楊彩霞，張穎，唐淑穩(wěn)，陳金鈴

復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者綜合保胎治療成功后母嬰結(jié)局分析

楊彩霞，張穎，唐淑穩(wěn)，陳金鈴

目的：對復(fù)發(fā)性流產(chǎn)（RSA）綜合保胎治療成功患者進(jìn)行回顧性分析，對母嬰安全性進(jìn)行評估。方法：選擇天津醫(yī)科大學(xué)寶坻臨床學(xué)院（我院）2012年6月—2015年6月，年齡小于35歲，孕早期住院予綜合保胎治療成功的，并且于我院分娩的RSA患者105例作為研究對象（觀察組）；選擇同期無自然流產(chǎn)史、未經(jīng)保胎治療于我院分娩的孕婦105例作為對照組。觀察2組產(chǎn)婦妊娠并發(fā)癥、出血、羊水、胎兒、新生兒情況，新生兒隨訪至生后12周。結(jié)果：觀察組妊娠期高血壓、胎膜早破發(fā)生率低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05）。2組產(chǎn)婦妊娠期糖尿病、前置胎盤、產(chǎn)后出血發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）。排除死胎及畸形引產(chǎn)，2組產(chǎn)婦出血量、羊水情況評分比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）。2組新生兒評分，性別比，早產(chǎn)、巨大兒、新生兒出生缺陷、12周黃疸發(fā)生率差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）。2組產(chǎn)婦足月分娩孕周和孕足月新生兒出生體質(zhì)量比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）。結(jié)論：RSA綜合保胎治療安全有效，未發(fā)現(xiàn)對母嬰產(chǎn)生不良影響，可以臨床推廣。

流產(chǎn)，復(fù)發(fā)性；妊娠初期；嬰兒，新生；孕婦；綜合保胎治療

（J Int Obstet Gynecol，2016，43：570-573）

復(fù)發(fā)性流產(chǎn)（recurrent spontaneous abortion，RSA）是指與同一性伴侶連續(xù)發(fā)生3次及以上的自然流產(chǎn)［1］。RSA病因多且復(fù)雜，除遺傳因素外均可予以治療。RSA保胎治療成功后，保胎治療對母嬰的安全性一直是大家關(guān)心的問題。本研究對天津醫(yī)科大學(xué)寶坻臨床學(xué)院（我院）綜合保胎治療成功后母嬰安全性進(jìn)行回顧性分析，為臨床保胎治療提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料選擇我院2012年6月—2015年6月，年齡小于35歲，孕早期住院予綜合保胎治療成功的，并且于我院分娩的RSA患者105例作為研究對象（觀察組），選擇同期（住院號尾號為9，倒數(shù)第3位數(shù)為3）無自然流產(chǎn)史、未經(jīng)保胎治療于我院分娩的孕婦105例作為對照組。2組新生兒隨訪均至出生后12周。

觀察組自驗(yàn)血人絨毛膜促性腺激素β亞單位（β-hCG）確定妊娠起住我院予綜合保胎治療，至超聲提示孕6～8周或超過既往流產(chǎn)孕周1周左右出院，孕激素治療至孕8周左右，抗凝治療至孕12～20周左右，妊娠相關(guān)免疫抗體及抗磷脂綜合征相關(guān)抗體陽性者加予潑尼松治療1周，孕期若出現(xiàn)胎兒生長滯后或羊水過少等情況，再次予抗凝治療1～2周。

1.2 觀察指標(biāo)對2組產(chǎn)婦年齡、孕次、產(chǎn)次、妊娠合并慢性高血壓、妊娠合并糖尿病、妊娠合并甲狀腺功能亢進(jìn)（甲亢）、妊娠合并甲狀腺功能減退（甲減）等一般情況進(jìn)行比較。比較2組妊娠期高血壓、妊娠期糖尿病、前置胎盤、產(chǎn)后出血、胎膜早破、膽汁淤積癥、胎盤早剝等妊娠并發(fā)癥情況。比較2組孕晚期出血次數(shù)、產(chǎn)時(shí)出血量、羊水情況（羊水量評分為羊水過少賦值為5，羊水正常為10，羊水過多為15；羊水合并糞染評分為Ⅰ度糞染在羊水量的賦值基礎(chǔ)上-1，Ⅱ度糞染-2，Ⅲ度糞染-3）。比較2組新生兒早產(chǎn)、孕足月低體質(zhì)量、胎兒生長受限（FGR）、孕足月分娩孕周、孕足月出生體質(zhì)量、新生兒評分（Apgar評分）、巨大兒、死胎、畸形引產(chǎn)、女胎男性化、新生兒男女性別比、新生兒出生缺陷及特殊面容等情況。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法應(yīng)用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，定量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，組間比較采用t檢驗(yàn)，定性資料采用χ2檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2組產(chǎn)婦一般情況比較2組產(chǎn)婦年齡、孕次差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），2組產(chǎn)婦產(chǎn)次、孕前合并癥情況比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05），見表1。

