湯吉梅 于江蘇 屠偉平

[摘 要] 目的 探討5例暴發(fā)性1型糖尿?。‵T1DM）的臨床特征及治療策略。方法 收集5例FT1DM患者的臨床資料，分析其臨床特征、治療及隨訪(fǎng)結(jié)果。結(jié)果 經(jīng)過(guò)半年至4年的隨訪(fǎng)，胰島功能未恢復(fù)，血糖控制差，未出現(xiàn)明顯微血管及大血管并發(fā)癥。急性期后使用胰島素泵（CSII）治療者較每日4次皮下注射胰島素者血糖控制好，且使用胰島素泵者不易發(fā)生酮癥酸中毒。結(jié)論 FT1DM患者急性期全身狀態(tài)差，胰島功能極差，可能需要長(zhǎng)期CSII控制血糖以改善預(yù)后。

[關(guān)鍵詞] 暴發(fā)性1型糖尿病；糖化血紅蛋白；酮癥酸中毒；胰島素泵

中圖分類(lèi)號(hào)：R587.1文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A文章編號(hào)：1009-816X（2016）04-0285-03

暴發(fā)性1型糖尿?。╢ulminat type 1 diabetes，F(xiàn)T1DM）是1型糖尿病的新亞型，以胰島細(xì)胞呈超急性、不可逆破壞，血糖急驟升高，糖尿病酮癥酸中毒進(jìn)展迅速為特征，可缺乏糖尿病自身抗體。自Imagawa等[1]于2000年首次提出FT1DM以來(lái)，引起了國(guó)內(nèi)外學(xué)者的廣泛關(guān)注。日本及韓國(guó)的初步流行病學(xué)研究表明，在以酮癥或糖尿病酮癥酸中毒（diabeticketoacidosis，DKA）起病的l型糖尿病患者中，F(xiàn)T1DM分別占19.40%（43/222）[2]和7.1%（7/99）[3]，高加索人有3例報(bào)道[6]，中國(guó)人的FT1DM也有相繼報(bào)道[4，5]。但中國(guó)人的FT1DM的臨床特征研究仍以個(gè)案報(bào)道為主，且缺乏長(zhǎng)期隨訪(fǎng)研究報(bào)道。本文通過(guò)對(duì)本院收治的5例FT1DM患者的臨床特征、診治過(guò)程、隨訪(fǎng)結(jié)果分析，并結(jié)合文獻(xiàn)復(fù)習(xí)，以加強(qiáng)臨床醫(yī)師對(duì)FT1DM的認(rèn)識(shí)。

1 資料與方法

1.1 一般資料：回顧性分析2010年1月至2015年1月我院內(nèi)分泌科收治的FT1DM患者的臨床資料，其中男3例，女2例（非妊娠及分娩期），年齡為21～42歲，體質(zhì)指數(shù)15.66～20.67kg/m2，無(wú)糖尿病史、自身免疫疾病史及糖尿病家族史。所有患者符合Imagawa等[1]及日本糖尿病協(xié)會(huì)提出的診斷標(biāo)準(zhǔn)：（1）出現(xiàn)高血糖癥狀1周內(nèi)發(fā)生酮癥或者酮癥酸中毒；（2）初診血糖>16mmol/L，糖化血紅蛋白（HbA1c）<8.50%；（3）尿C肽水平<10mg/d或者血清空腹C肽（CP0h）<0.10nmol/L和餐后2h C肽（CP2h）<0.17nmol/L。上述3條同時(shí)符合診斷為FT1DM。

1.2 方法：所有患者病情穩(wěn)定后行標(biāo)準(zhǔn)饅頭餐試驗(yàn)，檢測(cè)空腹C肽、餐后2h C肽；記錄出院時(shí)皮下注射胰島素劑量。C肽、胰島素采用免疫電化學(xué)發(fā)光技術(shù)（羅氏601全自動(dòng)分析儀）。每半年復(fù)查HbA1c，HbA1c采用高壓液相法（日本希施美康G鑒定儀）。其中病例1、2患者病情穩(wěn)定后予以胰島素泵（continuous subcutaneous insulin infusion，CSII）治療，使用門(mén)冬胰島素（諾和諾德公司生產(chǎn)）；病例3、5患者采用每日4次胰島素皮下注射（multiple daily insulin injections，MDI）：門(mén)冬胰島素（諾和諾德公司生產(chǎn)）和甘精胰島素（賽諾菲公司生產(chǎn)），病例4患者自行更改為門(mén)冬胰島素30（諾和諾德公司生產(chǎn)）早晚兩次皮下注射。

