李 靜，蔣力平，唐世偉，劉兵元

肝動脈化療栓塞對原發(fā)性肝癌乙肝病毒再激活的研究

李 靜1，蔣力平2，唐世偉1，劉兵元2

目的 探討原發(fā)性肝癌（primary liver cancer，PLC）患者行肝動脈化療栓塞（transcatheter arterial chemoembolization，TACE）后對乙肝病毒（hepatitis B virus，HBV）再激活的影響因素。方法 收集2014-10至2015-08，55 例 PLC患者，以性別、年齡、腫瘤大小、肝功能、腫瘤標志物甲胎蛋白（α-fetoprotein，AFP）、術(shù)前HBV脫氧核糖核酸（deoxyribonucleic acid，DNA）載量、門脈癌栓、術(shù)中碘油用量及操作方法（是否使用微導(dǎo)管超選擇插管）等作為研究因素進行統(tǒng)計學分析。結(jié)果 單因素分析結(jié)果顯示：丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（alanine aminotransferase，ALT）、總膽紅素（total bilirubin，TBIL）、術(shù)前AFP值、術(shù)前HBV DNA高載量、碘油用量均對HBV的再激活有統(tǒng)計學意義（P≤0.05）；多因素分析結(jié)果顯示：碘油用量≥10 ml是影響HBV再激活的最大危險因素[比值比（odd ratio，OR）=30.048，95%置信區(qū)間（confidence interval，CI） （3.438～262.625）]。結(jié)論 TACE可能引起PLC患者HBV再激活，這可能與碘油用量及術(shù)前HBV DNA高載量、高AFP等因素相關(guān)，故行TACE時應(yīng)綜合考慮各方面因素，適當使用碘油，積極檢測HBV DNA載量并積極控制，以防止HBV再激活損害肝功影響患者預(yù)后。

原發(fā)性肝癌；肝動脈化療栓塞；乙肝病毒；再激活

PLC是我國最常見的惡性腫瘤之一，其中多伴有HBV感染[1，2]。目前，最為有效且有可能根治的方法仍為手術(shù)切除[3]，然而大部分患者被確診時己處于中晚期，失去手術(shù)切除的機會[4]。TACE能夠有效延長患者的生存期、改善其生活質(zhì)量，是目前國際上公認的、肝癌非手術(shù)切除的首選方法[5]，也是中晚期肝癌最主要治療方式之一[6]。有研究證實感染HBV的PLC患者接受免疫抑制治療時會導(dǎo)致HBV再激活，這可致肝功損害，嚴重影響患者預(yù)后[7,8]。然而，臨床關(guān)于TACE對HBV 再激活的危險因素仍存在爭議，本研究擬對PLC患者TACE術(shù)前及術(shù)后HBV DNA載量進行比較，以觀察TACE引起HBV再激活的危險因素，為臨床肝癌患者的管理提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料 以2014-10至2015-08，石河子大學醫(yī)學院附屬醫(yī)院收治的55例PLC合并乙型肝炎患者為研究對象，其中男55例，女5例，年齡37～78歲。所有患者診斷標準均符合中國衛(wèi)生部2011年擬定的肝癌診療規(guī)范。收集每位患者的如下資料：性別、年齡、ALT、TBIL、白蛋白、AFP、術(shù)前及術(shù)后HBV DNA載量、腫瘤大小、門脈癌栓、腫瘤個數(shù)、Child-Pugh分級、碘油用量、微導(dǎo)管、聚合物微球栓塞顆粒和首次TACE。所有患者術(shù)前均未行抗病毒治療。

1.2 TACE 用改良的Seldinger 法（圖1），經(jīng)皮右股動脈穿刺插管至脾行間接肝門靜脈造影，以明確有無門脈癌栓，再插入肝總動脈造影，明確腫瘤的大小、位置、數(shù)目，然后超選擇至腫瘤供血分支動脈，根據(jù)腫瘤大小和瘤體血供情況來確定碘油的用量以及固體栓塞劑的種類。常用化療藥物有阿霉素（40 mg/m2）、順鉑（60 mg/m2）、絲裂霉素（6 mg/m2），如患者有動靜脈瘺，可先用少量無水乙醇及明膠海綿混懸液堵漏后再緩慢注入碘油混合乳劑（含順鉑、絲裂霉素及少量造影劑）。

圖1 常規(guī)肝動脈化療栓塞原理

1.3 HBV再激活的診斷 Lau等[9]和Yeo等[10]認為HBV DNA（-）患者血清中出現(xiàn)HBV DNA陽性，且滴度于TACE術(shù)后超過200 U/ml或血漿中HBV DNA滴度較基礎(chǔ)水平增加超過10倍以上，并排除腫瘤進展、肝臟毒性藥物以及治療相關(guān)的肝功能損傷和其他感染，可確診為HBV再激活。本研究采用實時熒光定量聚合酶鏈式反應(yīng)（quantitative real time polymerase chain reaction，qRT-PCR）法，正常值為小于5×102copies/ml，因此若患者術(shù)后大于5×102copies/ml或較術(shù)前水平增加10倍則認為HBV再激活。