表1 2組產(chǎn)婦一般情況比較

2.2 2組產(chǎn)婦妊娠并發(fā)癥情況比較2組產(chǎn)婦均未發(fā)生膽汁淤積癥、胎盤早剝。觀察組妊娠期高血壓、胎膜早破發(fā)生率低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05）；2組產(chǎn)婦妊娠期糖尿病、前置胎盤、產(chǎn)后出血發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05），見表2。

2.3 2組產(chǎn)婦出血、羊水等情況比較觀察組死胎2例，對照組0例；畸形引產(chǎn)觀察組1例、對照組2例。2組活產(chǎn)新生兒觀察組102例，對照組103例。排除死胎及畸形引產(chǎn)，2組產(chǎn)婦出血量、羊水情況評分比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）。2組產(chǎn)婦剖宮產(chǎn)率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=11.320，P=0.001）。見表3。

表2 2組產(chǎn)婦妊娠并發(fā)癥情況比較例（%）

表3 2組產(chǎn)婦出血、羊水等情況比較

表3 2組產(chǎn)婦出血、羊水等情況比較

注：a無指征剖宮產(chǎn)21例，b無指征剖宮產(chǎn)5例。

2.4 2組新生兒情況比較2組均為單胎妊娠，胎兒均為105例，胎兒生長受限觀察組1例、對照組0例。2組新生兒評分，性別比，早產(chǎn)、巨大兒、新生兒出生缺陷［包括多（并）指（趾）、副耳、耳道閉鎖、尿道下裂、先天性心臟病、唇腭裂、先天性無肛門］、12周黃疸發(fā)生率比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05），見表4。未發(fā)現(xiàn)特殊面容情況。

孕足月活產(chǎn)新生兒觀察組95例，對照組97例，均無死產(chǎn)、新生兒窒息、新生兒死亡、新生兒貧血、電解質(zhì)紊亂及女胎男性化。觀察組有1例低出生體質(zhì)量兒。2組產(chǎn)婦足月分娩孕周［觀察組為（39.38±0.98）周，對照組為（39.67±0.98）周，t=0.284，P=0.849］和孕足月新生兒出生體質(zhì)量［觀察組為（3 423.85±435.15）g，對照組為（3 478.14±381.81）g，t=0.476，P=0.690］差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

表4 2組新生兒情況比較例（%）

3 討論

RSA病因多且復(fù)雜，主要包括遺傳因素、子宮解剖結(jié)構(gòu)異常、感染因素、內(nèi)分泌異常、血栓前狀態(tài)（prethrombotic state，PTS）、免疫紊亂和孕激素缺乏或不足等。多數(shù)患者同時(shí)存在多種病因，治療上必須采取綜合措施。若在檢查項(xiàng)目不全的情況下，針對某一病因進(jìn)行治療，多因忽略其他相關(guān)因素治療導(dǎo)致保胎失敗。PTS及免疫因素可導(dǎo)致絨毛、胎盤血管形成微血栓，引起血循環(huán)障礙，使胚胎處于缺血缺氧狀態(tài)，導(dǎo)致流產(chǎn)。對除外遺傳因素、子宮解剖結(jié)構(gòu)異常、感染因素、內(nèi)分泌異常的RSA患者需予以抗凝、抑制免疫反應(yīng)、補(bǔ)充孕激素等綜合治療。本研究顯示，RSA患者綜合保胎治療后與正常妊娠婦女的妊娠并發(fā)癥發(fā)生情況、產(chǎn)時(shí)出血量、羊水情況評分、新生兒情況等相似。觀察組為RSA患者，均經(jīng)歷多次妊娠失??；觀察組剖宮產(chǎn)率高，考慮與觀察組患者多次流產(chǎn)、精神過度緊張、自然分娩意愿低有關(guān)；觀察組2例死胎，1例為臍帶真結(jié)，另1例胎盤病理提示胎盤炎癥，均與保胎治療無關(guān)。以下就綜合保胎治療藥物作用機(jī)制及安全性進(jìn)行探討。

