李棟，閆鐵昆

綜述

miRNAs與腹膜纖維化關(guān)系的研究進(jìn)展

李棟，閆鐵昆△

近年發(fā)現(xiàn)微小RNA（miRNAs）是轉(zhuǎn)錄后基因調(diào)控的關(guān)鍵因素，參與諸多疾病的發(fā)生、發(fā)展。腹膜透析是終末期腎臟疾病的主要替代治療方法之一，腹膜纖維化是導(dǎo)致腹透患者退出腹透治療的最主要因素，制約了腹膜透析的應(yīng)用和發(fā)展。miRNAs與腹膜纖維化發(fā)生密切相關(guān)。本文就miRNAs在腹膜纖維化發(fā)病機(jī)制及治療中的作用進(jìn)行綜述。

微RNAs；腹膜后纖維化；間質(zhì)細(xì)胞；腹膜透析；綜述；上皮間充質(zhì)轉(zhuǎn)分化

腹膜透析（peritoneal dialysis，PD）是終末期腎臟疾?。╡nd stage renal disease，ESRD）的主要替代治療方法之一［1］。長期PD所導(dǎo)致的腹膜纖維化（peritoneal fibrosis，PF）是ESRD患者被迫中斷長期PD的最主要因素，制約了PD的應(yīng)用和發(fā)展［2］。因此，如何延緩甚至阻斷PF進(jìn)程，已成為一個(gè)亟待解決的重要問題。微小RNA（microRNAs，miRNAs）是一類在進(jìn)化上高度保守、具有重要調(diào)控功能的非編碼小分子RNA，大小約為18～22個(gè)堿基，可通過與靶mRNA的3′非翻譯區(qū)完全或不完全的堿基互補(bǔ)配對結(jié)合，在蛋白質(zhì)翻譯水平上抑制靶mRNA表達(dá)或誘導(dǎo)其降解，被認(rèn)為是轉(zhuǎn)錄后基因調(diào)控的關(guān)鍵因素［3］。近年來研究發(fā)現(xiàn)，miRNAs與PF發(fā)生密切相關(guān)［4］。本文就miRNAs在PF發(fā)病機(jī)制及治療中的作用進(jìn)行綜述。

1 miRNAs的生物發(fā)生及作用機(jī)制

miRNAs由DNA上被稱為mitron的特定區(qū)域編碼，在細(xì)胞核內(nèi)，初始miRNA在RNA聚合酶Ⅱ的作用下，首先轉(zhuǎn)錄形成500～3 000堿基長度有發(fā)夾樣結(jié)構(gòu)的前體miRNAs，后在RNaseⅢ家族酶Drosha和輔助因子DGCR8的作用下，裂解成60～70個(gè)核苷酸的pre-miRNA，后者由轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白Exportin5/RanGTP運(yùn)送至細(xì)胞質(zhì)，再由胞漿內(nèi)的RNaseⅢ內(nèi)切酶Dicer剪切形成約20個(gè)核苷酸的成熟miRNAs［5］。后者展開后，功能鏈與RNA誘導(dǎo)沉默復(fù)合物（RNA-induced silencing complex，RISC）結(jié)合，通過與目標(biāo)mRNA的3′非翻譯區(qū)不完全堿基配對，抑制mRNA翻譯，實(shí)行基因表達(dá)的負(fù)調(diào)控［6］。最新研究表明，miRNAs還能夠與靶基因的啟動(dòng)子區(qū)域結(jié)合抑制基因轉(zhuǎn)錄從而誘導(dǎo)基因沉默［7］。因此，miRNAs能夠在轉(zhuǎn)錄與翻譯水平共同調(diào)節(jié)靶基因的表達(dá)，在不同的生物學(xué)過程中發(fā)揮重要作用。