患者出院后專(zhuān)人負(fù)責(zé)隨訪(fǎng)，定期評(píng)估胰島素使用劑量、C肽、HbA1c、糖尿病自身抗體、微血管病變（眼底檢查、肌電圖、尿微量白蛋白測(cè)定）、大血管病變（頸動(dòng)脈B超測(cè)量頸內(nèi)動(dòng)脈內(nèi)膜厚度）。

2 結(jié)果

2.1 臨床特征：5例患者盡管均為中青年，但全身狀態(tài)極差，出現(xiàn)嚴(yán)重代謝紊亂：起病時(shí)隨機(jī)血糖>33mmol/L（最高達(dá)54.61mmol/L），嚴(yán)重酮癥酸中毒（動(dòng)脈血pH 7.01～7.24），電解質(zhì)紊亂（4例患者血鉀升高，5.30～6.40mmol/L），腎功能異常（4例患者血肌酐102～196.10μmol/L）。所有患者中有4例急性期出現(xiàn)血淀粉酶升高（分別為256.00、278.00、217.40、156.00U/L，參考值為0～95U/L）。見(jiàn)表1、2。所有患者病情穩(wěn)定后行標(biāo)準(zhǔn)饅頭餐試驗(yàn)提示CP0h及CP2h值均極低，HbA1c正常范圍（6.00%～6.40%），相關(guān)并發(fā)癥篩查（眼底檢查、尿微量白蛋白、肌電圖、頸動(dòng)脈B超）無(wú)異常發(fā)現(xiàn)。

2.2 隨訪(fǎng)結(jié)果：隨訪(fǎng)發(fā)現(xiàn)急性期過(guò)后患者胰島素用量上升，HbA1c升高，胰島B細(xì)胞功能仍極差（見(jiàn)表3）。病例1、2使用胰島素泵，低血糖偶發(fā)，病例1曾出現(xiàn)1次酮癥（無(wú)酸中毒）。病例3使用每日4次胰島素皮下注射，發(fā)生酮癥酸中毒3次，并頻繁出現(xiàn)低血糖癥狀，其于病程第3年出現(xiàn)糖尿病周?chē)窠?jīng)病變癥狀，但肌電圖未有陽(yáng)性發(fā)現(xiàn)，精神衛(wèi)生科考慮焦慮狀態(tài)。病例4自行改用門(mén)冬胰島素30針早晚兩次注射，血糖控制差，有多次低血糖癥狀發(fā)生，1年后失隨訪(fǎng)。病例5在半年后失隨訪(fǎng)。至2015年1月，目前仍在隨訪(fǎng)的患者未出現(xiàn)眼底病變、微量白蛋白尿、肌電圖異常、大血管病變。見(jiàn)表3。

3 討論

暴發(fā)性1型糖尿病是1型糖尿病的特殊類(lèi)型，2000年由Imagawa等[1]首先發(fā)現(xiàn)，具有急驟起病、胰酶升高、高血糖、酮癥酸中毒、接近正常的HbA1c、糖尿病相關(guān)自身抗體陰性、胰島分泌功能缺陷等特點(diǎn)。FT1DM具有明顯的地域差異及種族差異，根據(jù)現(xiàn)有文獻(xiàn)報(bào)道，本病主要見(jiàn)于亞洲黃種人。有關(guān)FT1DM的報(bào)道多集中在東亞人群。日本強(qiáng)調(diào)FT1DM為獨(dú)立病種，而在西方的白種人中發(fā)病數(shù)量相對(duì)較少，所以西方對(duì)這一亞型相對(duì)較為忽視。目前FT1DM的確切發(fā)病機(jī)制仍不明確，把其歸于特發(fā)性1型糖尿病。研究顯示其發(fā)病可能與遺傳、環(huán)境及病毒感染有關(guān)[7]，同時(shí)自身免疫反應(yīng)也可能參與其中。