3.1 肝素肝素除具有抗凝作用外，還能抑制炎癥反應(yīng)，高濃度肝素能抑制Toll樣受體4（TLR4）介導(dǎo)的抗磷脂抗體（antiphospholipid antibody，APL）相關(guān)炎癥反應(yīng)；能抑制APL與磷脂/β2糖蛋白Ⅰ（beta 2 glycoprotein 1，β2-GPⅠ）復(fù)合體結(jié)合；能激活表皮生長因子受體、抑制妊娠早期滋養(yǎng)細(xì)胞凋亡，從而具有抗細(xì)胞凋亡能力［2］。肝素不能通過胎盤，無致畸作用，也不會(huì)增加胎兒出血事件的發(fā)生，目前尚無肝素引起胎兒畸形的報(bào)道［3］。

3.2 低分子肝素低分子肝素是由普通肝素經(jīng)過化學(xué)或酶解聚方法或經(jīng)分級法得到的低相對分子質(zhì)量的肝素片段或組分。低分子肝素具有抑制血小板聚集、提高血管壁通透性、增加蛋白C活性釋放抗凝物質(zhì)及纖溶物質(zhì)等抗凝作用；亦可調(diào)節(jié)人類胚胎絨毛的肝素結(jié)合內(nèi)皮生長因子，促進(jìn)滋養(yǎng)細(xì)胞增殖分化，并分泌hCG等非抗凝物質(zhì)［4］；具有調(diào)節(jié)免疫與免疫抑制效果，可以降低淋巴細(xì)胞、多核白細(xì)胞活性，激活補(bǔ)體、緩解炎癥、抑制巨噬細(xì)胞分泌過氧化物歧化酶，可以保護(hù)胚胎不受免疫攻擊。低分子肝素對RSA伴有PTS的治療效果已經(jīng)得到認(rèn)同［5］，不通過胎盤，未發(fā)現(xiàn)對胎兒有致畸作用，不會(huì)增加胎兒出血事件的發(fā)生。

3.3 阿司匹林阿司匹林作為花生四烯酸代謝產(chǎn)物環(huán)氧酶的抑制劑，能降低前列腺素合成酶活性、抑制血小板聚集，有抗血栓和緩解血管痙攣的作用。阿司匹林屬于美國食品與藥物管理局（Food and Drug Administration，F(xiàn)DA）孕婦B類藥，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明：早期大劑量（＞150mg/d）應(yīng)用該藥可致畸胎，但小劑量阿司匹林（75mg/d）是安全的。我院孕早期應(yīng)用小劑量保胎治療，已用藥10余年，未發(fā)現(xiàn)唇腭裂及其他致畸病例，且文獻(xiàn)中尚未發(fā)現(xiàn)致畸報(bào)道。

肝素、低分子肝素和阿司匹林的主要不良反應(yīng)為出血，RSA患者予小劑量（按照說明書）應(yīng)用，本研究觀察組2例患者出現(xiàn)牙齦少量出血（未停藥、自止），監(jiān)測凝血功能、血常規(guī)、肝腎功能，無1例出現(xiàn)凝血功能異常、血小板減少、肝酶異常升高，無過敏反應(yīng)及消化性潰瘍發(fā)生。

觀察組妊娠期高血壓發(fā)生率少于對照組，目前研究認(rèn)為妊娠期高血壓疾病（特別是子癇前期）的發(fā)生是凝血與纖溶系統(tǒng)失活、血小板激活以及血管壁損傷共同作用所致，多數(shù)子癇前期患者存在凝血功能障礙致胎盤梗死。血管壁損傷使血小板黏附聚集，啟動(dòng)凝血機(jī)制，引發(fā)高凝狀態(tài)，使其具有血栓傾向，RSA患者孕早期積極應(yīng)用肝素、低分子肝素、阿司匹林抗凝治療，有效改善血栓前狀態(tài)，保護(hù)血管內(nèi)皮，疏通微循環(huán)，改善胎盤血供，已有多篇文獻(xiàn)報(bào)道抗凝治療對妊娠期高血壓有預(yù)防作用；一般RSA患者早產(chǎn)概率大于正常妊娠婦女，本研究顯示RSA患者綜合保胎治療后與正常妊娠早產(chǎn)發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，觀察組胎膜早破發(fā)生率少于對照組，考慮早產(chǎn)、胎膜早破病因多與炎癥有關(guān)，肝素及低分子肝素具有抗炎作用，與之有關(guān)，需利用大樣本進(jìn)一步研究。