2 miRNAs在PD相關(guān)PF發(fā)病機(jī)制中的作用

2.1 miRNAs與上皮細(xì)胞間充質(zhì)轉(zhuǎn)分化（epithelialmesenchymal transition，EMT）EMT是指上皮細(xì)胞層失去極性和細(xì)胞間連接，轉(zhuǎn)換成具有遷移能力、在細(xì)胞基質(zhì)間自由移動(dòng)的間充質(zhì)細(xì)胞的過程［8］。EMT能促進(jìn)組織修復(fù)，但同時(shí)也與器官纖維化密切相關(guān)［9］。EMT過程復(fù)雜，主要涉及3個(gè)方面。（1）細(xì)胞間緊密連接解聚。即間皮細(xì)胞間緊密連接和黏附連接松解，細(xì)胞失去細(xì)胞極性，微絨毛消失。間皮細(xì)胞間黏附連接是由細(xì)胞外的E-鈣黏素（E-cadherin）等蛋白相互交聯(lián)而成。E-cadherin在EMT的間皮細(xì)胞中表達(dá)逐漸下降，而在來源于骨髓的CD34陽性細(xì)胞（腹膜成纖維母細(xì)胞）中則完全不表達(dá)，提示E-cadherin可以作為腹膜間皮細(xì)胞（peritoneal mesothelial cells，PMCs）EMT的特異生物標(biāo)志物［10］。（2）細(xì)胞骨架的重構(gòu)和α-平滑肌肌動(dòng)蛋白（α-SMA）表達(dá)增多。在EMT中，角蛋白表達(dá)減少而波形蛋白（Vimentin）和α-SMA表達(dá)增多［11］。（3）基底膜遭到破壞，細(xì)胞侵襲力和遷移力增強(qiáng)。間皮細(xì)胞基底膜的完整性是維持其形態(tài)的重要結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)，基底膜完整性如果遭到破壞即觸發(fā)EMT的發(fā)生。Xiao等［12］應(yīng)用Northern blot方法檢測腹透液中分離的PMCs miR-129-5p的表達(dá)水平，發(fā)現(xiàn)與小于等于6個(gè)月透析齡腹透患者相比，miR-129-5p在超過6個(gè)月透析齡的PD患者PMCs中表達(dá)明顯下降，以轉(zhuǎn)化生長因子（TGF）-β1處理PMCs后發(fā)現(xiàn)Vimentin、纖連蛋白（Fibronectin）、轉(zhuǎn)錄因子SIP1和SOX4表達(dá)明顯上調(diào)，E-cadherin明顯下調(diào)，且SIP1和SOX4是miR-129-5p的靶基因，TGF-β1/miR-129-5p/ SIP1（SOX4）信號通路可能通過EMT機(jī)制在PF中起重要作用。Yu等［13］通過超聲微泡技術(shù)使PF小鼠過表達(dá)miR-29b后發(fā)現(xiàn)，與對照組相比，miR-29b可以有效保護(hù)PF小鼠的腹膜功能，并可顯著抑制PMCs的EMT發(fā)生，miR-29b的上述功能與其阻斷Sp1-TGF-β/Smad3信號通路有關(guān)。Zhang等［14］發(fā)現(xiàn)miR-589表達(dá)無論是在腹透液分離的PMCs還是TGF-β1處理后的永生化HMrSV5中都顯著下降，而miR-589過表達(dá)可以顯著抑制TGF-β1介導(dǎo)的EMT。

2.2 miRNAs與腹膜血管新生腹膜血管新生是長期PD的主要并發(fā)癥之一，是PF的重要特征及超濾失敗的關(guān)鍵因素。目前公認(rèn)血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）在血管新生中居主導(dǎo)地位，并發(fā)現(xiàn)其在腹膜毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞和PMCs中有陽性表達(dá)。盡管PMCs在PD過程中會丟失，但其在血管新生中也起重要作用。Realtime PCR分析發(fā)現(xiàn)，高糖培養(yǎng)PMCs 48 h后，miR-193a表達(dá)明顯上升，miR-15a及l(fā)et-7e表達(dá)均明顯下降［15］。諸多體外實(shí)驗(yàn)證實(shí)，miR-15a通過靶定調(diào)控VEGF起到抗血管新生的作用［16］。由此可以推斷，受腹膜透析液影響，PMCs分泌miR-15a的能力下降，失去調(diào)控VEGF生成的能力，是造成PD相關(guān)血管增生可能的原因之一。最新研究發(fā)現(xiàn)，miR-497在PF大鼠模型中表達(dá)明顯下調(diào)［17］，而體外實(shí)驗(yàn)證實(shí)，miR-497可以通過靶定調(diào)控血管內(nèi)皮生長因子受體2（VEGFR2）的表達(dá)，有效誘導(dǎo)人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞的凋亡，從而抑制血管形成，故PF過程中的血管新生部分原因可能與miR-497的分泌不足有關(guān)［18］。高糖刺激下，人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞miR-492表達(dá)明顯增高，而過表達(dá)miR-492的臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞表現(xiàn)為增殖和血管新生能力的下降，miR-492的上述作用是通過靶定調(diào)控內(nèi)皮型一氧化氮合酶（eNOS）和下調(diào)VEGF實(shí)現(xiàn)的，故miR-492可作為潛在的抗血管新生藥物［19］。