FT1DM患者病情發(fā)展迅速，在極短的時(shí)間內(nèi)導(dǎo)致胰島B細(xì)胞被嚴(yán)重破壞，高血糖癥狀出現(xiàn)1周內(nèi)出現(xiàn)酮癥酸中毒，無(wú)性別差異[8]，糖尿病自身抗體陰性，本研究結(jié)果與國(guó)內(nèi)外相關(guān)報(bào)道一致[1，4]。與急劇升高的血糖水平相比[9]，患者的HbA1c卻接近正常[1]。我們認(rèn)為，這是由于HbA1c反映患者最近3個(gè)月的平均血糖水平，而本病患者血糖短期內(nèi)驟然升高，還不足以使HbA1c發(fā)生變化。高血糖和HbA1c水平的不對(duì)稱(chēng)也是該病病程短、病情進(jìn)展快的特點(diǎn)，是該病的診斷關(guān)鍵。隨著病程延長(zhǎng)，我們發(fā)現(xiàn)患者的HbA1c升高，提示起病后在積極使用胰島素的情況下血糖控制不佳。本研究中，我們對(duì)部分患者進(jìn)行了最長(zhǎng)達(dá)52個(gè)月的隨訪(fǎng)，所有患者胰島功能經(jīng)強(qiáng)化治療后較發(fā)病初期無(wú)改善，胰島素用量無(wú)下降，未出現(xiàn)“蜜月期”，這一結(jié)果與陸澤元[10]經(jīng)過(guò)長(zhǎng)期（<26個(gè)月）隨訪(fǎng)類(lèi)似，考慮FT1DM患者胰島功能低下并非高糖毒性抑制所致。

在FT1DM的最初研究中，因GAD、IAA和ICA均為陰性，故歸入T1DM范疇。日本研究顯示，GAD陽(yáng)性的患者占FT1DM的4.8%[1]，盡管大多數(shù)病例抗體滴度低、持續(xù)時(shí)間短，但該病是否有自身免疫因素的參與仍需進(jìn)一步探索。在本研究中，患者GAD均為陰性，考慮與樣本量小及實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)的敏感性不足相關(guān)，下一步需繼續(xù)增加樣本量，必要時(shí)更換試劑或送其他醫(yī)療檢驗(yàn)機(jī)構(gòu)進(jìn)一步明確。

FT1DM患者確診5年后應(yīng)定期篩查是否有微量白蛋白尿[10]。在本研究中，我們最長(zhǎng)隨訪(fǎng)至4年時(shí)未發(fā)現(xiàn)有客觀檢查依據(jù)支持的微血管病變及大血管病變。因此，目前考慮FT1DM患者的微血管及大血管慢性并發(fā)癥類(lèi)似經(jīng)典T1DM，但由于目前隨訪(fǎng)病例樣本量小，隨訪(fǎng)時(shí)間相對(duì)短，有待于大樣本病例的隨訪(fǎng)研究。

目前仍在隨訪(fǎng)的3例FT1DM患者，2例使用CSII治療，1例使用MDI，我們發(fā)現(xiàn)，相對(duì)MDI患者，CSII治療的患者血糖較平穩(wěn)，急性并發(fā)癥（酮癥酸中毒）出現(xiàn)少，提示CSII治療可能為本病最佳的治療方案。周健等[4]研究發(fā)現(xiàn)FT1DM患者血糖波動(dòng)大、易發(fā)生低血糖，可能需要長(zhǎng)期的CSII治療以改善預(yù)后。但目前FTIDM患者數(shù)量少，CSII治療費(fèi)用偏高，使用CSII治療的報(bào)道較少，仍需更長(zhǎng)期的隨訪(fǎng)及更多的病例來(lái)支持。

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