3.4 潑尼松潑尼松是腎上腺皮質(zhì)激素類藥物，屬于妊娠期用藥安全評估B類藥，即尚未發(fā)現(xiàn)明確的胎兒致畸作用。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，應(yīng)用潑尼松治療并選擇合適的劑量能使妊娠成功率提高［6］。某些自身抗體，尤其是APL陽性，提示母體對胚胎攜帶的異體組織抗原有一定的免疫排斥作用，潑尼松除降低排斥反應(yīng)，減少免疫復(fù)合物沉積引起的血管阻塞，還可以在胚胎種植過程中具有防止母胎免疫排斥的作用［7］。小劑量（按說明書）短時(shí)間應(yīng)用患者未出現(xiàn)骨質(zhì)疏松、電解質(zhì)紊亂。

3.5 孕酮孕酮是妊娠期間人體中一種優(yōu)勢激素，對受孕和著床是必需的，受精卵植入后產(chǎn)生胎盤，妊娠子宮興奮性減少，使胎兒安全生長。天然黃體酮能在孕早期形成一個(gè)足夠并有利于胚胎存活的環(huán)境，促進(jìn)孕酮分泌，誘導(dǎo)孕酮誘導(dǎo)抑制因子（progesterone induced blocking factor，PIBF）對妊娠起保護(hù)作用［8］?，F(xiàn)對應(yīng)用黃體酮是否會(huì)給妊娠帶來不良影響，尤其是否會(huì)增加圍生兒先天畸形存在爭議。有報(bào)道稱妊娠期攝入黃體酮會(huì)使圍生兒患心血管缺陷和尿道下裂的風(fēng)險(xiǎn)增加［9］。本研究2組新生兒出生缺陷發(fā)生率相似，與鄭淑青等［10］探討黃體酮治療先兆流產(chǎn)對圍生兒結(jié)局的影響研究結(jié)果一致。本研究顯示，患者予小劑量（10～20mg/d）天然黃體酮短療程（2～3周）治療，無頭痛頭暈及蕁麻疹發(fā)生，監(jiān)測肝功能肝酶無升高，未出現(xiàn)女胎男性化病例，未見鈉水潴留現(xiàn)象發(fā)生。

綜上所述，RSA患者綜合保胎治療安全有效，未發(fā)現(xiàn)對母嬰產(chǎn)生不良影響，可以臨床推廣。

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Analysis of Maternal and Infant Outcomes of Successful Comprehensive Tocolytic Therapy of Patients w ith Recurrent Spontaneous Abortion

YANG Cai-xia，ZHANG Ying，TANG Shu-wen，CHEN Jin-ling.Tianjin Medical University General

Hospital，Tianjin 300052，China（YANG Cai-xia，ZHANG Ying）；Baodi Clinical College of Tianjin Medical University，Tianjin 301800，China（YANGCai-xia，TANGShu-wen，CHEN Jin-ling）

Objective：Retrospective analysis of comprehensive treatment success patients in recurrent spontaneous abortion（RSA）.To evaluate the safety ofmother and infant.Methods：105 cases of RSA patients in BaodiClinical College of Tianjin Medical University from June 2012 to June 2015，age less than 35 years old，whowere early pregnancy hospitalized for comprehensive tocolytic therapy success，were taken as the research object（observation group）.Selection over the same period（the length of hospitalization was 9，and the reciprocal third was 3）105 caseswith no history of spontaneous abortion，without tocolytic therapy in our hospitalwere taken as the controlgroup.All caseswere followed up for12 weeks after birth.Results：In the observation group，the pregnancy induced hypertension and premature rupture ofmembraneswere significantly less than that of the controlgroup（all P＜0.05）.Therewasno significantdifference in the incidence ofgestationaldiabetesmellitus，placenta and postpartum hemorrhage between the 2 groups（all P＞0.05）.Exclusion ofstillbirth and abnormal induced labor，therewasno significantdifference in the amountofbleeding and amniotic fluid condition between the 2 groups（all P＞0.05）.The neonatal scores，male and female ratio，premature birth，great children，neonatal birth defects，12 weeks of incidence of jaundice were similiar between the two groups（both P＞0.05）.There was no significant difference in the quality of term birth between the pregnantweek and the term birth weight（mean P＞0.05）.Conclusions：Recurrentabortion comprehensive tocolytic therapy is safe and effective，with noadverse effectsonmaternal，which isworthy of clinicalpromotion.

Abortion，recurrent；Pregnancy trimester，first；Infant，newborn；Pregnant women；Comprehensive tocolytic therapy

2016-04-14）

［本文編輯王琳］

300052天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院（楊彩霞，張穎）；天津醫(yī)科大學(xué)寶坻臨床學(xué)院（楊彩霞，唐淑穩(wěn)，陳金鈴）