晁陽(yáng)陽(yáng)盛衛(wèi)勇趙瑾石玉中

首發(fā)精神分裂癥外周血氧化應(yīng)激狀態(tài)改變☆

晁陽(yáng)陽(yáng)*盛衛(wèi)勇△趙瑾*石玉中※

目的 探討首發(fā)精神分裂癥患者外周血氧化應(yīng)激變化及抗精神病藥治療對(duì)其影響。方法 納入47例首發(fā)未用藥精神分裂癥患者和43名正常對(duì)照，測(cè)定其外周血總超氧化物歧化酶（total superoxide dismutase，T-SOD）、谷胱甘肽過(guò)氧化物酶（glutathione peroxidase，GSH-Px）、過(guò)氧化氫酶（catalase，CAT）及總抗氧化能力（total antioxidant capacity of the body，T-AOC）活性?；颊咧?8例完成單一利培酮6周治療（利培酮組），25例完成單一奧氮平6周治療（奧氮平組），治療后再次測(cè)定外周血T-SOD、GSH-Px、CAT及T-AOC。結(jié)果與對(duì)照組相比，患者組治療前T-SOD、GSH-Px降低（P＜0.05），CAT升高（P＜0.05），T-AOC差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。利培酮組T-SOD活性在治療后升高（P＜0.05），奧氮平組T-AOC在治療后升高（P＜0.05），兩組各氧化應(yīng)激指標(biāo)的變化值組間差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。結(jié)論 首發(fā)精神分裂癥患者抗氧化酶活性改變，這可能與精神分裂癥病理機(jī)制有關(guān)。非典型抗精神病藥利培酮和奧氮平可改善首發(fā)精神分裂癥患者的氧化應(yīng)激狀態(tài)。

首發(fā)精神分裂癥 氧化應(yīng)激 抗精神病藥

近年有研究認(rèn)為氧化應(yīng)激可能在精神分裂癥（schizophrenia，SZ）發(fā)病中起重要作用［1-2］。但氧化應(yīng)激各指標(biāo)活性究竟升高、降低亦或是保持不變，各研究報(bào)道并不一致［3］。本研究選擇首次發(fā)病SZ患者為研究對(duì)象觀察其氧化應(yīng)激狀態(tài)，排除藥物及病程影響，并在患者使用新型抗精神病藥6周后再次觀察，探討氧化應(yīng)激與SZ發(fā)病及抗精神病藥治療的相關(guān)性。

1　對(duì)象與方法

1.1研究對(duì)象 患者組來(lái)自河南省精神病醫(yī)院2014年7月至2015年7月住院患者。入組標(biāo)準(zhǔn)：①符合《國(guó)際疾病與相關(guān)健康問(wèn)題統(tǒng)計(jì)分類(lèi)》（International Statistical Classification of Diseases and Related Health Problems，ICD-10）精神分裂癥診斷標(biāo)準(zhǔn)；②首次發(fā)病未經(jīng)治療，病程≤2年；③16～45歲；④陽(yáng)性與陰性癥狀量表（positive and negative syndrome scale，PANSS）評(píng)分≥60；⑤同意參加本研究。排除標(biāo)準(zhǔn)：①有明確診斷的軀體疾??；②有酒依賴(lài)及其它物質(zhì)濫用史。共納入47例患者，男27例，女20例，年齡16～45歲，平均（26.43±7.49）歲。

對(duì)照組招募自河南省精神病醫(yī)院周邊社區(qū)的健康居民及來(lái)院體檢者。入組標(biāo)準(zhǔn)：①16～45歲；②無(wú)精神疾病及家族史；③同意參加本研究。排除標(biāo)準(zhǔn)：①有明確診斷的軀體疾病；②有酒依賴(lài)及其它物質(zhì)濫用史。共納入43名對(duì)照，男24名，女19名，年齡16～45歲，平均（27.65±5.73）歲。

患者組與對(duì)照組性別構(gòu)成（χ2=0.024，P= 0.876）、年齡（t=-0.866，P=0.389）差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。本研究方案獲得新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，研究對(duì)象及其法定監(jiān)護(hù)人均簽署書(shū)面知情同意書(shū)。