2.3 miRNAs與腹膜炎癥PD相關(guān)性腹膜炎是PD最常見的并發(fā)癥，主要表現(xiàn)為腹膜層單核巨噬細(xì)胞浸潤和PMCs外基質(zhì)的沉積，長期的腹膜炎癥促使PMCs表型改變、新血管生成增加、細(xì)胞外基質(zhì)（extracellular matrixc，ECM）沉積和炎癥細(xì)胞浸潤，使腹膜處于高轉(zhuǎn)運(yùn)狀態(tài)，最終導(dǎo)致PF發(fā)生［20］。腹腔巨噬細(xì)胞是腹腔局部防御中關(guān)鍵的免疫細(xì)胞群體。研究發(fā)現(xiàn)，腹腔巨噬細(xì)胞低分泌纖連蛋白與PD患者腹膜炎的高發(fā)病率密切相關(guān)［21］。Xie等［22］研究發(fā)現(xiàn)miR-27a在脂多糖（LPS）刺激的小鼠腹腔巨噬細(xì)胞內(nèi)表達(dá)下調(diào)，過表達(dá)的miR-27a可靶定下調(diào)白細(xì)胞介素（IL）-10增強(qiáng)其抗炎功能來參與炎癥反應(yīng)。Liu等［23］報(bào)道m(xù)iR-147可在LPS刺激后顯著上調(diào)，并可明顯抑制腹腔巨噬細(xì)胞的炎癥應(yīng)答，miR-147的上調(diào)與核因子（NF）-κB和信號轉(zhuǎn)導(dǎo)與轉(zhuǎn)錄因子1（STAT1）α對其的轉(zhuǎn)錄調(diào)控有關(guān)。miR-21可以顯著延長LPS引起的腹膜炎小鼠生存時(shí)間，而miR-21的這種作用是通過影響TNF-α和IL-10的表達(dá)以及靶定調(diào)控磷酸酶及張力蛋白同源物（PTEN）實(shí)現(xiàn)的［24］。高遷移率族蛋白-1是新發(fā)現(xiàn)的具有顯著促炎效應(yīng)的細(xì)胞因子，可以通過RAGE和Toll樣受體對免疫系統(tǒng)造成損傷。陳碩等［25］發(fā)現(xiàn)高濃度葡萄糖刺激可以通過激活高遷移率族蛋白1/晚期糖基化終末產(chǎn)物受體（HMGB-1/RAGE）信號通路，上調(diào)TGF-β1，參與高糖所致的腹膜損傷，HMGB-1同時(shí)能上調(diào)甲狀腺乳頭狀癌細(xì)胞miR-221和miR-222表達(dá)［26］。有研究表明，肺炎克雷伯菌誘導(dǎo)的腹膜炎小鼠miR-221呈高表達(dá)，并靶定調(diào)控金屬蛋白酶（TIMP）-3水平［27-28］。ECM受TIMP-3調(diào)節(jié)，ECM堆積是PF重要的病理特點(diǎn)。由此可見，PD過程中，HMGB1/RAGE/ miR-221軸可能被激活，并在ECM堆積等病理改變過程中起重要作用，參與了腹膜炎及PF的發(fā)生。這些研究提示，miRNAs分子通過正向或負(fù)向調(diào)控腹腔巨噬細(xì)胞的功能參與了PD相關(guān)腹膜炎的發(fā)生。

3 miRNAs與PF相關(guān)生物標(biāo)志物

由于PF缺乏有效的治療手段，故PF的早期診斷變得尤為重要。但作為PF診斷金標(biāo)準(zhǔn)的腹膜活檢屬有創(chuàng)操作，實(shí)行起來存在一定困難，所以尋找簡單、無創(chuàng)、特異性和敏感性高的生物標(biāo)志物成為預(yù)防PF的關(guān)鍵。

