)連起來(lái)， 構(gòu)成一個(gè)“人體芯片”；Berkeley的Kevin Healy等在做心臟芯片， 他們和Emulate 公司一樣，采用病人的成人多功能干細(xì)胞， 將其誘勸回它們的胚胎狀態(tài)，然后再將它們發(fā)展成不同的組織或器官，并由此構(gòu)建“病人芯片”，因?yàn)樗械男酒鞴俣紒?lái)自于同一個(gè)病人， 因此有可能在芯片上做更為精準(zhǔn)的劑量和毒性試驗(yàn)[69]。

總之，微流控芯片作為當(dāng)代極為重要的新興科學(xué)技術(shù)平臺(tái)和國(guó)家層面產(chǎn)業(yè)轉(zhuǎn)型的潛在戰(zhàn)略領(lǐng)域，正處于一個(gè)非常重要的發(fā)展階段，值得引起廣大學(xué)術(shù)界和產(chǎn)業(yè)界人士及青年學(xué)生的高度重視。

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Research and Industrialization of Microfluidic Chip

LIN BingCheng

（Dalian Institute of Chemical Physics， Chinese Academy of Sciences， Dalian 116023， China）

Abstract A brief review and comment on recent development of microfluidic research and industrialization were given here. Minding the fact that the mainstream research in microfluidics has shifted from the establishment of platforms and the development of methodology to a broad spectrum of applications， our review focused on the trend in applications of Labonachip in modern biochemical analysis， point of care， novel material screening/synthesis and tissue/organ biomimic construction. Also， in this review， the impact and challenge of 3D printing advances on microfluidics were addressed. And further， the global advances in the industrialization of microfluidics， which may emerge as a potential scientific and technical arena for national industrial transformation and upgrading， were discussed. 69 references were cited in this review.

Keywords Microfluidic chip； Industrialization； Review

（Received 24 February 2016； accepted 6 March 2016）