1.4 統(tǒng)計學處理 采用 Excel 2010 錄入數(shù)據(jù)庫， SPSS 17.0 統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)處理。單因素分析采用 χ2檢驗，當有單元格理論頻數(shù)小于5時采用Fisher確切概率法進行統(tǒng)計學檢驗，將 P≤0.05 的因素納入到非條件二分類Logistic回歸模型進行多因素分析，并算出OR值及其95%CI。

2 結(jié) 果

2.1 總體激活率 55例行TACE術(shù)的肝癌患者中，有16例出現(xiàn)HBV再激活，總激活率為29%；未激活者39例，占總樣本量的71%。

2.2 影響因素分析

2.2.1 單因素分析 為明確HBV再激活的危險因素，先將17個可能的相關(guān)因素進行單因素分析，結(jié)果如表1所示。以P≤0.05作為篩選標準，結(jié)果發(fā)現(xiàn)ALT、碘油用量、HBV DNA載量、AFP和TBIL5個因素差異具有統(tǒng)計學意義（P≤0.05）。聚合物微球及微導(dǎo)管等對HBV再激活差異無統(tǒng)計學意義。

2.2.2 多因素分析 選取單因素分析中5個有統(tǒng)計學意義的變量納入Logistic回歸模型，進行多因素分析，結(jié)果顯示OR值的95%CI精度極低，結(jié)果不可信，因此只選取2個最有意義的變量再次納入Logistic回歸模型進行多因素分析，OR值的95%CI精度已有所改善但仍較寬，結(jié)果如表2所示：碘油用量≥10 ml是影響HBV再激活的最大的危險因素，OR（95%CI）= 30.048（3.438～262.625），18例患者中11例被激活，約占61%；其次是HBV DNA≥500 copies/ml，OR（95%CI）=19.597（2.129～162.408），22例患者中11例被激活，約占50%。

3 討 論

肝癌患者合并HBV感染采用化療治療腫瘤的過程中發(fā)生此類藥物誘致HBV再激活是化療引起肝功能損害的主要原因之一[11]，HBV再激活直接影響患者的生存[12]。而另一種原因則是細胞毒藥物引起的藥物性肝損傷[13]。TACE已經(jīng)被廣泛應(yīng)用于不可切除的中晚期肝癌患者，收到良好的效果，但是不少臨床醫(yī)師忽視了TACE對HBV再激活的影響，從而影響了患者預(yù)后。

本研究發(fā)現(xiàn)TACE術(shù)確能激活HBV，其再激活率約為29%。單因素分析發(fā)現(xiàn)性別、年齡、ALB、腫瘤大小、門脈癌栓、腫瘤個數(shù)、Child-Pugh分級、微導(dǎo)管、聚合物微球和首次TACE均與HBV再激活無關(guān)。然而韓聚強等[14]研究發(fā)現(xiàn)腫瘤大小和門脈癌栓與HBV再激活有關(guān)，但其研究單因素分析規(guī)定以P≤0.1有統(tǒng)計學意義，而本研究規(guī)定P≤0.05有統(tǒng)計學意義，因此兩研究結(jié)果無本質(zhì)區(qū)別。本研究中2例有門脈癌栓患者TACE術(shù)后HBV均被激活，激活率100%，但是本研究有門脈癌栓的病例數(shù)太少，因此臨床意義較低。一般認為腫瘤大小和首次TACE治療肝癌，給予相對較多的碘油等，被認為可能與HBV的再激活有關(guān)，但是本研究表明它們與HBV的再激活無關(guān)?？赡芘c本研究樣本量較少有關(guān)，這一結(jié)論需要進一步研究。