由于miRNAs在血清等體液中非常穩(wěn)定地存在，可以抵抗內(nèi)源性RNA酶分解，在多種儲存條件和反復(fù)凍融情況下亦可保持穩(wěn)定，目前其作為理想生物標(biāo)志物的價(jià)值已被公認(rèn)。miR-29與纖維化疾病密切相關(guān)，Roderburg等［29-31］發(fā)現(xiàn)miR-29a在晚期肝硬化血清表達(dá)水平較正常對照及早期肝硬化明顯增高，提示檢測血清miR-29a水平有助于快速判斷肝硬化患者病變程度。對于PF的診斷也可以按照上述方法完成。Chen等［32］對新PD患者、維持性PD患者和超濾衰竭PD患者的透出液中miRNAs進(jìn)行差異表達(dá)分析發(fā)現(xiàn)，3組間miR-15a和miR-21表達(dá)有顯著差異；同時(shí)還發(fā)現(xiàn)miR-377和miR-17與PD超濾量密切相關(guān)；miR-192與腹膜轉(zhuǎn)運(yùn)類型和腹膜溶質(zhì)面積轉(zhuǎn)運(yùn)系數(shù)密切相關(guān)；miR-30與濾出液蛋白濃度密切相關(guān)。Zhang等［33］收集12例新PD患者和16例透析齡超過6個(gè)月患者的腹透液并分離培養(yǎng)PMCs，用定量聚合酶鏈反應(yīng)（qPCR）方法分別檢測2組細(xì)胞miR-200c的表達(dá)水平，結(jié)果示后者miR-200c的表達(dá)水平明顯下調(diào)，伴隨纖連蛋白和Ⅰ型膠原表達(dá)水平的上調(diào)，提示腹透液中miR-200c表達(dá)水平的下降與PMCs發(fā)生EMT有關(guān)，故miR-200c可能是PD患者早期PF的生物標(biāo)志物之一。Morishita等［4］對甲基乙二醛腹腔注射的大鼠腹膜組織進(jìn)行miRNA聚類分析，找到81條差異表達(dá)的miRNAs，其中miRNA-21-5p、miRNA-221-3p、miRNA-223-3p、miRNA-142-3p、miRNA-34a-5p、miRNA-327表達(dá)增高均在2倍以上。qPCR方法比較PD患者和正常對照之間上述miRNAs的表達(dá)水平，發(fā)現(xiàn)PD患者血清miRNA-21-5p、miRNA-221-3p、miRNA-327表達(dá)明顯上調(diào)，血清miRNA-34a-5p水平明顯下調(diào)。miRNA-21-5p反義寡聚核苷酸序列腹腔內(nèi)注射可以上調(diào)過氧化物增殖激活受體-α（PPAR）-α的表達(dá)，有效緩解PF。既往研究證實(shí)，PPAR-α的下調(diào)與腎間質(zhì)纖維化有關(guān)［34］，故甲基乙二醛腹腔注射的PF大鼠模型中，miRNA-21-5p有可能通過下調(diào)PPAR-α的表達(dá)引起PF，上述資料提示miRNA-21-5p、miRNA-221-3p、miRNA-327可作為PF早期診斷的生物標(biāo)志物和干預(yù)的靶點(diǎn)。

綜上，本文從PD相關(guān)PF發(fā)病機(jī)制和生物標(biāo)志物角度總結(jié)了miRNAs與PF之間的關(guān)系，見表1。

Tab.1Summary table of miRNAs related with peritoneal fibrosis associated with peritoneal dialysis表1 miRNAs與PD相關(guān)PF關(guān)系匯總表

作為目前生命科學(xué)領(lǐng)域研究的一大熱點(diǎn)，miRNAs在PF中的研究價(jià)值正日益受到重視，其不僅可以揭示潛在的PF發(fā)病機(jī)制，更重要的是，隨著越來越多miRNAs擬似物和抑制劑的功能在體外實(shí)驗(yàn)中得到證實(shí)，作為潛在的生物標(biāo)志物，miRNAs或?qū)镻F的早期診斷、治療提供新的策略。

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（2016-06-12收稿2016-08-11修回）

（本文編輯魏杰）

Research on the relationship between miRNAs and peritoneal fibrosis

LI Dong，YAN Tiekun△
Department of Nephrology，Tianjin Medical University General Hospital，Tianjin 300052，China△Correspongding AuthorE-mail:tjtiekun@163.com

In recent years，microRNAs（miRNAs）have been found to be one of the key factors of post transcriptional gene regulation，which are involved in occurrence and development of many diseases.Peritoneal dialysis（PD）has become an effective alternative treatment approaches for patients with end stage renal disease（ESRD）.Peritoneal fibrosis is one of the most important factors leading patients to withdraw from long-term PD，hence restricts the application and development of PD.MicroRNAs are closely related to the development of peritoneal fibrosis.This article reviews the role of miRNAs in the pathogenesis and treatment of peritoneal fibrosis.

microRNAs；retroperitoneal fibrosis；stromal cells；peritoneal dialysis；review；epithelial mesenchymal transdifferentiation

R459.5

A

10.11958/20160541

天津市應(yīng)用基礎(chǔ)與前沿技術(shù)研究計(jì)劃項(xiàng)目（15JCYBJC26200）

天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院腎內(nèi)科（郵編300052）

李棟（1978），男，博士，主要從事腹膜纖維化和糖尿病腎病研究

△通訊作者E-mail:tjtiekun@163.com