1.2方法

1.2.1社會(huì)人口學(xué)資料與臨床資料收集 入組時(shí)記錄研究對(duì)象社會(huì)人口學(xué)資料、精神病史、家族史及藥物使用情況，并檢測(cè)外周血氧化應(yīng)激指標(biāo)。

1.2.2患者治療 選擇采用利培酮單一藥物治療的18例患者（利培酮組）以及采用奧氮平單一藥物治療的25例患者（奧氮平組），于治療6周后再次檢測(cè)外周血氧化應(yīng)激指標(biāo)。其中利培酮起始劑量2 mg/d，1周內(nèi)增加至6 mg/d；奧氮平起始劑量為5 mg/d，1周內(nèi)增加至20 mg/d?；颊咴诜忾]病區(qū)住院治療，飲食由醫(yī)院營(yíng)養(yǎng)科統(tǒng)一配送。

1.2.3外周血氧化應(yīng)激指標(biāo)測(cè)定 研究對(duì)象經(jīng)10～12 h禁食后于晨起7：00且情緒相對(duì)穩(wěn)定的狀態(tài)下抽取空腹肘靜脈血5 mL，EDTA抗凝，離心（3000 g）20 min，分離血清，并于-70℃冰箱保存待統(tǒng)一檢測(cè)。測(cè)定外周血血清超氧化物歧化酶（total superoxide dismutase，T-SOD）、谷胱甘肽過(guò)氧化物酶（glutathione peroxidase，GSH-Px）、過(guò)氧化氫酶（catalase，CAT）及總抗氧化能力（total antioxidant capacity of the body，T-AOC）活性，分別使用T-SOD測(cè)試盒（A001-1）、GSH-Px測(cè)試盒（A005）、CAT測(cè)試盒（A007-1）和T-AOC測(cè)試盒（A015）（均由南京建成生物工程研究所提供），借助分光光度儀（TU1900，北京普析通用儀器有限公司）檢測(cè)，按照說(shuō)明書(shū)提供的公式換算成活性單位。

1.2.4癥狀評(píng)估 患者抗精神病藥治療前后，用PANSS量表評(píng)定其癥狀，分別對(duì)P、N、G維度評(píng)分。所有評(píng)估由1名研究者完成。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 22.0進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。T-SOD、CAT、T-AOC水平不符合正態(tài)分布，對(duì)其進(jìn)行對(duì)數(shù)轉(zhuǎn)換?；颊咧委熐案餮趸瘧?yīng)激指標(biāo)與對(duì)照組比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，各組患者治療前后各氧化應(yīng)激指標(biāo)和PANSS評(píng)分組內(nèi)比較用配對(duì)樣本t檢驗(yàn)，治療后氧化應(yīng)激指標(biāo)變化值的組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，各氧化應(yīng)激指標(biāo)與PANSS評(píng)分相關(guān)關(guān)系采用Pearson相關(guān)分析。檢驗(yàn)水準(zhǔn)α為0.05，雙側(cè)檢驗(yàn)。

2　結(jié)果

2.1患者組治療前與對(duì)照組T-SOD、GSH-Px、CAT、T-AOC活性 與對(duì)照組相比，患者組T-SOD（t=-2.380，P=0.019）、GSH-Px（t=-7.489，P＜0.001）降低，CAT升高（t=2.427，P=0.018），兩組T-AOC差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=-0.297，P=0.767）。見(jiàn)表1。

2.2藥物治療前后患者T-SOD、GSH-Px、CAT、T-AOC活性變化 與治療前相比，使用利培酮的患者治療后PANSS評(píng)分降低（t=12.915，P＜0.001），T-SOD活性升高（t=-2.562，P=0.020），而GSH-Px、CAT、T-AOC變化無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。使用奧氮平的患者治療后PANSS評(píng)分降低（t=19.896，P＜0.001），T-AOC活性升高（t=2.255，P=0.034），T-SOD、GSH-Px、CAT差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見(jiàn)表2。