表1 各危險因素對行TACE治療PLC患者HBV再激活影響的單因素分析

表2 碘油用量和HBV DNA載量對行TACE治療PLC患者HBV再激活的多因素分析

本研究的多因素分析結(jié)果中，碘油用量是HBV再激活最大的危險因素，碘油用量越大，碘油中混合的化療藥物越多，栓塞的肝組織越多，對肝細胞的殺死作用越強，這可能是碘油用量與HBV再激活有關(guān)的主要原因，但這需要進一步的組織學研究等基礎(chǔ)研究來證實。碘油用量是根據(jù)腫瘤的大小、第1次栓塞及腫瘤的血供情況決定的，腫瘤越大使用碘油越多，第1次栓塞往往會使用較多的碘油，以達到更好栓塞腫瘤目的，而腫瘤的血供越好需要的碘油越多，因此雖然本研究未發(fā)現(xiàn)腫瘤的大小、第1次栓塞及腫瘤的血供情況與HBV再激活相關(guān)，但是不能排除它們對HBV再激活有影響的可能性。本研究中使用的化療方案為同一種，不同之處在于混合在碘油里的化療藥會隨著碘油用量的增減而增減，化療藥物使用量可能也會影響HBV再激活，而且目前TACE應(yīng)該使用什么化療方案尚未達成共識，不同的化療藥物對HBV再激活也會有不同影響。另外，術(shù)前HBV DNA高載量也與HBV的再激活有關(guān)，這是術(shù)前患者的自身因素，與TACE術(shù)本身關(guān)系不大，因此對于ALT≥50 U/L、HBV DNA載量≥500 copies/ml、AFP≥200 ng/ml和TBIL≥22 μmol/L的患者在行TACE術(shù)前后應(yīng)該檢測其HBV DNA載量。另外，在保證肝癌治療需要的同時，應(yīng)綜合考慮各方面因素，適當減少碘油的用量及對正常肝組織的栓塞，這不僅會減少肝功能損害、腹痛及肝膿腫等并發(fā)癥的發(fā)生，也可降低HBV再激活率。

兩個前瞻性研究表明，HBV再激活是肝功損害一個獨立危險因素，不利于肝癌患者預(yù)后[9,15]，因為它不僅會導(dǎo)致直接肝損傷，而且可能會中斷治療肝癌，最終降低預(yù)定的治療效果。因此對于HBV被激活的患者，應(yīng)積極按照2010版《慢性乙肝防治指南》[16]治療HBV，肝癌的治療應(yīng)該推遲，直到惡化的肝功能得以恢復(fù)。

綜上所述，HBV相關(guān)肝癌TACE后可能引起HBV再激活，這可能與碘油用量及術(shù)前HBV DNA高載量、高AFP等因素相關(guān)，故行TACE時應(yīng)綜合考慮各方面因素，適當使用碘油，積極檢測HBV DNA載量并積極控制，以防因HBV再激活損害肝功能而影響患者預(yù)后。但由于本研究樣本量較少，今后還需要前瞻性、大樣本的研究進一步探討。

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（2015-11-25收稿 2015-12-25修回）

（責任編輯 付 輝）

Study on hepatitis B virus reactivation in primary liver cancer after transcatheter arterial chemoembolization

LI Jing1, JIANG Liping2, TANG Shiwei1, and LIU Bingyuan2. 1. Specialty of Imaging and Nuclear Medicine, Medical College of Shihezi University, Xinjiang Uygur Autonomous Region, Shihezi 832000, China; 2. Department of Radiology, The First Hospital Affiliated to Medical College of Shihezi University, Xinjiang Uygur Autonomous Region, Shihezi 832000, China

Objective To explore the influencing factors of hepatitis B virus (HBV) reactivation in primary liver cancer (PLC) patients after transcatheter arterial chemoembolization (TACE). Methods 55 cases of PLC during October 2014 to August 2015 were recruited. Took their gender, age, tumor size, liver function, tumor marker α-fetoprotein (AFP), preoperative HBV DNA load, portal vein tumor thrombus, dosage of lipiodol and operation method (whether or not used micro catheter for super selective intubation) in operation, etc. as research factors and statistically analyzed. Results Single factor analysis results showed that alanine aminotransferase (ALT), total bilirubin (TBIL), preoperative AFP, preoperative HBV DNA high load, and dosage of lipiodol were all statistically significant for HBV reactivation (P≤ 0.05) ; Multiple factors analysis showed that dosage of lipiodol more than 10 ml was the greatest risk factor for HBV reactivation [odd ratio(OR)=30.048，95% confidence interval(CI) (3.438～262.625)]. Conclusions TACE may cause HBV reactivation in PLC patients, which may be related to dosage of lipiodol, HBV DNA high load and high AFP before operation, etc. Therefore, all aspects should be comprehensively considered before TACE operation, appropriately use of lipiodol, positively detect and control of HBV DNA load, to prevent liver function damage for HBV reactivation and affect patients’ prognosis.

primary liver cancer；transcatheter arterial chemoembolization；hepatitis B virus；reactivation

R735.7

10.13919/j.issn.2095-6274.2016.01.007

李 靜，碩士研究生在讀，E-mail：lj165613686@163.com

1. 832000， 新疆維吾爾自治區(qū)石河子大學醫(yī)學院影像醫(yī)學與核醫(yī)學專業(yè)；2. 832000， 新疆維吾爾自治區(qū)石河子大學醫(yī)學院第一附屬醫(yī)院放射科

劉兵元，E-mail: 165613686@qq.com