表1　患者組治療前和對(duì)照組T-SOD、GSH-Px、CAT、T-AOC活性（±s）

表1　患者組治療前和對(duì)照組T-SOD、GSH-Px、CAT、T-AOC活性（±s）

1）與對(duì)照組比較，經(jīng)獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，P＜0.05；2）與對(duì)照組比較，經(jīng)獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，P＜0.01

組別患者組對(duì)照組n 43 47 T-SOD（U/mL）17.10±7.591）21.42±9.23 GSH-Px（U/mL）60.89±15.962）90.21±21.03 CAT（U/mL）9.27±5.631）6.92±3.28 T-AOC（U/mL）12.83±5.32 14.02±20.40

表2　藥物治療前后患者各項(xiàng)指標(biāo)變化（x±s）

利培酮和奧氮平兩組各指標(biāo)治療前后差值比較，T-SOD（t=1.373，P=0.177）、GSH-Px（t=-0.179，P=0.859）、CAT（t=0.890，P=0.378）、T-AOC（t= 0.787，P=0.436）的差值組間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。見(jiàn)表2。

2.3PANSS評(píng)分與T-SOD、GSH-Px、CAT、T-AOC活性相關(guān)關(guān)系 患者組PANSS總分及P、N、G各項(xiàng)評(píng)分與其治療前T-SOD、GSH-Px、CAT、T-AOC活性的相關(guān)關(guān)系均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療前后患者組PANSS評(píng)分減分值與各氧化應(yīng)激指標(biāo)變化值的相關(guān)關(guān)系亦無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），其中 T-SOD（r=-0.124，P=0.428）、GSH-Px（r=0.037，P=0.816）、CAT（r=0.011，P= 0.944）、T-AOC（r=0.214，P=0.168）。

3　討論

本研究以首發(fā)精神分裂癥患者為研究對(duì)象，檢測(cè)其外周血氧化應(yīng)激狀態(tài)改變及抗精神病藥對(duì)氧化應(yīng)激指標(biāo)影響，發(fā)現(xiàn)患者在治療前T-SOD、GSH-Px活性降低，CAT活性升高，經(jīng)利培酮治療的患者T-SOD活性升高，經(jīng)奧氮平治療的患者T-AOC活性升高，提示首發(fā)精神分裂癥患者存在抗氧化酶活性改變，而非典型抗精神病藥利培酮和奧氮平在一定程度上可改善機(jī)體氧化應(yīng)激狀態(tài)。

作為體內(nèi)抗氧化系統(tǒng)的主要抗氧化酶，T-SOD負(fù)責(zé)轉(zhuǎn)化O2-為H2O2，然后GSH-Px和CAT將H2O2轉(zhuǎn)化為H2O和O2［4］。ZHANG等［5］發(fā)現(xiàn)SZ患者SOD和GSH-Px顯著降低，BEN OTHMEN等［1］、DADHEECH等［6］和LI等［7］的研究有類(lèi)似發(fā)現(xiàn)，本研究的結(jié)果與其相一致。在SZ發(fā)病早期，患者體內(nèi)產(chǎn)生大量H2O2及其它過(guò)氧化物，當(dāng)超出一定濃度或機(jī)體的抗氧化能力不足，自由基引起脂質(zhì)過(guò)氧化而對(duì)細(xì)胞和組織產(chǎn)生損傷，影響神經(jīng)系統(tǒng)神經(jīng)元可塑性、神經(jīng)信號(hào)傳導(dǎo)以及依賴(lài)于膜蛋白氧化的神經(jīng)遞質(zhì)攝入等過(guò)程，從而導(dǎo)致自由基參與疾病發(fā)生［8-10］。為防止自由基引起損傷，機(jī)體消耗比平時(shí)更多的T-SOD和GSH-Px，此過(guò)程可能導(dǎo)致T-SOD和GSH-Px活性降低。另外也有研究認(rèn)為，在氧化應(yīng)激及自由基增多的影響下，GSH-Px動(dòng)力學(xué)參數(shù)會(huì)發(fā)生變化，其活性中心硒半胱氨酸與谷胱甘肽不能有效結(jié)合，從而導(dǎo)致其活性降低［3］，這可能也是GSH-Px活性下降的一個(gè)原因。

同時(shí)本研究發(fā)現(xiàn)患者CAT活性升高，印證了HERKEN等［11］關(guān)于SZ患者CAT活性升高的結(jié)論。分析可能因?yàn)镃AT處于抗氧化酶防御系統(tǒng)最后一道屏障，大部分自由基已通過(guò)T-SOD和GSH-Px代謝，另外也可能由于機(jī)體存在代償機(jī)制，當(dāng)T-SOD和GSH-Px降低，CAT出現(xiàn)代償性升高，三種酶聯(lián)合互補(bǔ)以消除增多的自由基，保護(hù)細(xì)胞處于穩(wěn)定狀態(tài)［12-13］。T-AOC反映機(jī)體全面的抗氧化能力，有的文獻(xiàn)用總抗氧化狀態(tài)（total antioxidant status，TAS）表示。SERTAN等［14］認(rèn)為SZ患者抗氧化狀態(tài)和正常對(duì)照沒(méi)有差異，本研究得出相同結(jié)論。機(jī)體的抗氧化系統(tǒng)不僅包括酶類(lèi)，還有非酶類(lèi)抗氧化系統(tǒng)［4］，如麥角硫因、維生素C等，約占機(jī)體總抗氧化能力的85%，這些非酶類(lèi)小分子與活性氧發(fā)生反應(yīng)，能阻斷自由基電子傳遞鏈而發(fā)揮抗氧化作用［12］。在SZ早期，雖然患者機(jī)體出現(xiàn)T-SOD和GSH-Px兩種酶類(lèi)活性降低，但由于CAT活性增高，可能發(fā)揮一定的代償作用，且由于本身酶類(lèi)抗氧化作用占機(jī)體T-AOC的比例小，加上非酶類(lèi)抗氧化系統(tǒng)的補(bǔ)充作用，使機(jī)體總抗氧化能力基本保持與正常狀態(tài)無(wú)差別；抑或因患者尚處于疾病早期，機(jī)體本身存在代償機(jī)制，基本能維持T-AOC保持在正常水平。

以往的研究顯示抗精神病藥對(duì)SZ患者氧化應(yīng)激指標(biāo)變化的影響結(jié)果不一致。REDDY等［15］認(rèn)為抗氧化系統(tǒng)異常發(fā)生在疾病早期，體內(nèi)抗氧化酶活性變化與抗精神病藥治療沒(méi)有關(guān)系。然而也有學(xué)者認(rèn)為非典型抗精神病藥能降低機(jī)體氧化應(yīng)激水平，同時(shí)提高機(jī)體抗氧化能力［16］。XUAN等［17］認(rèn)為未服藥SZ患者在接受抗精神病藥治療后，其異常的抗氧化系統(tǒng)能恢復(fù)正常。本研究結(jié)論與XUAN等［17］相似，單一應(yīng)用利培酮的患者治療后T-SOD水平升高，單一應(yīng)用奧氮平的患者治療后T-AOC水平升高，兩組PANSS評(píng)分均降低，這說(shuō)明無(wú)論是利培酮還是奧氮平都能在一定程度上改善機(jī)體氧化應(yīng)激狀態(tài)。指標(biāo)活性升高也可能與疾病本身自我代償機(jī)制有關(guān)，隨著疾病的發(fā)展，機(jī)體自身逐漸表現(xiàn)出代償能力［18］。

關(guān)于氧化應(yīng)激與精神癥狀關(guān)系，REYAZUDDIN［4］等的研究沒(méi)有發(fā)現(xiàn)氧化應(yīng)激相關(guān)指標(biāo)與PANSS量表陽(yáng)性癥狀評(píng)分、陰性癥狀評(píng)分及一般癥狀之間有明顯相關(guān)。本研究分析結(jié)果與此相一致。而LI等［19］研究發(fā)現(xiàn)首發(fā)SZ患者TAS水平降低，且與PANSS陰性癥狀評(píng)分呈負(fù)相關(guān)，并推測(cè)TAS水平的變化對(duì)患者陰性癥狀有影響；MATSUZAWA等［20］用3.0 T氫質(zhì)子磁共振波譜發(fā)現(xiàn)SZ患者后內(nèi)側(cè)額葉皮質(zhì)GSH含量降低，且與SZ臨床陰性癥狀相關(guān)；另外，WU等［21］的研究發(fā)現(xiàn)SOD活性與SZ患者陽(yáng)性癥狀呈顯著負(fù)相關(guān)。本研究中未發(fā)現(xiàn)癥狀與各抗氧化指標(biāo)相關(guān)關(guān)系具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，考慮因?yàn)楦餮芯克{入患者類(lèi)型、服藥情況、患者的年齡和生活方式、飲食習(xí)慣、研究分析方法等的不同都有可能對(duì)結(jié)果產(chǎn)生影響。SZ患者臨床癥狀與氧化應(yīng)激標(biāo)記物的關(guān)系需更為系統(tǒng)的研究加以明確。

本研究發(fā)現(xiàn)首發(fā)SZ患者抗氧化酶活性發(fā)生變化，支持氧化應(yīng)激參與SZ發(fā)病過(guò)程。抗精神病藥有可能通過(guò)改善氧化應(yīng)激而發(fā)揮治療作用。本研究以首發(fā)SZ患者為研究對(duì)象，排除藥物及病程的影響，并且觀察單一應(yīng)用抗精神病藥患者治療后氧化應(yīng)激狀態(tài)變化。但氧化應(yīng)激可能受多種外源性因素影響，在以后的研究中應(yīng)盡量純化樣本及減少外源性影響因素。并且本研究尚存在樣本量小、疾病未分型、藥物隨訪時(shí)間相對(duì)較短等不足，可能會(huì)使結(jié)果出現(xiàn)偏差，這是下一步研究中需要完善的部分。

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（責(zé)任編輯：肖雅妮）

Alteration of oxidative stress in peripheral blood of first-episode schizophrenia.

CHAO Yangyang，SHENG Weiyong，ZHAO Jin，SHI Yuzhong.Henan Psychiatric Hospital，Xinxiang 453000，China.Tel：0373-3373995.

Objective To explore the status of oxidative stress（OS）in the first-episode schizophrenia patients（FEP）and to examine the effects of antipsychotic drugs on oxidative stress of FEP.Methods The plasma total superoxide dismutase（T-SOD），glutathione peroxidase（GSH-Px），catalase（CAT）and total antioxidant capacity（T-AOC）were measured in forty-seven FEP（case group）and forty-three healthy volunteers（control group）before and after treatment. Eighteen cases completed 6-week treatment with risperidone（risperidone group）and twenty-five cases completed 6-week treatment with olanzapine（olanzapine group）.Results The activity of T-SOD and GSH-Px were lower（P＜0.05）and CAT was higher（P＜0.05）while there was no significant difference in T-AOC（P＞0.05）in FEP compared to the control group.Risperidone and olanzapine significantly improved T-SOD and T-AOC，respectively（P＜0.05）.There was no significant difference between the two groups in the changes of oxidative stress indicators after treatment（P＞0.05）.Conclusion FEP has alterations of antioxidant enzymes，which may be related to the pathogenesis of schizophrenia.Antipsychotics risperidone and olanzapine may improve the oxidative stress in FEP.

Schizophrenia Oxidative stress Antipsychotic drug

R749.3

A

10.3969/j.issn.1002-0152.2016.08.001

☆新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院2014年研究生科研創(chuàng)新支持計(jì)劃資助項(xiàng)目（編號(hào)：YJSCX20435Y）

*新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院（新鄉(xiāng) 453000）

△鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院

※河南省精神病醫(yī)院（新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院）

（E-mail：13183105551@163.com）

（2016-04-11）